專利名稱：一種3-(2-甲基吲哚-3-)吡咯-2,5-二酮的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物合成中間體的制備領(lǐng)域，特別涉及一種3-(2-甲基吲哚-3-)吡咯-2，5-二酮的制備方法。
背景技術(shù)：
3-(2-甲基吲哚-3-)吡咯-2，5- 二酮及其衍生物是重要的藥物合成中間體，利用該中間體可以合成去乙酰化酶抑制劑類抗腫瘤藥物(Brooks, Clinton A. ;Chen, ChristineHiu-Tung;Choj Young Shin;Jiang,Lei;Liuj Gang;Shultz, Michael US20110060009 ；Choj Young Shin;Whitehead, Lewis;Li, Jianke;Chen, Christine H. -T. ;Jiang, Lei;Vogtle，Markus;Francottej Eric;Richertj Paul;Wagner, Trixie;Traebertj Martin;Lu，Qiang;Cao，Xueying;DumotierjBerengere;FejzojJasna;Rajan，Srinivasan;Wang, Ping;Yan-Neale，Yan;ShaojWenlin;Atadjaj Peter;Shultz, Michael. Journal of Medicinal Chemistry,2010,53(7) :2952-2963)。文獻(xiàn)報(bào)道3-(2-甲基吲哚_3_)吡咯_2，5-二酮的合成方法主要以2-甲基吲哚與馬來(lái)酰亞胺為原料，以乙酸為溶劑回流反應(yīng)3天制備。該方法反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，副產(chǎn)物多，產(chǎn)物需經(jīng)柱層析分離，收率只有31%。(Cho, Young Shin;Whitehead, Lewis;Li,Jianke;Chen, Christine H. -T. ;Jiang, Lei;Vogtle, Markus;Francotte, Eric; Richert, Paul;Wagner, Trixie;Traebert, Martin;Lu, Qiang;Cao, Xueying;Dumotier, Berengere;Fejzo, Jasna;Rajan, Srinivasan;Wang, Ping;Yan-Neale, Yan;Shao,Wenlin;Atadj
a,Peter;Shultz, Michael. Journal of Medicinal Chemistry,2010, 53(7):2952-2963 ；Agbalyan, S. G. ; Khachikyan, R. D. ; Lulukyan, Κ. K. From Armyanskii KhimicheskiiZhurnal，1976，29 (4) ,362-4.)。另外，最近趙圣印等也報(bào)道了使用溴化鋅等作為催化劑制備吲哚-3-琥珀酰亞胺類化合物(趙圣印，安玉龍.一種吲哚-3-琥珀酰亞胺的制備方法，CN102702175)，但該類催化劑以2-甲基吲哚和琥珀酰亞胺為原料進(jìn)行反應(yīng)時(shí)反應(yīng)較慢，反 應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，綜上所述，上述方法存在反應(yīng)路線長(zhǎng)、收率低和反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)等缺點(diǎn)，在大規(guī)模生產(chǎn)中成本相對(duì)較高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種3-(2-甲基吲哚-3-)吡咯-2，5- 二酮的制備方法，該方法縮短了反應(yīng)時(shí)間，降低了三廢處理，收率較高，起始原料易得，成本低，反應(yīng)操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)路線短，易于工業(yè)化生產(chǎn)，具有良好的應(yīng)用前景。本發(fā)明的一種3-(2-甲基吲哚-3-)吡咯-2，5- 二酮的制備方法，包括(I)將2-甲基吲哚、馬來(lái)酰亞胺和路易斯酸按摩爾比I. 0:1. (Tl. 5:0. 2 1. O加入反應(yīng)溶劑中，室溫 100°c下回流反應(yīng)5 24小時(shí)，得到溶液；(2)蒸去溶劑，加水?dāng)嚢瑁闉V，將所得固體用乙醇重結(jié)晶得3-(2-甲基吲哚-3-)吡咯-2，5- 二酮，水與反應(yīng)溶劑的體積比為I: I。所述步驟(I)中的路易斯酸為三氟化硼乙醚。
所述步驟(I)中的反應(yīng)溶劑為1，2- 二氯乙烷或氯仿。所述步驟(I)中的2-甲基吲哚與反應(yīng)溶劑的重量體積比為I克1毫升 100毫升。所述步驟(2)中的攪拌時(shí)間為1(Γ60分鐘。所述步驟(2)中的乙醇的體積百分比濃度為95%。本發(fā)明具體的制備反應(yīng)式如下
權(quán)利要求
1.一種3-(2-甲基吲哚-3-)吡咯-2，5- 二酮的制備方法，包括 (1)將2-甲基吲哚、馬來(lái)酰亞胺和路易斯酸按摩爾比I.O: I. (Tl. 5:0. 2^1. O加入反應(yīng)溶劑中，室溫 10(rC下回流反應(yīng)5 24小時(shí)，得到黃白色溶液； (2)蒸去溶劑，加水?dāng)嚢瑁闉V，將所得固體用乙醇重結(jié)晶得3-(2-甲基吲哚-3-)吡咯-2，5- 二酮，水與反應(yīng)溶劑的體積比為1:1。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種3-(2-甲基吲哚-3-)吡咯_2，5-二酮的制備方法，其特征在于所述步驟(I)中的路易斯酸為三氟化硼乙醚。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種3-(2-甲基吲哚-3-)吡咯_2，5-二酮的制備方法，其特征在于所述步驟(I)中的反應(yīng)溶劑為1，2-二氯乙烷或氯仿。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種3-(2-甲基吲哚-3-)吡咯_2，5-二酮的制備方法，其特征在于所述步驟(I)中的2-甲基吲哚與反應(yīng)溶劑的重量體積比為I克1毫升 100毫升。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種3-(2-甲基吲哚-3-)吡咯_2，5-二酮的制備方法，其特征在于所述步驟(2)中的攪拌時(shí)間為1(Γ60分鐘。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種3-(2-甲基吲哚-3-)吡咯_2，5-二酮的制備方法，其特征在于所述步驟(2)中的乙醇的體積百分比濃度為95%。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種3-(2-甲基吲哚-3-)吡咯-2,5-二酮的制備方法，包括(1)將2-甲基吲哚、馬來(lái)酰亞胺和路易斯酸按摩爾比1.0:1.0~1.5:0.2~1.0加入反應(yīng)溶劑中，室溫~100℃下回流反應(yīng)5~24小時(shí)，得到黃白色溶液；(2)蒸去溶劑，加水?dāng)嚢瑁闉V，將所得固體用乙醇重結(jié)晶得3-(2-甲基吲哚-3-)吡咯-2,5-二酮。本發(fā)明在制備3-(2-甲基吲哚-3-)吡咯-2,5-二酮的過(guò)程中，以三氟化硼等路易斯酸為催化劑，縮短了反應(yīng)時(shí)間，降低了三廢處理，該方法收率較高，起始原料易得，成本低，反應(yīng)操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)路線短，易于工業(yè)化生產(chǎn)，具有良好的應(yīng)用前景。
文檔編號(hào)C07D403/04GK102942560SQ20121051370
公開(kāi)日2013年2月27日 申請(qǐng)日期2012年12月4日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月4日
發(fā)明者趙圣印, 安玉龍 申請(qǐng)人:東華大學(xué)