專利名稱：鹽酸決奈達隆及其中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療心率失常藥物鹽酸決奈達隆的制備方法，還涉及鹽酸決奈達隆合成過程中關(guān)鍵中間體的制備方法，屬于藥物制備技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
鹽酸決奈達隆(dronedarone hydrochloride), 化學(xué)名為2_正丁基-3-[4-(3-ニ正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-甲磺酰胺基苯并呋喃鹽酸鹽，是由法國賽諾菲-安萬特公司開發(fā)的極化抑制劑，2009年7月首次在美國上市，臨床主要用于治療心律失常。本品能有效降低心房纖顫或心房撲動患者心血管事件住院風(fēng)險，適用于心房顫動和心房撲動患者的心律控制、維持竇性心律和減慢室性心律。決奈達隆與胺碘酮(amiodarone)都是苯并呋喃衍生物，有類似的電生理作用，是后者的替代更新藥物，因為 去掉了碘原子，以減少其碘源性的器官毒性；在苯并呋喃ー側(cè)増加了甲磺酰基，降低了親脂性，以此縮短藥物的半衰期，并減少藥物的組織蓄積作用，因此既保持了胺 碘酮的療效，而沒有胺碘酮的心外不良反應(yīng)。其基本特性與胺碘酮類似，同時也具備ー些新的特征。開發(fā)決奈達隆有良好的市場前景帶來較好的經(jīng)濟效益和社會效益。鹽酸決奈達隆結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.一種鹽酸決奈達隆中間體的制備方法，其特征是，所述中間體為2- 丁基-5-[ (N，N-二甲磺酰基)胺基]苯并呋喃，結(jié)構(gòu)式如式(III)所示，步驟包括以具有結(jié)構(gòu)式(II)的2- 丁基-5-氨基苯并呋喃鹽酸鹽為起始原料，在堿性催化劑、有機溶劑存在下，與甲磺酰氯進行反應(yīng)生成2-丁基-5-[ (N，N-二甲磺酰基)胺基]苯并呋喃，反應(yīng)式如下
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的鹽酸決奈達隆中間體的制備方法，其特征是所述堿性催化劑為三乙胺、N，N- 二異丙基乙胺、碳酸鉀或碳酸鈉；所述有機溶劑為苯、甲苯、二氯甲烷或三氯甲烷。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的鹽酸決奈達隆中間體的制備方法，其特征是堿性催化劑與2- 丁基-5-氨基苯并呋喃鹽酸鹽的摩爾比為3-7:1 ;甲磺酰氯與2- 丁基-5-氨基苯并呋喃鹽酸鹽的摩爾比為2-5:1。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的鹽酸決奈達隆中間體的制備方法，其特征是反應(yīng)溫度為0-30。。。
5.一種鹽酸決奈達隆的制備方法，其特征是包括以下步驟 (1)將具有結(jié)構(gòu)式(IV)的4-(3- 二丁胺丙氧基)苯甲酸鹽酸鹽與氯化亞砜經(jīng)過酰化反應(yīng)得到具有結(jié)構(gòu)式(V)的4- (3-二丁胺丙氧基)苯甲酰氯鹽酸鹽，即為中間體1，反應(yīng)式如下
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的鹽酸決奈達隆的制備方法，其特征是具體包括以下步驟 (1)中間體I的制備 將4- (3- 二丁胺丙氧基)苯甲酸鹽酸鹽、氯化亞砜溶于有機溶劑中，回流反應(yīng)l_2h，然后在60-70°C減壓濃縮，得中間體I ; (2)中間體2的制備 2- 丁基-5-氨基苯并呋喃鹽酸鹽加入到有機溶劑中，攪拌保持溫度在10°C以下，然后在20-30min內(nèi)加入堿性催化劑，堿性催化劑加入完畢后在10_20°C下滴加甲磺酰氯，在30-60min內(nèi)滴加完畢，滴加完畢后繼續(xù)攪拌反應(yīng)30_60min，反應(yīng)完后過濾反應(yīng)液，濾餅用有機溶劑進行洗滌，所得濾液回收有機溶劑，得固體；將所得固體加入稀鹽酸，攪拌30-60min除去堿性催化劑，然后過濾、水洗濾餅，濾餅烘干得粗品；所得粗品在無水乙醇中加熱回流30-60min,然后降溫至0_5°C攪拌30_60min,過濾、無水乙醇洗漆濾餅、濾餅烘干得中間體2 ； (3)化合物VI的制備 將中間體I溶于有機溶劑中，加入路易斯酸，攪拌均勻，然后降溫至0-5°C，滴加中間體2的有機溶劑溶液，滴加1-1. 5h，滴加完畢后保溫反應(yīng)0. 5-lh，然后升至室溫反應(yīng)，待反應(yīng)完全后降溫至0-5°C，緩慢滴入水，攪拌均勻、靜置分層，將水相用有機溶劑萃取一次，合并有機相，減壓蒸餾除去有機相中的有機溶劑，然后依次加入乙酸乙酯和碳酸鉀溶液，靜置分層，水相用乙酸乙酯萃取一次，合并有機相，合并后的有機相再用碳酸鉀溶液洗滌3次，然后用水洗滌一次，最后用無水硫酸鈉干燥過夜，將有機相過濾，取濾液減壓蒸去有機溶劑，得化合物IV ； (4)決奈達隆的制備 將化合物IV加入含有堿性物質(zhì)的溶劑中，進行水解反應(yīng)，反應(yīng)完全后將反應(yīng)液在30°C減壓蒸餾回收大部分溶劑，然后依次加入乙酸乙酯和水，靜置分層，將水相用乙酸乙酯萃取兩次，合并有機相，合并的有機相先后用稀鹽酸、飽和碳酸氫鈉溶液、飽和食鹽水進行洗滌，然后干燥、過濾、活性炭脫色、減壓濃縮至干得決奈達隆； (5)鹽酸決奈達隆的制備 決奈達隆溶于丙酮中，在0-5°C緩慢通入氯化氫氣體至pH為2-3并在此溫度下繼續(xù)攪拌l_2h，然后將反應(yīng)液室溫攪拌過夜，將析出的固體濾出、用丙酮洗滌，減壓烘干得鹽酸決奈達隆粗品，將粗品加入丙酮中升溫回流，待粗品溶解后加入活性炭，過濾冷至室溫，然后降溫至0-5°C析晶1-1. 5h，濾出所得晶體，用丙酮洗滌，減壓干燥，得鹽酸決奈達隆產(chǎn)品。
7.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的鹽酸決奈達隆的制備方法，其特征是步驟(I)中，4- (3-二丁胺丙氧基)苯甲酸鹽酸鹽與氯化亞砜的物質(zhì)的量比為1:1-3，所用有機溶劑為苯、甲苯、二氯甲烷或三氯甲烷。
8.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的鹽酸決奈達隆的制備方法，其特征是步驟(3)中，所用路易斯酸為氯化鋁、氯化鐵或氯化錫，所用有機溶劑為硝基苯、二氯甲烷或三氯甲烷，中間體I、中間體2與路易斯酸的物質(zhì)的量之比為1:0. 5-1:0. 5-2。
9.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的鹽酸決奈達隆的制備方法，其特征是步驟(4)中，溶劑為乙醇、甲醇、丙酮和異丙醇中的至少一種，或者為乙醇水溶液、甲醇水溶液、丙酮水溶液和異丙醇水溶液中的至少一種；堿性物質(zhì)為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀；化合物IV與堿性物質(zhì)的物質(zhì)的量之比為1:1-10，水解反應(yīng)的溫度為o-ioo°c。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種鹽酸決奈達隆中間體的制備方法，步驟為以2-丁基-5-氨基苯并呋喃鹽酸鹽為起始原料，在堿性催化劑、有機溶劑存在下，與甲磺酰氯進行反應(yīng)生成鹽酸決奈達隆中間體，所述中間體為2-丁基-5-[(N,N-二甲磺酰基)胺基]苯并呋喃。本發(fā)明還公開了以此中間體制備鹽酸決奈達隆的方法。本發(fā)明中間體制備簡單、易于操作，用甲磺酰基將氨基保護起來，避免了后期制備鹽酸決奈達隆反應(yīng)中可能產(chǎn)生的副反應(yīng)，簡化了后期純化難度，所得鹽酸決奈達隆收率高，克服了現(xiàn)有技術(shù)鹽酸決奈達隆制備繁瑣、成本高、中間體不好純化、后處理繁瑣的問題，大大降低了鹽酸決奈達隆的制備難度。
文檔編號C07C217/22GK102675267SQ20121018549
公開日2012年9月19日 申請日期2012年6月7日 優(yōu)先權(quán)日2012年6月7日
發(fā)明者司志現(xiàn), 宮慶創(chuàng) 申請人:濟南富創(chuàng)醫(yī)藥科技有限公司