專利名稱：一種高純度1,4-二氧六環-2-酮的制備方法
技術領域：
本發明屬1，4_ 二氧六環-2-酮制備技術領域，特別是涉及一種高純度1，4_ 二氧六環-2-酮制備方法。
背景技術：
I, 4- 二氧六環-2-酮是一種重要的有機化學產品，用途廣泛。除了自身可作為防霉劑香料添加劑等應用外，更重要是它作用合成一類生物可吸收降解材料聚1，4- 二氧六環-2-酮及其衍生物的單體，在醫藥材料中有著重要作用。聚1，4- 二氧六環-2-酮，是理想的手術縫合材料，骨組織修復材料，藥物緩釋材料，綠色可生物降解塑料等。而要制備性能優良的聚1，4- 二氧六環-2-酮，首先必須合成高純度的1，4- 二氧六環-2-酮單體。目前對于1，4-二氧六環-2-酮合成方法主要大體有兩種一種是以一縮二乙二醇為原料，在催化劑作用下，經催化氧化脫氫環化反應制備。另一種是以乙二醇為原料，采用乙二醇、氯乙酸或氯乙酸鹽得到羥基酸鹽，通過酸化成環得到；對于上述方法，都各自有優缺點。以一縮二乙二醇為原料,專利報道如美國專利US2142033, US2807629, US2900395, US3119840，US5310945, US5391707等，主要催化劑采用負載與氧化鋁，活性炭，硅藻土等惰性載體上的銅、銀、鋅、鉻、鉬等過渡金屬及其氧化物體系。該工藝主要缺點催化劑使用壽命不高，產品難于分離提純，反應需要特殊設備，工業生產投入大、可行性低。以乙二醇為原料的另一種經典合成方法，早期專利US4502988報道，用乙二醇，氯乙酸，金屬鈉為原料制備，近期專利如EP1138664，CN101628909報道，用乙二醇，氫氧化鈉，氯乙酸鈉為原料制備得到
羥乙氧基乙酸鈉鹽，后經無機酸酸化環合得到。該工藝主要缺點采用酸性條件下內酯化成環，反應出的產品純度不高，需要繁瑣精制，而且酸殘留對產品后期保存純度有很大影響。I, 4- 二氧六環-2-酮單體純度不高，將影響聚二氧環己酮分子量過低，達不到醫用材料等性能要求。而1，4-二氧六環-2-酮單體中存在活潑氫雜質，會使聚合物鏈斷而終止。所以提高1，4- 二氧六環-2-酮單體純度，關鍵去除其中的活潑氫雜質。

發明內容
本發明所要解決的技術問題是為了克服上述以乙二醇為原料的合成工藝中的缺陷，提供一種高純度1,4-二氧六環-2-酮的制備方法，該制備方法是可以在中性條件下進行環合反應的工藝，從根本上避免了酸殘留對產品純度的影響，得到產品純度幾乎100%，并且低溫下保持長期穩定。該制備方法步驟短，操作簡單，易于工業化。本發明解決上述技術問題所采用的技術方案是一種高純度1，4-二氧六環-2-酮的制備方法，包括以下步驟步驟(1)，一鍋法制備中間體￠-羥基乙氧基乙酸鈉將乙二醇、氫氧化鈉在脫水溶劑中，加熱使進行分水反應，反應完畢后蒸餾出脫水溶劑，降溫至70-80°C，加入氯乙酸鈉，完畢后升溫至110-120°C反應，反應完畢后減壓蒸餾乙二醇，冷卻至40-50°C，加水、力口甲醇，加熱回流0. 5-lh，冷卻、過濾，用甲醇洗滌濾餅，烘干，得到￠-羥基乙氧基乙酸鈉。步驟(2)，合成1，4- 二氧六環-2-酮在有機溶劑中，加入相轉移催化劑、^ -羥基乙氧基乙酸鈉和氯甲酸酯，0-150°C溫度下反應8-12h，反應完畢后，用碳酸氫鈉水溶液、水洗滌，蒸餾回收溶劑，得到油狀物，所得的油狀物用酯類溶劑重結晶，即得到所述的高純度
1,4-二氧六環-2-酮。所述步驟(I)中，所加入的乙二醇、氫氧化鈉、氯乙酸鈉的摩爾比為4飛1:0. 95^1。所述步驟(I)中，所述脫水溶劑為甲苯或者二甲苯。所述步驟(I)中，所述分水反應溫度為120_140°C，共沸4 6h。所述步驟(I)中，所述蒸餾出的脫水溶劑的質量為原脫水溶劑質量的0. 85、.所述步驟(I)中，所加入的水和甲醇的體積比為1:5。所述步驟(2)中，所述有機溶劑選自甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙腈、丙酮、丁酮和甲基異丁酮中的任意一種；優選的，所述有機溶劑為甲苯或者二氯甲烷。所述步驟(2)中，所述反應的溫度為50-110°C，優選40_60°C。所述步驟(2)中，所述相轉移催化劑選自季銨鹽、多聚乙二醇和冠醚中的任意一種。優選的，所述相轉移催化劑為季銨鹽。更優選的，所述季銨鹽為芐基三乙基氯化銨、四丁基硫酸氫銨、四丁基溴化銨、四丁基氯化銨中的任意一種。所述步驟(2)中，所述加入的相轉移催化劑與￠-羥基乙氧基乙酸鈉的摩爾比為1%_5%:1。所述步驟(2)中，所述氯甲酸酯選自氯甲酸甲酯，氯甲酸乙酯，氯甲酸丙酯，氯甲酸丁酯中的任意一種；其中，所加入的氯甲酸酯與￠-羥基乙氧基乙酸鈉的摩爾比為1-2:1，優選 1-1. 2:1。所述步驟(2)中，所述酯類溶劑為甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、丁酮和甲基異丁酮中的任意一種。所述制備得到的高純度的1，4-二氧六環-2-酮，其氣相色譜分析純度大于99. 9%。本發明與現有工藝技術相比，具有如下優點(I)產品純度高，質量穩定。采用中性條件下環合，避免采用酸，從根本上避免酸殘留，解決長期保存中質量變化問題。(2) 1，4_ 二氧六環-2-酮制備方法簡單化，易于操作，耗時短。


附圖I為本發明的反應流程示意圖。
具體實施例方式為了更好地理解本發明的內容，下面結合具體實施例作進一步說明。應理解，這些實施例僅用于對本發明進一步說明，而不用于限制本發明的范圍。此外應理解，在閱讀了本發明所述的內容后，該領域的技術人員對本發明作出一些非本質的改動或調整，仍屬于本發明的保護范圍。實施例I(I) 一鍋法制備中間體￠-羥基乙氧基乙酸鈉
在反應瓶中投入二甲苯400. 0g、乙二醇930. 0g、氫氧化鈉100. 0g，加熱至140°C左右分水約5小時，完畢后，蒸出二甲苯約380克，停止加熱冷卻當溫度降低至70-80°C時，在此溫度下分批加入氯乙酸鈉285. 4g，完畢后加熱至110-120°C反應6小時，150°C下減壓蒸餾乙二醇約580. 0g。完畢后冷卻至50°C加水150ml，加甲醇750ml，攪拌加熱回流攪拌I小時，攪拌冷卻至20°C過濾，用甲醇500ml分兩次洗滌濾餅，70°C烘干6小時得290. 6g P -羥基乙氧基乙酸鈉。熔點205-207°C(2 )合成I，4- 二氧六環-2-酮在反應瓶中投入400. OgP -羥基乙氧基乙酸鈉鹽，加IOOOml甲苯，20. Og四丁基溴化銨，攪拌，室溫下滴加306g氯甲酸乙酯。完畢后110°C回流反應8小時左右，反應完畢，先用2%碳酸氫鈉200ml洗，然后IOOml水洗三次，減壓蒸餾回收甲苯，得到得油狀物130g，力口A 78g乙酸乙酯溶解后0-5°C結晶，過濾得到白色針狀結晶產品121. 8g，收率42. 4%，GC純度99. 9%。產品熔點26. 5-27. (TC。經鑒定為I, 4- 二氧六環_2_酮。
H1 NMR(DMSO) : 8 4. 40ppm(2H, t, CH2-)，4. 22ppm(2H, s, CH2-)，3. 82ppm(2H, t, CH2-)C13 匪R(DMSO) : S :61. 82ppm(CH2_)，65. 52ppm(CH2_)，68. 44ppm(CH2-)，166. 88ppm(_C0~)。實施例2(I) 一鍋法制備中間體￠-羥基乙氧基乙酸鈉在反應瓶中投入甲苯400. 0g、乙二醇750. 0g、氫氧化鈉100. 0g，加熱至120°C左右分水約6小時，完畢后，蒸出甲苯約370克，停止加熱冷卻當溫度降低至70-80°C時，在此溫度下分批加入氯乙酸鈉286. 0g，完畢后加熱至110-120°C反應6小時，145°C下減壓蒸餾乙二醇約450克。完畢后冷卻至40°C加水150ml，加750ml甲醇攪拌加熱回流攪拌0. 5小時，攪拌冷卻至15°C過濾，甲醇500ml分兩次洗滌，70°C烘干6小時得285. Og產品。熔點
205-206 °C。(2 )合成I，4- 二氧六環-2-酮在反應瓶中投入400. Og ￠-羥基乙氧基乙酸鈉鹽，加1000ml 二氯甲烷，20. Og四丁基溴化銨，攪拌，室溫滴加337g氯甲酸乙酯。完畢后40°C回流反應12小時左右，反應完畢，先用3%碳酸氫鈉200ml洗，然后IOOml水洗三次，蒸餾回收二氯甲烷，得油狀物130. 2g,加入80g乙酸乙酯溶解后冰箱冷凍結晶，過濾得到白色針狀結晶產品105. Og,收率36. 5%，GC純度99. 9%。產品熔點:26-270C。實施例3(I) 一鍋法制備中間體￠-羥基乙氧基乙酸鈉在反應瓶中投入二甲苯400. 0g、乙二醇850. 0g、氫氧化鈉100. 0g，加熱至140°C左右分水約6小時，完畢后，蒸出二甲苯約350克，停止加熱冷卻當溫度降低至70-80°C時，在此溫度下分批加入氯乙酸鈉284. Og,完畢后加熱至110-120°C反應6小時，150°C下減壓蒸餾乙二醇約520克。完畢后冷卻至45°C加水150ml，加750ml甲醇攪拌加熱回流攪拌0. 5小時，攪拌冷卻至15°C過濾，甲醇500ml分兩次洗滌，70°C烘干6小時得300. Og產品。熔點205-207 °C。(2 )合成I，4- 二氧六環-2-酮
在反應瓶中投入400. Og ￠-羥基乙氧基乙酸鈉鹽，加IOOOml丙酮，10. Og四丁基硫酸氫銨，攪拌，5°C滴加435g氯甲酸甲酯。完畢后58°C回流反應10小時左右，過濾，減壓蒸餾丙酮，得到油狀物150克。用400ml 二氯甲烷溶解，先用1%碳酸氫鈉200ml洗，然后IOOml水洗三次，蒸餾回收二氯甲烷，得油狀物110g，加入85g乙酸異丙酯溶解后冰箱冷凍結晶，過濾得到白色針狀結晶產品100. 2g，收率34. 8%，GC純度大于99. 9%。產品熔點27-28°C。實施例4(I) 一鍋法制備中間體￠-羥基乙氧基乙酸鈉在反應瓶中投入甲苯400. 0g、乙二醇900. 0g、氫氧化鈉100. 0g，加熱至120°C左右分水約5小時，完畢后，蒸出甲苯約385克，停止加熱冷卻當溫度降低至70-80°C時，在此溫度下分批加入氯乙酸鈉285. Og,完畢后加熱至110-120°C反應6小時，150°C下減壓蒸餾乙二醇約500克。完畢后冷卻至50°C加水150ml，加750ml甲醇攪拌加熱回流攪拌I小時，攪拌冷卻至20°C過濾，甲醇500ml分兩次洗滌，70°C烘干6小時得288. Og產品。熔點
206-207 °C。(2 )合成I，4- 二氧六環-2-酮在反應瓶中投入400. OgP-羥基乙氧基乙酸鈉鹽，加IOOOml乙腈，5. Og芐基三乙基氯化銨，攪拌，10°c滴加306g氯甲酸丙酯。完畢后80°C回流反應12小時左右，過濾，減壓蒸餾乙腈，得到油狀物170克。用400ml 二氯甲烷溶解，先用3%碳酸氫鈉200ml洗，然后IOOml水洗三次，蒸餾回收二氯甲烷，得油狀物130g，加入90g乙酸異丙酯溶解后冰箱冷凍結晶，過濾得到白色針狀結晶產品112. 5g，收率39. 1%，GC純度99. 9%。產品熔點25. 5-26. 5。。。如上所述，便可較好地實現本發明。
權利要求
1.一種高純度1，4-二氧六環-2-酮的制備方法，其特征在于，包括以下步驟 步驟(1)，一鍋法制備中間體￠-羥基乙氧基乙酸鈉將乙二醇、氫氧化鈉在脫水溶劑中，加熱使進行分水反應，反應完畢后蒸餾出脫水溶劑，降溫至70-80°C，加入氯乙酸鈉，完畢后升溫至110-120°C反應，反應完畢后減壓蒸餾乙二醇，冷卻至40-50°C，加水、加甲醇，加熱回流0. 5-lh，冷卻、過濾，用甲醇洗滌濾餅，烘干，得到￠-羥基乙氧基乙酸鈉； 步驟(2)，合成1，4- 二氧六環-2-酮在有機溶劑中，加入相轉移催化劑、P -羥基乙氧基乙酸鈉和氯甲酸酯，0-150°C溫度下反應8-12h，反應完畢后，用碳酸氫鈉水溶液、水洗滌，蒸餾回收溶劑，得到油狀物，所得的油狀物用酯類溶劑重結晶，即得到所述的高純度1,4-二氧六環-2-酮。
2.根據權利要求I所述的高純度1，4-二氧六環-2-酮的制備方法，其特征在于所述步驟(I)中，所加入的乙二醇、氫氧化鈉、氯乙酸鈉的摩爾比為4飛1:0. 95 I。
3.根據權利要求I所述的高純度1，4-二氧六環-2-酮的制備方法，其特征在于所述步驟(I)中，所述脫水溶劑為甲苯或者二甲苯。
4.根據權利要求I所述的高純度1，4-二氧六環-2-酮的制備方法，其特征在于所述步驟(I)中，所述分水反應溫度為120-140°C，共沸4 6h。
5.根據權利要求I所述的高純度1，4-二氧六環-2-酮的制備方法，其特征在于所述步驟(I)中，所述蒸餾出的脫水溶劑的質量為原脫水溶劑質量的0. 85、. 95。
6.根據權利要求I所述的高純度1，4-二氧六環-2-酮的制備方法，其特征在于所述步驟(I)中，所加入的水和甲醇的體積比為1:5。
7.根據權利要求7所述的高純度1，4-二氧六環-2-酮的制備方法，其特征在于所述步驟(2)中，所述反應的溫度為50-110°C。
8.根據權利要求I至7任意一項所述的高純度1，4-二氧六環-2-酮的制備方法，其特征在于所述步驟(2)中，所加入的相轉移催化劑與￠-羥基乙氧基乙酸鈉的摩爾比為1%-5% :1。
9.根據權利要求I至7任意一項所述的高純度1，4-二氧六環-2-酮的制備方法，其特征在于所述步驟(2)中，所加入的氯甲酸酯與￠-羥基乙氧基乙酸鈉的摩爾比為1-2:1。
10.根據權利要求9所述的高純度1，4-二氧六環-2-酮的制備方法，其特征在于所述步驟(2)中，所述酯類溶劑為甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、丁酮和甲基異丁酮中的任意一種。
全文摘要
本發明公開了一種高純度1,4-二氧六環-2-酮的制備方法，包括1)，將乙二醇、氫氧化鈉在脫水溶劑中，加熱使進行分水反應，完畢后蒸餾出脫水溶劑，降溫至70-80℃，加入氯乙酸鈉，完畢后升溫反應，反應完畢后減壓蒸餾乙二醇，冷卻至40-50℃，加水、加甲醇，加熱回流0.5-1h，冷卻、過濾，用甲醇洗滌濾餅，烘干，得到β-羥基乙氧基乙酸鈉。2)，在有機溶劑中，加入相轉移催化劑、β-羥基乙氧基乙酸鈉和氯甲酸酯，反應8-12h，反應完畢后，用碳酸氫鈉水溶液、水洗滌，蒸餾回收溶劑，得到油狀物，所得的油狀物用酯類溶劑重結晶，即得到所述的高純度1,4-二氧六環-2-酮。本發明制備的1,4-二氧六環-2-酮純度高，可達99.9%以上，長期低溫保持質量穩定，制備方法簡單，易于工業化。
文檔編號C07D319/12GK102731469SQ20121023004
公開日2012年10月17日 申請日期2012年7月4日 優先權日2012年7月4日
發明者張達, 施金普, 李昌龍, 龔少君 申請人:寧波九勝創新醫藥科技有限公司