一種微粉化的普拉格雷及其鹽的化合物及藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發明涉及一種微粉化的普拉格雷及其鹽的化合物及藥物組合物，通過超微粉碎技術將普拉格雷及其鹽進行微粉化，使其粒徑為3-10μm，得到一種微粉化的化合物；還涉及一種微粉化的普拉格雷及其鹽的化合物和適宜的輔料制成的藥物組合物，其中普拉格雷及其鹽占總重的0.1%-10%。本發明采用超微粉碎技術制備粒徑為3-10μm的普拉格雷及其鹽的化合物，提高了普拉格雷及其鹽的水溶解性，改善了生物利用度，增加了藥物制劑的臨床療效。
【專利說明】一種微粉化的普拉格雷及其鹽的化合物及藥物組合物
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種采用超微粉碎技術制成的微粉化的普拉格雷及其鹽及制備的產品，屬于醫藥【技術領域】。
【背景技術】
[0002]普拉格雷(prasugrel)是一個新型的抗血小板藥物，已在歐洲和美國上市。同氯批格雷(clopidogrel)相似,普拉格雷通過抑制二磷酸腺苷(adenosine diphosphate,ADP)誘導的血小板聚集從而發揮抗血小板作用。但普拉格雷的抗血小板作用比氯吡格雷更強，起效更快。普拉格雷是噻氯吡啶、氯吡雷格類似物，1993年由日本三共、Ube Industries、美國禮來共同開發的具有口服性的P2Y12嘌呤受體拮抗劑，2009年在歐盟和FDA先后批準上市，是一系列四氫噻吩并吡啶類衍生物中的先導化合物，用作血小板凝聚抑制劑，以預防和治療血栓形成。
[0003]目前普拉格雷在國外上市的制劑為片劑，普拉格雷片在國外主要用于醫院臨床。臨床研究顯示，普拉格雷具有比目前主流藥物氯吡格雷更好的抗凝血作用，同時對心臟病發作、中風、因心臟病死亡的綜合風險低20%，并且見效快、療效好，有良好的耐藥性及生物利用度。該品種在國外市場的良好療效，必將激發其在國內市場的使用規模。
[0004]普拉格雷及其鹽的溶解性較差，導致生物利用度較低，利用現有的制劑技術提高其水溶解性，改善生物利用度，成為現在一項熱門的課題。
[0005]超微粉碎是近20年迅速發展起來的一項高新技術,能把原材料加工成微米甚至納米級的微粉，已經在各行業得到了廣泛的應用。氣流超微粉碎技術是超微粉碎技術的一種，其利用物料在高速氣流 的作用下，獲得巨大的動能，在粉碎室中造成物料顆粒之間的高速碰撞、劇烈摩擦，同時高速氣流對物料產生剪切作用，從而達到粉碎物料的目的，它能將原料加工成極細的粉末(< ΙΟμπι)。但是目前，藥物領域的技術人員主要是將超微粉碎技術應用于中藥，迄今為止，幾乎沒有將超微粉碎技術應用于化學藥品西藥方面，以改善化學藥品的制劑方面所存在缺陷的應用。
[0006]現有技術CN102675338A公開了一種微粉化普拉格雷及其為活性成分的藥物組合物，其中微粉化普拉格雷，其90%累積體積處的粒徑在25 μ m以下。
[0007]一般而言，通過對藥物化合物結晶進行粉碎以具有較小的粒徑，有助于改善藥劑的溶出性，然而對于含有普拉格雷的固體制劑而言，要預測需要怎樣粒徑的藥物微粒以便控制溶出性對于該領域專業技術人員而言是困難的。
[0008]僅通過測定藥物制劑在模擬正常人體胃酸環境的鹽酸介質中的溶出度，不足以預測藥物在體內的溶出性能和生物利用度，只有使藥物制劑在可能存在的多種pH條件下都具有較好的溶出特性才能有效的保證藥物在不同人群體內都能發揮相應作用。
[0009]事實上，藥物微粒的粒徑分布與藥劑的生物利用度并非成線性變化。雖然現有技術教導了普拉格雷的微粉化技術的存在，然而，其生物利用度并非令患者滿意，不適于臨床使用。因此，尋找適于臨床使用的具有令人滿意的生物利用的微粉化普拉格雷的藥學制劑成為當前臨床治療的迫切需要。

【發明內容】

[0010]針對普拉格雷及其鹽存在的上述問題，本發明人經過長期認真的研究，發現普拉格雷及其鹽化合物顆粒粒徑并非與其藥代動力學效果成正比小，將超微粉碎技術應用于普拉格雷及其鹽化合物的制備中，得到處于特定粒徑的微粉化普拉格雷及其鹽化合物的顆粒，可顯著提高其水中的溶解性，產生了意想不到的效果，大大改善了生物利用度，從而完成了本發明。
[0011]本發明的目的在于提供一種微粉化的普拉格雷及其鹽的化合物，其粒徑為3-10 μ m。普拉格雷分子式C2tlH2tlFNO3S,分子量373.44，結構式為:
[0012]
【權利要求】
1.一種微粉化的普拉格雷及其鹽的化合物，其特征在于普拉格雷及其鹽微粉化后的粒徑為3-10 μ m,普拉格雷分子式C2tlH2tlFNO3S,分子量373.44，結構式為:
2.根據權利要求1所述的微粉化的普拉格雷及其鹽的化合物，其特征在于所述的普拉格雷及其鹽包括普拉格雷、鹽酸普拉格雷、氫溴酸普拉格雷、富馬酸普拉格雷、苯磺酸普拉格雷、氫溴酸普拉格雷醋酸合物、鹽酸普拉格雷醋酸合物、富馬酸普拉格雷醋酸合物、苯磺酸普拉格雷醋酸合物、萘二磺酸普拉格雷及其醋酸合物。
3.根據權利要求1所述的微粉化的普拉格雷及其鹽的化合物，其特征在于將普拉格雷及其鹽進行預粉碎，制成粒徑為70-150 μ m顆粒，再采用超微粉碎技術進行微粉化，制成粒徑為3-10 u m細粉。
4.根據權利要求3所述的微粉化的普拉格雷及其鹽的化合物，其特征在于預粉碎采用本領域常規粉碎技術進行，所述技術包括，但不限于研磨、擠壓、碰撞、切割，所用粉碎裝置包括，但不限于研缽、球磨機、流能磨，優選采用碰撞技術的流能磨。
5.根據權利要求3所述的微粉化的普拉格雷及其鹽的化合物，其特征在于超微粉碎技術選自機械粉碎、振動粉碎、氣流粉碎、超聲粉碎、高壓研磨，優選氣流粉碎技術。
6.一種含有微粉化的普拉格雷及其鹽的藥物組合物，其特征在于可以為片劑、膠囊劑和顆粒劑。
7.根據權利要求6所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物包含普拉格雷及其鹽和適宜的輔料，其中普拉格雷及 其鹽占總重的0.1%-10%。
【文檔編號】C07D495/04GK103467484SQ201310388714
【公開日】2013年12月25日 申請日期:2013年8月30日 優先權日:2013年8月30日
【發明者】陶靈剛 申請人:海南靈康制藥有限公司