專利名稱：一種基于減壓結(jié)晶技術(shù)的高純度鵝去氧膽酸制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥原料鵝去氧膽酸的制備方法，特別涉及ー種基于減壓結(jié)晶技術(shù)的適合規(guī)模化生產(chǎn)制備高純度鵝去氧膽酸制備方法，屬于醫(yī)藥生物技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
鶴去氧膽酸(Chenodeoxycholicacid, CDCA),又名 3 a , 7 α - ニ輕基 _5_ β -膽燒酸。CDCA為無色針狀結(jié)晶，無臭、味苦。幾乎不溶于水，易溶于こ醇、冰こ酸、微溶于氯仿，是目前世界上用量最大的治療膽結(jié)石藥物之一，同時也是合成熊去氧膽酸和其他留體化合物的主要醫(yī)藥中間體原料。
傳統(tǒng)的⑶CA的制備方法普遍存在產(chǎn)品收率較低，純度不高的缺陷。在上世紀(jì)80年的使用的酒精法和鹽析法方法落后繁瑣，所得產(chǎn)品純度較低，僅60%左右(商業(yè)部動物生物制藥學(xué)，人民衛(wèi)生出版社，1980 :256)。在上世紀(jì)90年代后，陸續(xù)使用鋇鹽或鈣鹽沉淀法，エ藝程序有明顯優(yōu)化和改善，但產(chǎn)品純度很難達(dá)到90%，產(chǎn)品收率也不高，約70%左右(潘現(xiàn)軍、張曉梅，從豬膽膏中分離純化鵝去氧膽酸的新エ藝，河北醫(yī)藥，2006，28(6)147-148)。隨著鵝去氧膽酸以及熊去氧膽酸在醫(yī)藥市場的廣泛使用，國內(nèi)外對于高純度的鵝去氧膽酸醫(yī)藥原料的需求逐年増加，ー種以家禽膽汁為原料的高效、簡潔、適于エ業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)的高純度鵝去氧膽酸制備エ藝成為醫(yī)藥原料生產(chǎn)領(lǐng)域的重大需求。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明公開了ー種基于減壓結(jié)晶技術(shù)進(jìn)行高純度鵝去氧膽酸生產(chǎn)制備的方法，其具體特征包括包括以下步驟a.膽汁的堿水解；b.粗品酸沉淀；c.粗品的提取；d.減壓結(jié)晶；e干燥粉碎。在步驟a膽汁的堿水解步驟使用的堿可以為氫氧化鈉或者氫氧化鉀,最優(yōu)使用氫氧化鈉；堿的使用量為膽汁質(zhì)量的I % 20%，最優(yōu)使用量為10%;堿水解的溫度為90 150°C，最優(yōu)水解溫度為11 (TC ;堿水解的時間為10 30小時，最優(yōu)水解時間為24小吋。在步驟b粗品酸沉淀步驟使用的酸可以為硫酸、磷酸或鹽酸，最優(yōu)使用鹽酸；酸沉淀的pH值范圍I. O 4. 0，最優(yōu)pH值為2. 5 ;酸沉淀的溫度為4 20°C，最優(yōu)沉淀溫度為10°C ;酸沉淀的時間為3 10小吋，最優(yōu)沉淀時間為8小吋。在步驟c粗品回流提取步驟使用的溶劑為こ酸こ酷；溶劑的使用量為粗品質(zhì)量的5倍 20倍，最優(yōu)使用量為10倍；提取的溫度為50 80°C，最優(yōu)溫度為70°C ;提取的時間為3 10小吋，最優(yōu)提取時間為8小吋。在步驟d減壓結(jié)晶步驟粗品提取液濃縮方法可以為常壓濃縮或者減壓濃縮，最優(yōu)使用減壓濃縮；濃縮液質(zhì)量為提取液質(zhì)量的25% 66%，最優(yōu)為30% ;結(jié)晶時保持的真空度為O. 4 O. 8MPa最優(yōu)為為O. 55MPa ;結(jié)晶溫度為O 20°C，最優(yōu)溫度為10°C ;結(jié)晶的時間為10 30小時，最優(yōu)時間為24小時
具體實施例方式前處理取冷凍雞膽，解凍后剪破膽囊，收集膽汁，稱重250kg。 堿水解取雞膽汁250kg加入搪瓷反應(yīng)釜，加入氫氧化鈉25kg，攪拌溶解后蒸汽加熱升溫至110±5°C，溫度到達(dá)110°C后攪拌保溫反應(yīng)24小吋。酸沉淀水解液放冷降溫至10°C左右，在攪拌條件下緩緩加入8mol/L的鹽酸溶液，至pH值為2. 5左右，靜置放置8小吋。 こ酸こ酯提取發(fā)出酸沉淀液離心甩慮，收集沉淀，用純水反復(fù)洗滌至中性，80°C鼓風(fēng)干燥10小時，得粗品107kg，投入反應(yīng)釜中，加入こ酸こ酯溶劑1070kg，蒸汽加熱升溫至70°C左右，攪拌提取8小時，發(fā)出，離心甩慮收集濾液，為粗品提取液。減壓結(jié)晶濾液抽入球形濃縮器內(nèi)，常壓蒸汽加熱濃縮至357kg，載抽入結(jié)晶器內(nèi)。密閉抽真空至O. 55Mpa左右，降溫至10°C左右，靜置結(jié)晶24小時，放出，甩慮收集鵝去氧膽酸結(jié)晶。干燥粉碎結(jié)晶至80°C鼓風(fēng)干燥10小時，粉碎，得鵝去氧膽酸產(chǎn)品89. 7kg。
權(quán)利要求
1.一種基于減壓結(jié)晶技術(shù)進(jìn)行高純度鵝去氧膽酸生產(chǎn)制備的方法，其具體特征包括包括以下步驟a.膽汁的堿水解；b.粗品酸沉淀；c.粗品的提取；d.減壓結(jié)晶；e干燥粉碎。
2.基于權(quán)利要求I所述的高純度鵝去氧膽酸生產(chǎn)制備方法，其中在步驟a膽汁的堿水解步驟使用的堿可以為氫氧化鈉或者氫氧化鉀，最優(yōu)使用氫氧化鈉；堿的使用量為膽汁質(zhì)量的1% 20%，最優(yōu)使用量為10% ;堿水解的溫度為90 150°C，最優(yōu)水解溫度為IlO0C ;堿水解的時間為10 30小時，最優(yōu)水解時間為24小時。
3.基于權(quán)利要求I所述的高純度鵝去氧膽酸生產(chǎn)制備方法，其中在步驟b粗品酸沉淀步驟使用的酸可以為硫酸、磷酸或鹽酸，最優(yōu)使用鹽酸；酸沉淀的pH值范圍I. O 4.0，最優(yōu)PH值為2. 5 ;酸沉淀的溫度為4 20°C，最優(yōu)沉淀溫度為10°C ;酸沉淀的時間為3 10小時，最優(yōu)沉淀時間為8小時。
4.基于權(quán)利要求I所述的高純度鵝去氧膽酸生產(chǎn)制備方法，其中在步驟c粗品回流提取步驟使用的溶劑為乙酸乙酯；溶劑的使用量為粗品質(zhì)量的5倍 20倍，最優(yōu)使用量為10倍；提取的溫度為50 80°C，最優(yōu)溫度為70°C;提取的時間為3 10小時，最優(yōu)提取時間為8小時。
5.基于權(quán)利要求I所述的高純度鵝去氧膽酸生產(chǎn)制備方法，其中在步驟d減壓結(jié)晶步驟粗品提取液濃縮方法可以為常壓濃縮或者減壓濃縮，最優(yōu)使用減壓濃縮；濃縮液質(zhì)量為提取液質(zhì)量的25% 66%，最優(yōu)為30% ;結(jié)晶時保持的真空度為O. 4 O. 8MPa最優(yōu)為為O. 55MPa ;結(jié)晶溫度為O 20°C，最優(yōu)溫度為10°C ;結(jié)晶的時間為10 30小時，最優(yōu)時間為24小時。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種基于減壓結(jié)晶技術(shù)的高純度鵝去氧膽酸制備方法，屬于醫(yī)藥生物技術(shù)領(lǐng)域。該方法涉及步驟如下a.膽汁的堿水解；b.粗品酸沉淀；c.粗品的提取；d.減壓結(jié)晶；e干燥粉碎。本方法獲得的鵝去氧膽酸產(chǎn)品純度不低于98％，收率不低于85％，操作簡單、成本便宜，適合用于規(guī)模化鵝去氧膽酸的生產(chǎn)制備。
文檔編號C07J9/00GK102659891SQ20121010681
公開日2012年9月12日 申請日期2012年4月12日 優(yōu)先權(quán)日2012年4月12日
發(fā)明者周士偉, 王加友 申請人:淮北市恒通生物科技有限公司