專利名稱：貝殼杉烷型二萜衍生物及其藥物組合物和其在醫(yī)藥中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化合物和藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一類貝殼杉烷型二萜衍生物， 該類化合物為活性成分的藥物組合物，其制備方法以及該類化合物和其藥物組合物在制備 I型ll-β-羥化類固醇脫氫酶(ΙΙβ-HSDl)選擇性抑制劑中和抗糖尿病及相關(guān)代謝性(高血壓、肥胖、老年癡呆等)疾病的藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
糖尿病及糖皮質(zhì)激素相關(guān)的代謝性疾病(包括肥胖，血脂代謝障礙，高血壓及心血管并發(fā)癥等)已成為困擾現(xiàn)代人的主要健康問題(Rosenstock, J. et. DiabetesCare 2010，33，1516)。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)不完全統(tǒng)計顯示，全球約有16億人體重超重，其中有4億人表現(xiàn)出臨床的糖尿病癥狀(WamiI,M. et. DrugDiscovery Today 2007,12, 504),且情況還在進(jìn)一步惡化之中。因此，嚴(yán)峻的形勢賦予了醫(yī)藥工作者責(zé)無旁貸的使命一尋找新型高效低副作用的糖尿病質(zhì)激素是一類重要的留體激素。它參與調(diào)節(jié)一些與脅迫相關(guān)的生理過程，如糖異生，炎癥反應(yīng)、腦功能、免疫應(yīng)答等。人體內(nèi)有兩種形式的糖皮質(zhì)激素，即 活性形式的氫化可的松和非活性形式的可的松。11 β_羥化類固醇脫氫酶(Ι β-HSD)在糖皮質(zhì)激素水平調(diào)節(jié)中扮演的關(guān)鍵角色。 自 1988 年 11 β -HSD 被發(fā)現(xiàn)以來(Lakshmi，V. et. Endocrinology 1988，123,2390.)，研究人員對11 β -HSD的研究熱情經(jīng)久不衰，對11 β -HSD認(rèn)識也越來越深入。生物體內(nèi)有兩種亞型的11 β -羥化類固醇脫氫酶，11 β -羥化類固醇脫氫酶I型酶(11 β -HSD1)和2型酶 (11 β -HSD2)。11 β -HSDl和11 β -HSD2都是以煙酰胺腺嘌呤(NADPH)為輔酶因子，且均位于細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上，它們共同參與調(diào)節(jié)生物體內(nèi)活性糖皮質(zhì)激素和非活性糖皮質(zhì)激素的水平。11 β -HSDl具有氧化和還原的雙重催化作用，廣泛分布于糖皮質(zhì)激素的靶器官，是一個具有組織特異性的糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)劑(Tomlinson，J. ff. et. Endocr. Rev. 2004，25，831.)。現(xiàn)在一般認(rèn)為，11 β-HSDl在細(xì)胞完整情況下(體內(nèi))主要為還原酶，在輔酶NADPH的存在下， 將人體內(nèi)的靶標(biāo)部位將非活性的可的松再生為活性的氫化可的松一以肝臟、脂肪組織及腦組織中表現(xiàn)最為明顯，從而在局部組織放大了糖皮質(zhì)激素受體的活化作用(Tomlinson， J. ff. et. Drug Discovery Today Therapeutic Strategies2005, 2,93)。而 11 β-HSD2 主要表現(xiàn)為氧化酶，催化上述逆反應(yīng)(Staab, C. A. et. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2010,119, 56)，主要在腎，大腸和唾液中表達(dá)。正常情況下人體內(nèi)，一般只有5%的氫化可的松游離于血漿。絕大部分的氫化可的松與高親和球蛋白或低親和白蛋白結(jié)合，一旦受到環(huán)境脅迫，其含量迅速上升達(dá)到mM級(Stewart, P. M. et. Vitam. Horm. 1999, 57, 249)。活性糖皮質(zhì)激素自由擴(kuò)散到血漿后，與血漿內(nèi)的糖皮質(zhì)激素(某些組織為鹽皮質(zhì)激素)受體結(jié)合形成復(fù)合物，復(fù)合物被轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞核內(nèi)，直接或與其它轉(zhuǎn)錄因子相互作用共同調(diào)控基因表達(dá)(Staab，
C.A. et. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2010，119，56)(圖 I)。研究表明，11 β-HSDl在胰島素敏感性的控制及胰島素耐藥的發(fā)展過程扮演重要角色(Tomlinson，J. W. et. Drug Discovery Today Therapeutic Strategies 2005, 2, 93)。轉(zhuǎn)基因小鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)果也證實(shí)了這一推論過量表達(dá)11 β-HSDl的小鼠幾周內(nèi)就表現(xiàn)出胰島素抵抗，心饑肥胖，高血壓等癥狀；而ΙΙβ-HSDl基因敲除的小鼠不表現(xiàn)出這些癥狀 (Boyle, C. D. Curr. Opin. Drug. Discov. Devel. 2008，11,495 ；ffamil, M. et. Drug Discovery Today 2007，12，504)。此外，患有Cushing, s綜合癥的患者服用糖皮質(zhì)醇受體拮抗劑后， 病癥能得到明顯的緩解。嚼齒類動物和少量人類實(shí)驗(yàn)的研究結(jié)果也證實(shí)抑制11 β -HSDl 的活性是治療代謝綜合癥的有效途徑(Tomlinson, J. ff. Minerva endocrinologica 2005, 30,37 ；Odermatt, A. Curr. Enzyme Inhib. 2005,1,107 ；Ge, R. et. Curr. Med. Chem. 2010,17, 412 ；Staab, C. A. et. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2010,119, 56)。目前臨床上尚無選擇性11β -HSDl抑制劑。早期開發(fā)的11 β -HSD抑制劑主要是甘草次酸衍生物。生胃酮(CBX)是第一個被廣泛研究的11 β-HSDl抑制劑，它是甘草次酸 (GA)的琥珀酸單酯。瘦的代謝綜合癥患者服用CBX后，胰島素敏感性和血脂總含量明顯提高了，而肥胖的代謝綜合癥個體服用CBX后，胰島素敏感性和血脂總含量并未提高，這可能是由于CBX不能進(jìn)入到肥胖個體的脂肪組織內(nèi)(Staab, C. A. et. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2010，119，56)。CBX是非選擇性的11 β -HSDl抑制劑，它能同時抑制11 β -HSDl和 Ili3-HSD2，其臨床應(yīng)用價值受到極大的限制。因此，研究開發(fā)新一代具有高度11 β-HSDl 專一性的抑制劑具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。貝殼杉烷型二萜化合物具有廣泛的生物活性，如吳振等從亞貢葉的分離得到一個新的貝殼杉烷型二萜具有顯著的α-葡萄糖苷酶抑制活性(一種貝殼杉烷化合物及其制備方法和用途，吳振，丘鷹昆，竇德強(qiáng)，董鋒，陳琳，趙虎義，公開號CN102206139A)，崔龍等從豨薟草中分離得到貝殼杉烷型二萜具有優(yōu)秀的蛋白酪氨酸磷酸酯酶IB抑制活性(貝殼杉烷型二帖類化合物及其制備方法和醫(yī)療用途，崔龍，吳學(xué)，安宗石，李東浩，公開號 CN101786953A)，劉佳等從腺梗豨薟地上部位浸膏中分離得到一個新的貝殼杉烷型二萜具有治療阿爾茲海默病的作用(一種新的天然對映貝殼杉烷衍生物及其制備方法和用途，劉佳，陳榮，馮林，李海島，廖高勇，公開號CN101974046A)，譚文等發(fā)現(xiàn)了一類貝殼杉烷型二萜衍生物具有治療心血管疾病的功效(貝殼杉烷類化合物在制備藥物中的應(yīng)用，譚文，公開號CN1997358)，李云森等分別以貝殼杉烷型二萜藍(lán)萼甲素、藍(lán)萼乙素、藍(lán)萼丁素為原料， 得到的一系列衍生物具有良好的抗腫瘤活性(藍(lán)萼甲素衍生物、制備方法及其用途，李云森，陳子捃，檀愛民，程萍，雷啟福，公開號CN101851273A;藍(lán)萼乙素衍生物、制備方法及其用途，李云森，陳子捃，檀愛民，程萍，雷啟福，公開號CN101851272A;藍(lán)萼丁素衍生物、制備方法及其用途，李云森，陳子捃，檀愛民，程萍，雷啟福，公開號CN101851271A)，屠鵬飛等發(fā)展了一類對映貝殼杉烷型二萜衍生物具有抗腫瘤作用(貝殼杉烷型二萜化合物及其制備方法與應(yīng)用，屠鵬飛，牛鋒，姜勇，常海濤，薛璟，公開號CN1900046)，章永紅也發(fā)展了一種貝殼杉烷型二萜具有廣譜的抗腫瘤活性(二萜化合物單體及其制法和在制備治療抗癌藥物中的應(yīng)用，章永紅，公開號CN1594267 種貝殼杉烷型二萜化合物及制法和在抗癌藥物中的應(yīng)用，章永紅，公開號CN1431187),目前,現(xiàn)有技術(shù)中尚未有關(guān)于貝殼杉燒型二職化合物的合成及報道，也沒有其作為選擇性11-β -HSDl抑制劑及其在制備治療糖尿病和相關(guān)的代謝性疾病(高血壓、肥胖、老年癡呆等)藥物中的應(yīng)用的報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一類貝殼杉烷型二萜衍生物，以其為活性成分的藥物組合物，它們的合成方法，及此類化合物在制備選擇性11 β -HSDl抑制劑藥物中的應(yīng)用，同時還提供了此類化合物在制備治療糖尿病及相關(guān)代謝性疾病(高血壓、肥胖、老年癡呆等)藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的上述目的是通過下面的技術(shù)方案加以實(shí)現(xiàn)的通式(I)所示的貝殼杉烷型二萜衍生物
權(quán)利要求
1.通式(I)所示的貝殼杉烷型二萜衍生物或其藥理學(xué)上容許的鹽，
2.如權(quán)利要求I所示的通式(I)貝殼杉烷型二萜衍生物或其藥理學(xué)上容許的鹽，為下述結(jié)構(gòu)式所示的化合物K2、K5、K7、K9、K34、K35、K39，
3.如權(quán)利要求I或2任一項(xiàng)所述的貝殼杉烷型二萜衍生物的藥理學(xué)上容許的鹽，包括與無機(jī)酸鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、氫溴酸；或者有機(jī)酸馬來酸、富馬酸、酒石酸、乳酸、檸檬酸、乙酸、甲磺酸、對甲苯磺酸，己二酸，棕櫚酸，單寧酸；或者堿金屬鋰，鈉、鉀；堿土金屬鈣、鎂；賴氨酸堿性氨基酸成的鹽。
4.藥物組合物，其中含有治療有效量的權(quán)利要求I通式(I)貝殼杉烷型二萜衍生物或其藥理學(xué)上容許的鹽和藥學(xué)上可接受的載體。
5.權(quán)利要求I所示的通式(I)貝殼杉烷型二萜衍生物的制備方法，包括羥基酯化、DMP 氧化、臭氧化、氫化還原反應(yīng)。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所示的通式(I)貝殼杉烷型二萜衍生物的制備方法，其特征在于通過Curtius重排將C-19位羧基轉(zhuǎn)化為異氰酸酯，并進(jìn)一步與親核試劑反應(yīng)得到一系列脲類衍生物。
7.權(quán)利要求I所示的通式(I)貝殼杉烷型二萜衍生物或其藥理學(xué)上容許的鹽在制備 11 β -HSDl選擇性抑制劑藥物中的應(yīng)用。
8.權(quán)利要求I所示的通式(I)貝殼杉烷型二萜衍生物或其藥理學(xué)上容許的鹽在制備治療糖尿病的藥物中的應(yīng)用。
9.權(quán)利要求I所示的通式(I)貝殼杉烷型二萜衍生物或其藥理學(xué)上容許的鹽在制備治療高血壓、肥胖、老年癡呆病的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
提供通式(I)所示的在C-11位、C-15位、C-16位、C-19位不同基團(tuán)取代的貝殼杉烷型二萜衍生物，以其為活性成分的藥物組合物，它們的制備方法，以及在制備，以及在制備1型11β-羥化類固醇脫氫酶(11β-HSD1)抑制劑中的應(yīng)用，還提供了通式(I)化合物在制備治療糖尿病及相關(guān)的代謝性疾病(高血壓、肥胖、老年癡呆等)藥物中的應(yīng)用。
文檔編號C07C329/16GK102603519SQ20121004413
公開日2012年7月25日 申請日期2012年2月25日 優(yōu)先權(quán)日2012年2月25日
發(fā)明者何雋, 冷穎, 李明明, 沈瑜, 趙勤實(shí), 趙昱, 鄧旭 申請人:中國科學(xué)院昆明植物研究所