專利名稱：一種制備羅匹尼羅關(guān)鍵中間體的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備羅匹尼羅關(guān)鍵中間體4-(2-羥乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮(I )的方法。
背景技術(shù)：
羅匹尼羅鹽酸鹽(II )，化學(xué)名為4-[2_( 二丙胺基)乙基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽，是由GSK公司開發(fā)的一種藥物，1996年首次在英國上市，商品名為Requip。FDA于1998年批準(zhǔn)該品用于帕金森病征兆和癥狀的起始治療，以及作為L-dopa的輔助藥物用于晚期帕金森病患者，2004年批準(zhǔn)其用于治療中度或重度的多動腿綜合癥(RLS)。
權(quán)利要求
1.一種合成羅匹尼羅關(guān)鍵中間體4-(2-羥乙基)-l，3-二氫-2H-吲哚-2-酮(I )的方法，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述制備方法，其特征在于制備化合物(IV)的反應(yīng)需要使用氯甲酸酯，所用的氯甲酸酯選自:氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸異丙酯、氯甲酸異丁酯、氯甲酸苯酯、氯甲酸芐酯。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述制備方法，其特征在于制備化合物(IV)的反應(yīng)需要還原劑，所用的還原劑選自:硼氫化鈉、硼氫化鋰、硼氫化鋅、硼氫化鉀。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述制備方法，其特征在于制備化合物(V)的反應(yīng)需要使用取代的苯基甲基鹵代物，所使用的取代的苯基甲基鹵代物選自苯基上通過一個(gè)或多個(gè)下述基取代:齒素、輕基、硝基、C1-C6-燒基、C1-C6-燒氧基、C1-C6-燒胺基的，齒素為氯、溴或碘的苯基甲基鹵代物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述制備方法，其特征在于制備化合物(V)的反應(yīng)是在堿性條件下進(jìn)行的，所使用的堿選自:氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、丁基鋰、三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述制備方法，其特征在于制備化合物(VI)的反應(yīng)是在堿性作用下進(jìn)行的，所用的堿選自:乙醇鈉、乙醇鉀、甲醇鈉、甲醇鉀、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、丁基鋰、甲基溴化鎂、氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述制備方法，其特征在于制備化合物(珊)的反應(yīng)是在還原劑作用下進(jìn)行的，所用的還原劑選自鐵粉、鋅粉、水合肼、雷尼鎳。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述制備方法，其特征在于制備化合物(1)的氫化反應(yīng)是在催化劑存在下進(jìn)行的，所用催化劑選自鈀碳、鈀碳酸鈣、鈀硫酸鋇、醋酸鈀、氯化鈀和雷尼鎳。
9.一種合成2-甲基-3-硝基苯乙醇(IV )方法，
10.一種合成4-(2-輕乙基)-1，3-二氫-2H-D引哚-2-酮(I )的方法，
全文摘要
本發(fā)明公開了一種羅匹尼羅關(guān)鍵中間體4-(2-羥乙基)-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮(Ⅰ)的新方法。包括如下步驟2-甲基-3-硝基苯乙酸(Ⅲ)先與氯甲酸酯反應(yīng)生成混合酸酐后再還原得到2-甲基-3-硝基苯乙醇(Ⅳ)，對化合物(Ⅳ)的羥基進(jìn)行保護(hù)生成2-甲基-3-(2-烷氧基乙基)硝基苯(Ⅴ)，化合物(Ⅴ)與草酸二乙酯反應(yīng)生成2-硝基-6-(2-烷氧基乙基)苯乙酰基甲酸化合物(Ⅵ)，化合物(Ⅵ)與雙氧水反應(yīng)生成2-硝基-6-(2-烷氧基乙基)苯乙酸(Ⅶ)，化合物(Ⅶ)經(jīng)硝基還原并發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)得到4-(2-烷氧基乙基)-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮(Ⅷ)，化合物(Ⅷ)經(jīng)氫化反應(yīng)得到4-(2-羥乙基)-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮(Ⅰ)。該路線不僅成本低廉，操作簡單，環(huán)境友好且大大提高了產(chǎn)物收率和純度，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07C205/19GK103145604SQ20131008879
公開日2013年6月12日 申請日期2013年3月19日 優(yōu)先權(quán)日2013年3月19日
發(fā)明者陳歡生, 袁利, 陳宇 申請人:上海奧博生物醫(yī)藥技術(shù)有限公司