一類三唑烯醇-酮雙取代杯4芳烴類化合物及其制備方法和應用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及式(I)表示的一類三唑烯醇-酮雙取代杯4芳烴類化合物及其制備方法和應用。其中R和R1定義如說明書中所述。其制備方法是以對叔丁基苯酚為原料合成對叔丁基杯[4]芳烴，再經脫除叔丁基得到杯[4]芳烴。對叔丁基杯[4]芳烴、杯[4]芳烴與鹵代乙酸酯反應得到25,27-二(乙氧基羰基亞甲基)-26,28-二羥基-（對叔丁基）杯[4]芳烴，再與1-取代芐基-4-乙酰基-5-甲基-1H-1,2,3-三唑縮合得到本發(fā)明化合物。本發(fā)明化合物對HIV-1整合酶具有抑制作用。
【專利說明】—類三唑烯醇-酮雙取代杯4芳烴類化合物及其制備方法和應用
【技術領域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及一類三唑烯醇-酮雙取代杯4芳烴類化合物，制備方法及其作為HIV-1整合酶抑制劑的應用。
【背景技術】
[0002]艾滋病(Acquiredimmunodeficiency syndrome, AIDS)是由人類免疫缺陷病毒(Human immunodeficiency virus, HIV)感染引起的。根據 WHO (World HealthOrganization)流行病學統(tǒng)計，全球累計感染HIV者達7000多萬人，截至2010年底，現(xiàn)存活HIV感染者和艾滋病人約3400萬人，但是，HIV感染人群增長很快，僅2010年新增病例270萬，死亡180萬例！由于缺乏有效的疫苗來預防HIV的感染，發(fā)現(xiàn)有效的、且廣大發(fā)展中國家能負擔得起的抗HIV藥物，是艾滋病藥物研究領域的當務之急。
[0003]到目前為止，美國FDA (Food and Drug Administration)已批準了 26種化合物作為艾滋病的治療藥物，另外批準了 5種由這些藥物組成的復方制劑。目前臨床上常用的高效抗病毒療法(Highly Active Antiretroviral Therapy, HAART),以逆轉錄酶抑制劑和蛋白酶抑制劑為主要藥物品種，可有效降低血漿病毒載量，延長HIV感染者的無癥狀期。然而，HIV-1基因的變異導致了耐藥病毒株的出現(xiàn)。另外，抗病毒藥物的一些毒副作用也限制了 HAART的應用。由于逆轉錄酶抑制劑和蛋白酶抑制劑藥物的廣泛使用使HIV對其產生耐藥性，長期大劑量使用還會產生嚴重的毒副作用，越來越多的患者無法持續(xù)地接受這些抗HIV藥物的治療。因此尋找新的作用靶點創(chuàng)制高療效、高生物利用度和高安全性的藥物是抗HIV藥物研究的迫切要求。HIV-1整合酶是HIV-1前病毒DNA整合進入宿主細胞基因組過程中必不可少的一種酶，由于人體內沒有相同功能的酶類似物存在，作用于整合酶的藥物將不會損壞正常的細胞， 從而降低了藥物毒性。因此，HIV-1整合酶是研究高效、低毒的抗艾滋病藥物的一個理想靶標。
[0004]眾多文獻報道了二酮酸類及其衍生物在細胞水平表現(xiàn)出對整合酶具有較強的抑制活性，如化合物S-1360、L870，810、MK_0518以及GS-9137等。這些二酮酸類及其衍生物結構中基本上都含有α，Y-二酮藥效團結構片段，實驗表明該類整合酶抑制劑主要是在“鏈轉移”過程中α，Y - 二酮結構片段與IN - DNA在二價金屬離子的催化下形成螯合物，從而阻斷了宿主DNA與病毒DNA的整合過程。美國FDA批準Isentress (二酮酸類衍生物ΜΚ-0518)作為整合酶抑制劑于2007年上市。
[0005]近年來，杯芳烴衍生物以及以杯芳烴平臺設計的化合物所具有的抗菌活性、抗癌活性以及抗病毒活性等愈來愈引起研究者的興趣。早在1994年Hwang等(TOPatent9403164, 1994)報道了杯[4]芳烴衍生物同時對HIV和皰疹病毒表現(xiàn)出較好的抑制作用。Coveney等(U.S.2005，113,454, 2005)報道以間苯二酚、間苯三酚構建的杯芳烴化合物對HIV融合過程和整合酶具有較高的抑制活性。最近，Maxime等(Bioorg.Med.Chem.，2010，18:36 - 45)和 Lun 等(Bioorg.Med.Chem.Lett.，2010，20:2137 - 2139)分別報道了杯芳烴衍生物對HIV病毒表現(xiàn)出很好的抑制活性，同時對測試細胞基本上沒有毒性或毒性很低。
[0006]I, 2，3-三唑化合物是近年來發(fā)展起來的一類化合物，由于其獨特的結構和化學性質，在有機化學、藥物化學和材料化學等諸多領域具有廣闊的應用情景。特別是在藥物化學方面，如抗菌、抗過敏、抗HIV、抗腫瘤等方面有諸多的應用。因此，依據二酮酸類化合物抑制整合酶活性的螯合作用機理，以杯[4]芳烴作為先導化合物設計平臺，在杯[4]芳烴下緣構建α，Y-二酮藥效團結構片段同時引入1，2，3-三唑環(huán)，設計合成了一類三唑烯醇-酮雙取代杯4芳烴類化合物作為HIV-1整合酶抑制劑，目前國內外尚未見文獻報道。

【發(fā)明內容】

[0007]本發(fā)明的目的是提供一類三唑烯醇-酮雙取代杯4芳烴類化合物，制備方法及其作為HIV-1整合酶抑制劑的應用。
[0008]本發(fā)明提供了式(I)表示的一類三唑烯醇-酮雙取代杯4芳烴類化合物，
[0009]
【權利要求】
1.由下述通式(I)表示的一類三唑烯醇-酮雙取代杯4芳烴類化合物，
2.根據權利要求1的化合物，其特征在于R表示-H或t-Bu-。
3.根據權利要求1的化合物，其特征在于R1表示:
4.根據權利要求3的化合物，其特征在于R2表示-H、-F、-Cl、-CH3，可以在鄰位、間位或對位。
5.根據權利要求1所述的一類三唑烯醇-酮雙取代杯4芳烴類化合物的制備方法，其特征在于包括以下步驟: (a)氮氣保護下，以式(II)表示的對叔丁基苯酚與甲醛在氫氧化鈉溶液中反應，升溫至115~120°C分水反應1~2小時，隨后繼續(xù)在二苯醚溶液中加熱回流反應3-4小時，得到式(III)表示的對叔丁基杯[4]芳烴，對叔丁基苯酚、甲醛和氫氧化鈉物質的量之比為22:23 ~28:1 ;

6.根據權利要求5的方法，其特征在于步驟(c)中式(III)化合物或式(IV)化合物、鹵化物和堿物質的量之比為1:2~4:2~3。
7.根據權利要求5的方法，其特征在于步驟(d)中式(V)化合物與式(VI)化合物的物質的量之比為1:2~3:4~6。
8.權利要求1所述的一類三唑烯醇-酮雙取代杯4芳烴類化合物在制備HIV-1整合酶抑制劑中的應用。
【文檔編號】C07D249/04GK103467393SQ201310459530
【公開日】2013年12月25日 申請日期:2013年9月25日 優(yōu)先權日:2013年9月25日
【發(fā)明者】羅再剛, 徐雪梅, 趙禹, 馬超, 周云鎖, 張曉梅 申請人:安徽理工大學