專利名稱：一種抗菌素頭孢他啶的合成、注射用頭孢他啶及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬抗菌素藥物制備領(lǐng)域，尤其涉及一種抗菌素頭孢他啶的合成、注射用頭孢他啶及其制備方法，屬抗菌素藥物制備領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
頭孢他啶(Ceftazidime)是葛蘭素史克公司創(chuàng)的第三代頭孢菌素，1985年7月獲FDA批準(zhǔn)上市，頭孢他啶化學(xué)名為(6R，7R) -7-[ [ (2-氨基-4-噻唑基)-[(I-羧基-I-甲基乙氧基)亞氨基]乙酰基]氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-I-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-3-甲基吡啶鎗內(nèi)鹽五水合物，其結(jié)構(gòu)式如下
.一* * S八
I 0 I
CH,COO"- 5H2O
HOOC \ , 3
CHa頭孢他啶具有以下特點(diǎn)1、超廣譜三代頭孢菌素；2、抗綠膿桿菌活性最強(qiáng)，是目前治療綠膿桿菌感染首選用藥；3、嚴(yán)重感染首選推薦用藥；4、熱性嗜中性白血球減少癥癌癥病人首選用藥；5、對β -內(nèi)酰胺酶有高度穩(wěn)定性，在合理應(yīng)用下很少有而藥情況產(chǎn)生，副反應(yīng)發(fā)生率低。用于治療敏感革蘭陰性桿菌所致的敗血癥、下呼吸道感染、腹腔和膽道感染、復(fù)雜性尿路感染和嚴(yán)重皮膚軟組織感染等。對于多種耐藥革蘭陰性桿菌引起的免疫缺陷者感染、醫(yī)院內(nèi)感染以及革蘭陰性桿菌或銅綠假單胞菌所致中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染尤為適用。目前文獻(xiàn)報道的頭孢他啶的合成方法，一般是以7-ACA為原料(或GCLE為原料，這里只討論7-ACA為原料的反應(yīng)路線)，經(jīng)過硅烷化反應(yīng)、碘代反應(yīng)、與吡啶反應(yīng)，在水介中成鹽，得到7-PyCA，加入頭孢他啶側(cè)鏈酸反應(yīng)得到頭孢他啶叔丁酯，繼續(xù)在水介中反應(yīng)得到頭孢他啶二鹽酸鹽，將頭孢他啶二鹽酸鹽溶于水中經(jīng)過反應(yīng)得到頭孢他啶無水合物。該路線中，7-APCA與頭孢他啶側(cè)鏈酸反應(yīng)收率低、成本高，所得頭孢他啶不穩(wěn)定、雜質(zhì)含量高。頭孢他啶在臨床上通常是以注射用頭孢他啶無菌粉末的形式進(jìn)行使用。普通的注射用頭孢他啶為頭孢他啶和藥用輔料混合無菌分裝而成，存在顆粒粒徑較大，混合不均勻，裝量差異大，導(dǎo)致使用過程中有效活性成分頭孢他啶不容易準(zhǔn)確定量。

發(fā)明內(nèi)容
為解決上述問題，本發(fā)明的第一目的為提供一種更適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)、產(chǎn)品質(zhì)量更高的頭孢他啶的合成方法。本發(fā)明的第二目的在于提供注射用頭孢他啶，該注射用頭孢他啶溶解后澄明度好，水溶液中穩(wěn)定性好，既能保證生產(chǎn)中的分裝效率高、裝量差異小，又保證臨床應(yīng)用中藥品溶解速率快，溶解性好。本發(fā)明的第三目的在于提供注射用頭孢他啶的制備方法，該方法分裝效果好，溶解性好，簡單易操作。本發(fā)明提供的頭孢他啶合成方法技術(shù)方案包括如下工藝步驟( i)以頭孢他啶活性酯為原料，加入有機(jī)溶劑、無機(jī)溶劑，控制反應(yīng)溫度，再加入反應(yīng)溶劑，得到改造后的新頭孢他啶活性酯，反應(yīng)的溫度為20°c 25°C，最佳溫度為·21。。 22。。。(ii)將TA (7-PyCA)加入步驟(i )中得到的改造后的新頭孢他啶活性酯，然后依次加入有機(jī)溶劑，三乙胺(作為催化劑)，反應(yīng)后再加入酸水、丙酮溶液，過濾、洗滌、干燥得到TC (頭孢他啶二鹽酸鹽)，反應(yīng)的溫度為1°C 10°c，最佳溫度為4°C 5°C。(iii)在步驟(ii)中得到的化合物TC (頭孢他啶二鹽酸鹽)中，調(diào)節(jié)pH值，加入大孔樹脂，再進(jìn)行洗脫，分離得到頭孢他啶。其中，步驟(ii)中所述的TA采用如下方法制備而成(I)、以7-ACA為原料，加入六甲基二硅胺烷、三甲基氯硅烷進(jìn)行硅烷化反應(yīng)，得到化合物1，硅烷化反應(yīng)的溫度為20°C 80°C，最佳溫度為40°C 50°C。(2)向步驟(I)中得到的化合物I中加入三甲基碘硅烷進(jìn)行碘代反應(yīng)，得到化合物2，碘代反應(yīng)的溫度為10°C 20°C，最佳溫度為12°C 15°C。(3)將吡啶加入步驟(2)中得到的化合物2中，反應(yīng)得到化合物3，反應(yīng)的溫度為(TC 10°c，最佳溫度為3°C 5°C。(4)向步驟(3)中得到的化合物3中，依次加入甲醇、鹽酸和水的混合溶劑，在水介中成鹽得到TA (7-PyCA)，反應(yīng)的溫度為(TC 20°C，最佳溫度為10°C 15°C。所述的工藝步驟(i )中的有機(jī)溶劑優(yōu)選為無水甲酸、無水乙酸、酒石酸、檸檬酸、草酸、水楊酸、甲磺酸、三乙胺、馬來酸、丙酮、苯甲酸、乙二酸、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氫呋喃中的一種或幾種的混合物，進(jìn)一步優(yōu)選為無水甲酸；所加入頭孢他啶活性酯和有機(jī)溶劑的質(zhì)量比優(yōu)選為I :0. 5-1 :1，優(yōu)選為I :0. 7。所述的工藝步驟(i )中的無機(jī)溶劑優(yōu)選為硫酸、鹽酸、硝酸、磷酸、碳酸中的一種或幾種的混合物，進(jìn)一步優(yōu)選為鹽酸，所加入頭孢他啶活性酯和無機(jī)溶劑的質(zhì)量比優(yōu)選為
I:1. 0-1 :2. 0，進(jìn)一步優(yōu)選為 I :1. 4。所述的工藝步驟(i )中的反應(yīng)溶劑優(yōu)選為丙酮、N，N_ 二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈、四氫呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)、二氯乙烷、氯仿中的一種或幾種的混合物，進(jìn)一步優(yōu)選為丙酮。所述的工藝步驟(ii)中的所述的有機(jī)溶劑優(yōu)選為三乙胺、三甲胺、丙酮、甲醇、乙醇、苯甲酸、乙二酸、二氯甲烷、二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N, N-二甲基乙酰胺(DMAC)、乙腈、四氫呋喃中的一種或幾種的混合物。
所述的工藝步驟(ii)中的所述的有機(jī)溶劑進(jìn)一步優(yōu)選為二氯甲烷和甲醇的混合溶劑，該混合溶劑的質(zhì)量比優(yōu)選為I :0. 0Γ0. 1，進(jìn)一步優(yōu)選為I :0. 054。所述的工藝步驟(ii)中的所述的酸水優(yōu)選為硫酸、鹽酸、硝酸、磷酸、碳酸中的一種或幾種與水的混合溶液，進(jìn)一步優(yōu)選為鹽酸與水的混合溶液。所述頭孢他啶的合成路線如下
權(quán)利要求
1.一種抗菌素頭孢他啶的合成方法，其特征是該方法包括如下工藝步驟 (i )以頭孢他啶活性酯為原料，加入有機(jī)溶劑、無機(jī)溶劑，控制反應(yīng)溫度，再加入反應(yīng)溶劑，得到改造后的新頭孢他啶活性酯，反應(yīng)的溫度為20°C 25°C ； (ii MfTA加入步驟(i )中得到的改造后的新頭孢他啶活性酯中，然后依次加入有機(jī)溶齊U，三乙胺，反應(yīng)后再加入酸水、丙酮溶液，過濾、洗滌、干燥得到頭孢他啶二鹽酸鹽，反應(yīng)的溫度為1°C ^lO0C ； (iii)在步驟(ii)中得到的化合物頭孢他啶二鹽酸鹽中，調(diào)節(jié)pH值，加入大孔樹脂，再進(jìn)行洗脫，分離得到頭孢他啶。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種抗菌素頭孢他啶的合成方法，其特征是步驟(ii)中所述的TA采用如下方法制備而成 (1)以7-ACA為原料，加入六甲基二硅胺烷、三甲基氯硅烷進(jìn)行硅烷化反應(yīng)，得到化合物1，硅烷化反應(yīng)的溫度為20°C 80°C ； (2)向步驟(I)中得到的化合物I中加入三甲基碘硅烷進(jìn)行碘代反應(yīng)，得到化合物2，碘代反應(yīng)的溫度為10°C 20°C ； (3)將吡啶加入步驟(2)中得到的化合物2中，反應(yīng)得到化合物3，反應(yīng)的溫度為(TC 10。。； (4)向步驟(3)中得到的化合物3中，依次加入甲醇、鹽酸和水，在水介中成鹽得到TA(7-PyCA)，反應(yīng)的溫度為(TC 20°C。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種抗菌素頭孢他啶的合成方法，其特征是所述的工藝步驟(i )中的有機(jī)溶劑是無水甲酸、無水乙酸、酒石酸、檸檬酸、草酸、水楊酸、甲磺酸、三乙胺、馬來酸、丙酮、苯甲酸、乙二酸、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃中的一種或幾種的混合物；所加入頭孢他啶活性酯和有機(jī)溶劑的質(zhì)量比為I :0. 5-1:1。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種抗菌素頭孢他啶的合成方法，其特征是所述的工藝步驟(i )中的無機(jī)溶劑是硫酸、鹽酸、硝酸、磷酸、碳酸中的一種或幾種的混合物，所加入頭孢他啶活性酯和無機(jī)溶劑的質(zhì)量比為I :1. 0-1 :2. O。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種抗菌素頭孢他啶的合成方法，其特征是所述的工藝步驟(i )中反應(yīng)溶劑包括丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氫呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基乙酰胺、二氯乙烷、氯仿中的一種或幾種的混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種抗菌素頭孢他啶的合成方法，其特征是所述的工藝步驟(ii)中的所述的有機(jī)溶劑為三乙胺、三甲胺、丙酮、甲醇、乙醇、苯甲酸、乙二酸、二氯甲烷、二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙腈、四氫呋喃中的一種或幾種的混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求I或6所述的一種抗菌素頭孢他啶的合成方法，其特征是所述的工藝步驟(ii)中的所述的有機(jī)溶劑為二氯甲烷和甲醇的混合溶劑，該混合溶劑的質(zhì)量比為I :O. 01 O. I。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種抗菌素頭孢他啶的合成方法，其特征是所述的工藝步驟( )中所述的酸水為硫酸、鹽酸、硝酸、磷酸、碳酸中的一種或幾種與水的混合溶液。
9.一種注射用頭孢他啶，其特征在是含有權(quán)I所述的頭孢他啶和藥用輔料，藥用輔料為碳酸鈉、精氨酸中的一種，頭孢他啶和藥用輔料的重量比為fio: I。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的注射用頭孢他啶，其特征在于，所述注射用頭孢他啶的粒徑為 38 75um。
11.一種制備權(quán)利要求9所述的注射用頭孢他啶方法，其特征在于，在無菌條件下，操作 以下步驟 1)粉碎篩分將頭孢他啶和藥用輔料粉碎、篩分，得到粒徑38 75um的頭孢他啶混合物； 2)無菌分裝及壓膠塞在無菌車間將粒徑38 75um的頭孢他啶混合物裝入無菌玻璃瓶內(nèi)，蓋上無菌膠塞； 3)軋蓋將鋁塑組合蓋壓入步驟2)的無菌膠塞上； 4)包裝經(jīng)燈檢合格的步驟3)產(chǎn)品經(jīng)傳送帶送入貼簽機(jī)貼簽、包裝。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種抗菌素頭孢他啶的合成及注射用頭孢他啶的制備方法，以7-ACA為原料，經(jīng)硅烷化、碘代反應(yīng)、加入吡啶、鹽酸和水，得到TA；將頭孢他啶活性酯加入有機(jī)溶劑和無機(jī)溶劑中，得到改造后的新頭孢他啶活性酯；將TA加入改造后的新頭孢他啶活性酯中，加入有機(jī)混合溶劑，三乙胺，再加入酸水、丙酮溶液，得到TC，再經(jīng)過反應(yīng)得到頭孢他啶。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)制備的頭孢他啶收率高，簡化了操作工藝，生產(chǎn)成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)，所得產(chǎn)品可以長期儲存，結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，雜質(zhì)含量低。所述的注射用頭孢他啶，粒徑適中，具有澄明度更好，雜質(zhì)含量少、質(zhì)量更優(yōu)更穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)，在生產(chǎn)中的分裝效率高，含量均勻度好，且臨床應(yīng)用中藥品溶解速率快，溶解性好。
文檔編號C07D501/06GK102875576SQ20121042914
公開日2013年1月16日 申請日期2012年10月31日 優(yōu)先權(quán)日2012年10月31日
發(fā)明者黃凱, 施桂山, 史利軍, 胡朝新, 楊磊 申請人:蘇州致君萬慶藥業(yè)有限公司, 深圳致君制藥有限公司