間二芳烴-多取代嘧啶類衍生物及其制備方法與應用的制作方法
【專利摘要】本發明涉及一種如通式Ⅰ所示的間二芳烴-多取代嘧啶類衍生物及其藥學上可接受的鹽、酯或前藥，其制備方法以及含有一個或多個此類化合物的組合物在制備治療和預防人免疫缺陷病毒(HIV)感染藥物中的應用。
【專利說明】間二芳烴-多取代嘧啶類衍生物及其制備方法與應用
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種衍生物及其制備方法與應用，具體涉及間二芳烴-多取代嘧啶類衍生物及其制備方法與應用，屬于醫藥【技術領域】。
【背景技術】
[0002]由人類免疫缺陷病毒（HIV)感染引起的獲得性免疫缺陷綜合征（艾滋病，AIDS)，目前仍是危害人類生命健康的重大傳染性疾病之一。現有抗艾滋病藥物的應用及高效抗逆轉錄病毒療法（HAART)的實施雖然能夠有效地延緩病情的進程，但也存在易產生耐藥性、服藥量大和價格昂貴等問題，因此新型抗艾滋病藥物的研發刻不容緩。非競爭性非核苷類逆轉錄酶抑制劑（Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NNRTIs)因其高效、低毒的優點已成為HAART的重要組成部分。目前已經上市的該類藥物有5個（nevirapine, delavirdine, efavirine, etravirine, rilpivirine)。但是由于NNRTIs 結合位點的氨基酸易發生突變，導致耐藥毒株的產生及蔓延，使該類藥物的臨床效價迅速降低。因此，尋找能克服現有藥物問題的新結構的抗艾滋病新藥是目前抗艾滋病藥物研究的重要方向。（參見①《抗艾滋病藥物研究》，劉新泳主編，人民衛生出版社，北京，2006，12.②Zhan P, ChenX, Li D, Fang Z, De Clercq E, Liu X. Med Res Rev. 2013Jun;33Suppll:Ε1_Ε72·)
[0003]DAPY類化合物（Diarylprimidines, 二芳基嘧唳）是一類新型、高效抗耐藥的HIV-1NNRTL· 其中依曲韋林(etravirine, TMC125, 2008)和 rilpivirine (TMC278, 2011)作為新一代非核苷類逆轉錄酶抑制劑已在臨床得到廣泛的應用。它們對野生型和多種耐藥病毒株(如K103N, Y181C, K103N/Y181C等)均具有相當強的抑制活性(nM)。特別是2011年FDA批準上市的rilpivirine的抗野生型HIV-I活性和抗耐藥株活性均比etravirine有所提高，而且具有長效的優點。因此，以DAPY類化合物為模板，進行廣泛的結構修飾，對發現高效廣譜抗耐藥、生物利用度好且具有自主知識產權的新型抗HIV藥物具有重要意義。

【發明內容】
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[0004]根據現有技術的不足，本發明提供了一種間二芳烴-多取代嘧啶類衍生物或其藥學上可接受的鹽、酯或前藥。本發明還提供上述化合物的制備方法以及活性篩選結果和應用。
[0005]一、間二芳烴-多取代嘧啶類衍生物：
[0006]本發明的間二芳烴-多取代嘧啶類衍生物或其藥學上可接受的鹽、酯或前藥，結構通式I如下：
[0007]
【權利要求】
1.具有通式（I)的間二芳烴-多取代嘧啶類衍生物或藥學上可接受的鹽、酯或前藥：
2.如權利要求1所述的化合物，其特征在于具有以下通式I丨的結構：
3.如權利要求1或2所述的化合物，其特征在于為下列結構的化合物之一：
4.如權利要求1所述的化合物的制備方法，其特征在于以二鹵素取代的嘧啶環為起始原料，與取代芳基胺即Ar1-NH2縮合得到中間體（IV )，再經過親核取代反應得到間二芳烴-多取代嘧啶類衍生物（I ); 合成路線如下：
5.如權利要求2所述的化合物的制備方法，其特征在于以5-硝基-2，4-二氯嘧啶(II )為起始原料，與對氰基苯胺（III)在三乙胺的堿性條件下縮合得到中間體（IV);然后，與不同取代的苯酚（V)經過親核取代反應得到目標產物（I a)，再依次經過還原氫化反應、酰化反應得到目標產物（I b、I C、I d); 合成路線如下：
6.一種抗HIV藥物組合物，包含權利要求1-3任一項所述化合物或其藥學上可接受的鹽以及一種或多種藥學上可接受載體或賦形劑。
7.權利要求1-3任一項所述化合物在制備抗HIV的藥物中的應用。
【文檔編號】C07D239/47GK103483272SQ201310456775
【公開日】2014年1月1日 申請日期:2013年9月29日 優先權日:2013年9月29日
【發明者】劉新泳, 李瀟, 展鵬 申請人:山東大學