一種wnt信號(hào)通路抑制劑的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種WNT信號(hào)通路抑制劑的合成方法，該方法以4-(4-氨基芐基)嗎啉和乙氧基丙烯酰氯為起始原料，通過酰胺化、關(guān)環(huán)反應(yīng)，再經(jīng)過鹵代反應(yīng)或與甲磺酰氯反應(yīng)合成6-(4-嗎啉甲基)喹啉-2-甲磺酸酯；然后經(jīng)疊氮化和還原反應(yīng)得到6-(4-嗎啉甲基)-2-氨基喹啉；以溴丙酮和乙酰乙酸乙酯為原料合成3-乙氧羰基-2,5-己二酮，然后與苯胺通過Paal-Knorr吡咯合成反應(yīng)得到2,5-二甲基-1-苯基吡咯-3-甲酸乙酯，然后水解得到2,5-二甲基-1-苯基-吡咯-3-甲酸；2,5-二甲基-1-苯基-吡咯-3-甲酸與6-(4-嗎啉甲基)-2-氨基喹啉經(jīng)過酰胺化反應(yīng)即得。本方法易于操作、簡(jiǎn)便易得、成本低。
【專利說明】一種WNT信號(hào)通路抑制劑的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥化合物合成領(lǐng)域，具體地說涉及一種WNT信號(hào)通路抑制劑VU-WSl 13的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002]VU-WSl 13 (式I )是驅(qū)蟲藥Pyrvinium (式II )的結(jié)構(gòu)類似物，是一種WNT信號(hào)通路的小分子抑制劑。在胚胎發(fā)育和組織的自我更新中，WNT信號(hào)控制著細(xì)胞的增值、分化和凋亡，因此WNT信號(hào)通路的突變常常會(huì)引起人類的生理缺陷、癌癥及其他的疾病。在體外試驗(yàn)中VU-WS113同pyrvinium —樣能夠選擇性的激活酪蛋白激酶I家族中的成員CKl α，抑
制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。
[0003]
【權(quán)利要求】
1.一種式(I)化合物的合成方法，其特征在于該方法包括如下步驟:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于該方法包括如下步驟: a)以4-(4-氨基芐基)嗎啉和乙氧基丙烯酰氯為起始原料，通過酰胺化和關(guān)環(huán)反應(yīng)，得到化合物2 ； b)化合物2經(jīng)過鹵代反應(yīng)或甲磺酰化反應(yīng)得到化合物3;其中X為Cl、Br或CH3SO3-； c)化合物3經(jīng)過疊氮化和還原反應(yīng)得到化合物5-1； d)以溴丙酮和乙酰乙酸乙酯為原料合成化合物6; e)化合物6與苯胺通過Paal-Knorr批咯合成反應(yīng)得到化合物7； f )化合物7經(jīng)水解反應(yīng)得到化合物8 ； g)化合物8與化合物5-1經(jīng)過酰胺化反應(yīng)得到式(I)化合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其特征在于在步驟a)中，4-(4-氨基芐基)嗎啉和乙氧基丙烯酰氯先在有機(jī)堿存在下進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，再在濃硫酸中進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)；其中酰胺化反應(yīng)中的有機(jī)堿選自三乙胺、吡啶或二異丙基乙胺，酰胺化反應(yīng)溶劑選自三氯甲烷、二氯乙烷、四氫呋喃或乙腈，酰胺化反應(yīng)溫度為-30°C~0°C ;所述濃硫酸為質(zhì)量濃度為70%~98%的硫酸，關(guān)環(huán)反應(yīng)溫度為30°C~65°C。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其特征在于在步驟b)中，化合物2與鹵代試劑進(jìn)行鹵代反應(yīng)或與甲磺酰化試劑進(jìn)行甲磺酰化反應(yīng)得到化合物3 ;其中所述鹵代試劑選自三溴化磷、三溴氧磷、氯化亞砜或三氯氧磷，所述甲磺酰化試劑為甲磺酰氯；鹵代或甲磺酰化反應(yīng)的溶劑選自三氯甲烷、二氯乙烷、四氫呋喃或乙腈，鹵代或甲磺酰化反應(yīng)溫度為50°C~85?。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其特征在于在步驟c)中，化合物3先在疊氮化試劑作用下進(jìn)行疊氮化反應(yīng)，再在還原劑作用下進(jìn)行還原反應(yīng)得到化合物5-1 ;其中所述疊氮化試劑為疊氮化鈉，疊氮化反應(yīng)溫度為100°C~180°c;所述還原劑選自4與？(1/(:或者SnCl2.2H20，還原反應(yīng)溫度為60V~110°C。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其特征在于在步驟d)中，溴丙酮和乙酰乙酸乙酯在堿作用下進(jìn)行縮合反應(yīng)，得到化合物6 ;其中縮合反應(yīng)中的堿為醇鈉，進(jìn)一步為甲醇鈉或乙醇鈉，反應(yīng)溫度為20°C~30°C。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其特征在于在步驟e)中，化合物6與苯胺在催化劑作用下進(jìn)行Paal-Knorr吡咯合成反應(yīng)得到化合物7 ;其中所述催化劑為對(duì)甲基苯磺酸，反應(yīng)溶劑為甲苯，反應(yīng)溫度為100°C~115°C。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其特征在于在步驟f)中，化合物7在堿作用下進(jìn)行水解反應(yīng)得到化合物8 ;其中水解反應(yīng)中的堿為氫氧化鋰、氫氧化鉀或氫氧化鈉,水解反應(yīng)溶劑為甲醇、水或其混合物，水解反應(yīng)溫度為50°C~60°C。
9.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其特征在于在步驟g)中，化合物8先在催化劑作用下與酰化試劑進(jìn)行酰化反應(yīng)，再與化合物5-1和堿進(jìn)行胺化反應(yīng)，得到化合物8 ;其中酰化反應(yīng)催化劑為DMF，所述酰化試劑為草酰氯或氯化亞砜，酰化反應(yīng)溶劑為甲苯，酰化反應(yīng)溫度為_5°C~0°C ;胺化反應(yīng)中的堿為三乙胺、吡啶、二異丙基乙胺或DMAP，胺化反應(yīng)溶劑為乙腈、DMF、四氫呋喃或1，2-二氯乙烷，胺化反應(yīng)溫度為20°C~30°C。
10.一種式(III)化合物的合成方法，其特征在于該方法包括如下步驟:以對(duì)取代甲基苯胺和乙氧基丙烯酰氯為起始原料，通過酰胺化和關(guān)環(huán)反應(yīng)，得到化合物2 ;化合物2經(jīng)過鹵代反應(yīng)或甲磺酰化反應(yīng)得到化合物3 ;化合物3經(jīng)過疊氮化和還原反應(yīng)得到化合物III ；其反應(yīng)路線為:
【文檔編號(hào)】C07D401/12GK103539781SQ201310406902
【公開日】2014年1月29日 申請(qǐng)日期:2013年9月9日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月9日
【發(fā)明者】李銳, 王義成, 吉民 申請(qǐng)人:蘇州東南藥業(yè)股份有限公司