連續流微反應器中合成倍他米隆的方法
【專利摘要】本發明公開了一種連續流微反應器中合成倍他米隆(Betamipron)的方法。它的步驟如下：1)0.5~1M的β-丙氨酸、氫氧化鈉和碳酸氫鈉混合物的水溶液通過連接管以流速4-48ul/min注入微混合器中，同時，苯甲酰氯通過相同直徑連接管以流速0.35-4.14ul/min注入微混合器中混合后，進入微管反應器反應，得到倍他米隆鈉鹽的溶液，微反應器的水浴溫度為-5oC~5oC，微管反應器的微管直徑為0.3~1.5mm，管長為1~3m；2)倍他米隆鈉鹽的溶液經濃鹽酸酸化至pH=2，析出倍他米隆固體，經過濾、洗滌、干燥得到倍他米隆。本發明在連續流微反應器中合成倍他米隆，通過精確控制原料混合和強化縮合反應條件，加快主反應速度，減少苯甲酰氯水解副反應的發生，從而降低粗產物中苯甲酸的含量，簡化純化操作，提高了倍他米隆的收率。
【專利說明】連續流微反應器中合成倍他米隆的方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及合成倍他米隆的方法，尤其涉及一種連續流微反應器中合成倍他米隆的方法。
【背景技術】
[0002]倍他米隆(Betamipixm)也稱為“於苯甲酰基-β -丙氨酸”，是一種常與抗生素帕尼培南以1:1的比例合用的化合物。帕尼培南-倍他米隆屬碳青霉烯類抗生素藥物，以抗菌譜廣、抗菌活性強、毒性及耐藥性低等特點引起了廣泛的關注，已成為治療院內嚴重感染、多重耐藥菌感染、混合感染的有效抗菌藥物，在世界抗生素市場中己占有重要地位[I]。倍他米隆能競爭性抑制帕尼培南向腎小管分泌，從而降低帕尼培南在腎皮質的濃度，減弱帕尼培南的腎毒性。
[0003]文獻報道的合成方法是以β -氨基丙酸和過量的苯甲酰氯(1.5-2倍當量)為原料，在常規反應器中縮合后酸化制備倍他米隆[2]。反應過程中苯甲酰氯水解產生的苯甲酸是主要副產物，用苯洗滌除去大部分的苯甲酸，再經多次重結晶才能得到高純度的倍他米隆，純化過程中使用高毒的苯作為溶劑，操作復雜，而且純化收率低。
【權利要求】
1.一種連續流微反應器中合成倍他米隆的方法，其特征在于它的步驟如下: 1)0.5^1M的β -丙氨酸、氫氧化鈉和碳酸氫鈉混合物的水溶液通過連接管以流速4-48ul/min注入微混合器中，同時，苯甲酰氯通過相同直徑連接管以流速0.35-4.14 ul/min注入微混合器中混合后，進入微管反應器反應，得到倍他米隆鈉鹽的溶液，微反應器的水浴溫度為-5 oC~5 oC ； 2)倍他米隆鈉鹽的溶液經濃鹽酸酸化至pH=2，析出倍他米隆固體，經過濾、洗滌、干燥得到倍他米隆，倍他米隆的分子結構式為:
2.根據權利要求1所述的方法，其特征是微管反應器的微管直徑為0.3^1.5mm,管長為I ~3m。`
【文檔編號】C07C233/83GK103588662SQ201310541031
【公開日】2014年2月19日 申請日期:2013年11月6日 優先權日:2013年11月6日
【發明者】雷鳴, 李偉, 張宏 申請人:浙江大學