專利名稱：一種2-羥基丙酸類消旋物的拆分方法
技術領域：
本發明涉及一種2-羥基丙酸類消旋物的拆分方法
背景技術：
2-羥基丙酸類化合物單一異構體是合成植物保護劑和藥物的重要中間體，因此，采用合成方法使得外消旋中間體經拆分分離制備高光學純度2-羥基丙酸類化合物單一異構體具有十分重要的意義。W01996011914描述了在2位被雜環取代的丙酸類化合物作為用于治療心血管疾病的有效內皮素-受體拮抗劑，其中2-羥基丙酸類化合物單一異構體作為重要中間體合成這些活性物質。該發明公開實驗室規模采用L-脯氨酸甲酯和(S)-1-(4-硝基苯基)乙胺通過消旋物的拆分制備(S)-2-羥基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸，產率為35% (基于消旋物)、純度99.8%。現有技術CN1129571C中指出將W01996011914中描述的反應步驟按比例放大至IOOkg規模時，為了確保高光學純度必須采用另外的操作步驟。(S)-2-羥基丙酸和L-脯氨酸甲酯的非對映體鹽結晶困難。使得該非對映體鹽在溶液中很難析出，只有將母液中的非對映體鹽游離結晶之后，在甲苯溶劑中進行多次重結晶，才能得到所需的光學純度。-2-羥基丙酸和(S)-1-(4-硝基苯基)乙胺的非對映體鹽結晶也較困難，不易濾出，使得一部分母液與待分離開的對映體一起留在晶體中。只有當晶體與新加入的溶劑一起在釜中另外攪拌時，且當再次濾出的晶體已 被多次洗滌后，才能得到所需的光學純度，經證實W01996011914拆分工藝確實存在以上不足。W02000026170描述了在中試規模采用1-(4-氯苯基)乙胺作為光學活性堿通過消旋物拆分制備(S) -2-羥基-3-甲氧基-3，3- 二苯基丙酸和(S) -2-羥基-3-甲基-3，3- 二苯基丙酸。在該方法中得到的產率分別為36.4% (基于消旋物)、光學純度99.95%和38%(基于消旋物)、純度99.2%，ee = 94%。W02000026170描述的采用(S) _1_ (4_氯苯基)乙胺作為光學活性堿的方法制備(S) -2-羥基-3-甲基-3，3- 二苯基丙酸的過程中得到的非對映體光學純度只有94%，必須將非對映體鹽經過多次重結晶才能得到高光學純度的產品。收率損失很大，并且操作過程復雜。光學活性堿(S)-1-(4-硝基苯基)乙胺、1-(4-氯苯基)乙胺市場售價較高，制備過程中需加入大量晶種，回收困難，拆分工藝復雜，操作不便，工業放大生產成本高昂。TO2011004402還描述了分別采用(S) _1_ (4_氯苯基)乙胺類似物，(S) _2，4_ 二氯苯乙胺、(R)-2，4-二氯苯乙胺、(S)-3-甲氧基苯乙胺作為光學活性堿分別制得2-羥基丙酸類化合物單一異構體，此類拆分劑成本高，沒有市場競爭力。鑒于以上現有技術缺陷，本發明采用的光學活性堿為L-脯氨酰胺，市場售價低，拆分得到的產品光學純度高，生產成本低，易于在工業規模實施
發明內容
我們通過研究發現，通過以下所述的用于2-羥基丙酸消旋物拆分的方法可以實現本發明目的，該方法將2-羥基丙酸類消旋物與L-脯氨酰胺光學活性堿反應，隨后分離2-羥基丙酸類化合物單一異構體L-脯氨酰胺鹽，提供了一種新的、操作簡便拆分方法，所需原料及試劑便宜，有很好的經濟效應，適宜工業生產。2-羥基丙酸類消旋物的的合成對于本領域的技術人員是很熟悉的，如描述于CN1923820B中，本發明適用3位被單取代或多取代的2-羥基丙酸，優選是在3位帶苯基的2-羥基丙酸的消旋物的拆分，特別優選定義如下2-羥基丙酸類消旋物拆分。反應制備通式如下:
權利要求
1.一種用于2-羥基丙酸類消旋物的拆分方法，其特征在于將2-羥基丙酸類消旋物與L-脯氨酰胺光學活性堿反應，隨后分離2-羥基丙酸類化合物單一異構體L-脯氨酰胺鹽。
2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于所述2-羥基丙酸類消旋物為2-羥基-3-甲氧基_3，3- _■苯基丙酸、2-輕基-3_甲基-3, 3- _■苯基丙酸或2，3- _■輕基_3，3- _■苯基丙酸。
3.根據權利要求1或2所述的方法，其特征在于所述反應在醇或醇與醚或醇與酯的混合溶液中進行。
4.根據權利要求3所述的方法，其特征在于所述醇選自甲醇、乙醇、異丙醇、丙醇。
5.根據權利要求3所述的方法，其特征在于所述醚選自甲基叔丁基醚、四氫呋喃。
6.根據權利要求3所述的方法，其特征在于所述酯選自乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸異丙酯。
7.根據權利要求1或2所述的方法，其特征在于所述反應在乙醇或乙醇與甲基叔丁基醚或乙醇與乙酸乙酯混合溶劑中進行。
8.根據權利要求1分離得到的2-羥基丙酸類化合物單一異構體L-脯氨酰胺鹽化合物。
9.根據權利要求8所述的化合物，其特征在于所述2-羥基丙酸類化合物單一異構體L-脯氨酰胺鹽為:
10.根據權利要求8或9所述的化合物，其特征在于所述2-羥基丙酸類化合物單一異構體L-脯氨酰胺鹽為(S) -2-輕基-3-甲氧基-3, 3- 二苯基丙酸L-脯氨酰胺鹽、(S) ~2~輕基-3-甲基-3, 3- 二苯基丙酸L-脯氨酰胺鹽或(S) -2, 3- 二輕基-3, 3- 二苯基丙酸L-脯氨酰胺鹽。
全文摘要
本發明涉及一種用于2-羥基丙酸類消旋物的拆分方法，該方法將2-羥基丙酸類消旋物與L-脯氨酰胺光學活性堿反應，隨后分離2-羥基丙酸類化合物單一異構體L-脯氨酰胺鹽。2-羥基丙酸類化合物單一異構體可作為合成內皮素受體拮抗劑用于治療心血管疾病藥物重要中間體，因此該方法提供的一種操作簡便拆分方法，分離得到光學純度高單一異構體，且所需原料及試劑便宜，適宜工業生產，有很好的經濟效應。
文檔編號C07C59/48GK103086877SQ20121059538
公開日2013年5月8日 申請日期2012年12月14日 優先權日2012年12月14日
發明者錢剛, 張文靈, 顏峰峰 申請人:浙江華海藥業股份有限公司