一種苯酚衍生物及其應(yīng)用的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種苯酚衍生物及其應(yīng)用，屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】。該苯酚衍生物包括結(jié)構(gòu)式I、II或者III的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺。其中，在結(jié)構(gòu)式I、II或者III中，Rl選自烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、鹵素或酰基；R2和R3分別獨(dú)立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基或酰基；R4、R5、R6和R7分別獨(dú)立地選選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基或芳烷基。本發(fā)明還公開(kāi)了前述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺在制備治療免疫性疾病、炎癥或自身免疫性疾病的藥物中的應(yīng)用。
【專(zhuān)利說(shuō)明】一種苯酚衍生物及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，特別涉及一種苯酚衍生物及其在制備治療免疫性疾病、炎癥或自身免疫性疾病的藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]二羥基苯甲酸，二羥基苯乙酸以及二羥基苯丙酸衍生物是一類(lèi)廣為人知的具有多種活性的化合物，其在自然界分布廣泛。相關(guān)的烷基化二羥基產(chǎn)物在小麥、大麥、黑麥以及銀杏中都有存在(Suzuki, Y.Phytochemistry, 1999.52 (2): 281 - 201周厚德，劉玉環(huán)，李瑞貞，韓東平，錢(qián)菲，焦帥，阮榕生，食品科學(xué)，2008，29(08): 680-684)，它們?cè)谌梭w以及動(dòng)物體內(nèi)的代謝產(chǎn)物主要就是相應(yīng)的的二羥基苯甲酸以及二羥基苯丙酸衍生物(Ross，A.B.；Aman, P ;Kamal_Eldin, A.2004.Journal of Chromatography B, 809 (I): 125 - 130).2-正己燒-5-正丙燒-1, 3苯二酹?jiǎng)t是Pseudomonas sp.產(chǎn)生的一種抗生素(Kanda, N.；Ishizaki,N.；Inoue,N.；0shima, Μ.和 Handa,A.The Journal of antibiotics,1975.28(12):935 - 942)。
[0003]由于這類(lèi)衍生物的天然衍生物和合成衍生物表現(xiàn)出一系列生理活性，它們?cè)絹?lái)越激發(fā)起了人們對(duì)它的興趣。二羥基苯甲酸，二羥基苯乙酸以及二羥基苯丙酸衍生物生理活性包括抗氧化，抗菌，降低膽固醇，抗真菌，抗病毒，鎮(zhèn)痛，抗癌，抗炎等(J.Li，D.Zhang,X.Zhu, Z.He, S.Liu, Μ.Li, J.Pang, and Y.Lin, 2011, Mar Drugs.9(10): 1887 - 1901 ；S.M.Fiuza, C.Gomes, L.J.Teixeira, M.T.Girao da Cruz, M.N.D.S.Cordeiro, N.Milhazes,F.Borges, M.P.M.Marques,2004,Bioorganic&Medicinal Chemistry,12 (13):3581 -3589)。
[0004]二羥基苯 甲酸與二羥基苯乙酸衍生物可以方便地由取代的苯作為原料通過(guò)化學(xué)反應(yīng)來(lái)生產(chǎn)，二羥基苯丙酸則可以由相應(yīng)的肉桂酸加氫還原制備。二羥基苯甲酸，二羥基苯乙酸以及二羥基苯丙酸衍生物的基本結(jié)構(gòu)中，苯環(huán)的取代會(huì)導(dǎo)致大量的不同的衍生物(P.Sharma, J.Chem.Pharm.Res.,2011,3(2):403-423)。從生物轉(zhuǎn)化的角度看,這類(lèi)化合物可以從相應(yīng)的烷基或芳環(huán)基團(tuán)轉(zhuǎn)化而來(lái)。在肉桂酸衍生物的基本結(jié)構(gòu)中，苯環(huán)的取代會(huì)導(dǎo)致大量的不同的衍生物(P.Sharma, J.Chem.Pharm.Res.,2011,3(2):403-423)。從生物合成路線(xiàn)來(lái)看，肉桂酸衍生物與芪衍生物有關(guān)聯(lián)(Austin MB,Noel JP,Nat.Prod.Rep.,2003,20:79-110)。
[0005]二羥基苯丙酸衍生物對(duì)應(yīng)的不飽和衍生物就是肉桂酸衍生物，也叫苯丙烯酸衍生物。肉桂酸衍生物也是一種廣為人知的具有多種活性的化合物，其在自然界分布廣泛(P.Sharma, J.Chem.Pharm.Res.,2011,3(2):403-423)。近年來(lái)，由于肉桂酸衍生物的天然衍生物和合成衍生物表現(xiàn)出一系列生理活性，因而越來(lái)越激發(fā)起了人們對(duì)它的興趣。肉桂酸衍生物生理活性包括抗結(jié)核病，抗糖尿病，抗氧化，抗菌，保肝，中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制，降低膽固醇，抗真菌，降血糖，抗瘧疾，抗病毒，鎮(zhèn)痛，細(xì)胞毒性，抗炎等。同時(shí)肉桂酸衍生物作為紫外線(xiàn)吸收劑與香味物質(zhì)廣泛應(yīng)用于化妝品。[0006]最近，文獻(xiàn)報(bào)道了一組獨(dú)特取代的芪衍生物，這一組衍生物中，兩個(gè)羥基在3和5位，同時(shí)還有一個(gè)取代基在兩個(gè)羥基之間的4位。這類(lèi)特別的化合物具有對(duì)激酶的抑制活性、抗感染活性，對(duì)T淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞有影響，還能調(diào)控多種免疫和發(fā)炎活性(US Patent7，868，047和US Patent7，321，050)。我們最近發(fā)現(xiàn)，除了這種在一個(gè)苯環(huán)上的獨(dú)特取代形式的芪衍生物外，二羥基苯甲酸、二羥基苯乙酸以及二羥基苯丙酸衍生物也有強(qiáng)力的生物活性。同時(shí)本發(fā)明的這些苯酚衍生物方便制劑的開(kāi)發(fā)，可以做成不同的制劑，可以針對(duì)不同的疾病。本發(fā)明就是有關(guān)這些新的二羥基苯甲酸，二羥基苯乙酸以及二羥基苯丙酸等衍生物的結(jié)構(gòu)、合成方法、它們的藥物組合以及它們?cè)谥委熂膊≈械挠猛尽?br>
【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明在此公開(kāi)的是一些具有結(jié)構(gòu)式1、II或者III的化合物以及該化合物的藥學(xué)可接受的鹽、酯或酰胺，以及含有有效劑量的這些化合物(包括結(jié)構(gòu)式1、11或者III的化合物以及其藥學(xué)可接受的鹽、酯或酰胺)用作免疫調(diào)節(jié)劑的藥物組合物和這些化合物在制備治療免疫性疾病、炎癥或自身免疫性疾病的藥物中的應(yīng)用。
[0008]一方面，本發(fā)明實(shí)施例提供了一種苯酚衍生物，該苯酚衍生物包括具有結(jié)構(gòu)式1、II或者III的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺，其具體結(jié)構(gòu)式如下:
[0009]結(jié)構(gòu)式1:
【權(quán)利要求】
1.一種苯酚衍生物，其特征在于，包括具有結(jié)構(gòu)式(I)、(II)或者(III)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的苯酚衍生物，其特征在于， 在式(I)、(11)和(III)中，所述烷基為1-18個(gè)碳的烷基，所述環(huán)烷基為3-6個(gè)碳的環(huán)，所述烯基為2-18個(gè)碳的烯基，所述炔基為2-18個(gè)碳的炔基，所述芳基為6-18個(gè)碳的芳基，所述芳烷基為7-18個(gè)碳的芳烷基，所述酰基為1-18個(gè)碳的飽和或不飽和的酰基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的苯酚衍生物，其特征在于， 在式(I)中，R1選自乙基、異丙基或丁基，R2和R3分別獨(dú)立地選自氫、甲基或乙酰基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的苯酚衍生物，其特征在于，所述苯酚衍生物選自: 3，5-二羥基-4-乙基苯甲酸， 3，5- 二羥基-4-異丙基苯甲酸， 3，5-二羥基-4- 丁基苯甲酸， 3，5- 二甲氧基-4-乙基苯甲酸， 3，5- 二甲氧基-4- 丁基苯甲酸， 3，5- 二乙酰氧基-4-乙基苯甲酸， 3，5- 二乙酰氧基-4-異丙基苯甲酸， 3，5- 二乙酰氧基-4- 丁基苯甲酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的苯酚衍生物，其特征在于， 在式(II)中，R1選自甲基、乙基、異丙基或丁基，R2和R3分別獨(dú)立地選自氫或甲基，R4和R5分別獨(dú)立地選自氫或甲基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或5所述的苯酚衍生物，其特征在于，所述苯酚衍生物選自: 3，5- 二羥基-4-乙基苯乙酸， 3，5- 二羥基-4-異丙基苯乙酸， 3，5-二羥基-4- 丁基苯乙酸， 3，5- 二羥基-4-乙基-α -甲基苯乙酸， 3，5- 二羥基-4-異丙基-α -甲基苯乙酸， 3，5- 二羥基-4- 丁基-α -甲基苯乙酸， 3，5- 二甲氧基-4-乙基苯乙酸， 3，5- 二甲氧基-4-異丙基苯乙酸， 3，5- 二甲氧基-4- 丁基苯乙酸， 3，5-二甲氧基-4-乙基-α -甲基苯乙酸， 3，5-二甲氧基-4-異丙基-α -甲基苯乙酸， 3,5- 二甲氧基-4- 丁基-α -甲基苯乙酸。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的苯酚衍生物，其特征在于， 在式(III)中，R1選自乙基、異丙基或丁基，R2和R3分別獨(dú)立地選自氫或甲基，R4、R5>R6和R7分別獨(dú)立地選自氫或甲基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或7所述的苯酚衍生物，其特征在于，所述苯酚衍生物選自: 3，5- 二羥基-4-乙基苯丙酸， 3，5-二羥基-4-異丙基苯丙酸， 3，5- 二羥基-4- 丁基苯丙酸， 3，5- 二甲氧基-4-乙基苯丙酸， 3，5- 二甲氧基-4-異丙基苯丙酸， 3，5- 二甲氧基-4- 丁基苯丙酸。
9.含一種或多種如權(quán)利要求1-8任一所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或/和載體的藥物組合物。
10.權(quán)利要求1-8任一所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺在制備治療免疫性疾病、炎癥或自身 免疫性疾病的藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】C07C27/02GK103467281SQ201310317062
【公開(kāi)日】2013年12月25日 申請(qǐng)日期:2013年7月25日 優(yōu)先權(quán)日:2013年7月25日
【發(fā)明者】李建雄 申請(qǐng)人:武漢英納氏藥業(yè)有限公司