藥用d,l-2-羥基-4-甲硫基丁酸金屬螯合物的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明針對化工領域，涉及藥用D,L-2-羥基-4-甲硫基丁酸金屬螯合物的制備方法，該方法采用安氏法制得氫氰酸混合氣與甲硫基丙醛為初始原料，得2-羥基-4-甲硫基丁腈體系再水合得D,L-2-羥基-4-甲硫基丁酰胺，再水解得D,L-2-羥基-4-甲硫基丁酸鹽；D,L-2-羥基-4-甲硫基丁酸鹽與微量金屬元素鹽螯合最終得D,L-2-羥基-4-甲硫基丁酸金屬螯合物。該方法工藝條件溫和，副反應少，生產(chǎn)成本低，純化操作簡易，得到的D,L-2-羥基-4-甲硫基丁酸金屬螯合物純度高、堆積密度大，可作為動物飼料添加劑或醫(yī)藥試劑使用。
【專利說明】藥用D, L-2-羥基-4-甲硫基丁酸金屬螯合物的制備方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明針對化工領域，涉及藥用D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸金屬螯合物的制備方法，具體涉及一種在D, L-2-羥基-4-甲硫基丁酸鹽制備方法的基礎上制備D, L-2-輕基-4-甲硫基丁酸金屬螯合物的方法。
【背景技術】
[0002]蛋氨酸羥基類似物(MHA)又稱D，L-2-羥基_4_甲硫基丁酸，是一種蛋氨酸添加劑，具有毒性小、瘤胃降解率低、促進瘤胃微生物的合成、節(jié)約日糧中的蛋白質(zhì)、提高乳牛的生產(chǎn)性能、提高動物的生產(chǎn)性能和免疫能力、減少氨的排放、污染環(huán)境較少、生產(chǎn)工藝簡單、價格較低等特點，是動物最經(jīng)濟有效的一種氨基酸源。雖然蛋氨酸羥基類似物具有上述優(yōu)點，在市場上正在逐漸代替價格昂貴的一些氨基酸，但是它仍存在如下的問題:
[0003](I)具有較強的腐蝕性和刺激性氣味，儲存、運輸、使用不方便，必須使用價格昂貴的專用液體加料系統(tǒng)；
[0004]( 2 )粘性很大，在飼料預混料中不易混合均勻；
[0005](3)遇水放出大量的熱量，造成飼料在儲運過程中發(fā)熱發(fā)酵酸敗；酸性很大，pH約為1，易與飼料或者預混飼料中的其他成分發(fā)生酸堿反應，對飼料中的營養(yǎng)成分造成破壞。
[0006]將D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸制備為D，1~2~羥基_4_甲硫基丁酸金屬螯合物是一種有效辦法，它是將動物生長必須的金屬微量元素與蛋氨酸羥基類似物作用生成螯合態(tài)的化合物，是一種接近于動物體內(nèi)天然形態(tài)的微量元素補充劑。與無機鹽相比，蛋氨酸羥基類似物微量金屬元素系列螯合物具有良好的化學穩(wěn)定性和生化穩(wěn)定性，是一種理想的高效飼料添加劑，完全克服了蛋氨酸羥基類似物本身理化性質(zhì)的不足之處。
[0007]目前，市面上銷售的D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸金屬螯合物產(chǎn)品多采用外購的D, L-2-羥基-4-甲硫基丁酸和無機鹽為原料，合成的D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸金屬螯合物粒度小，濾餅粘膩，脫水難，烘干時間長，生產(chǎn)過程粉塵大，特別是生產(chǎn)成本較高。
[0008]D，L-2_羥基-4-甲硫基丁酸金屬螯合物的生產(chǎn)成本主要集中在D，L-2_羥基-4-甲硫基丁酸的成本上，要降低D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸金屬螯合物的生產(chǎn)成本，就必須降低D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸的生產(chǎn)成本。目前，中國的D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸主要是依賴進口，而主要的生產(chǎn)廠家為安迪蘇、德固賽以及日本住友。現(xiàn)有技術中，D, L-2-羥基-4-甲硫基丁酸主要生產(chǎn)工藝為:高純度的3-甲硫基丙醛與高純氫氰酸反應，得到2-羥基-4-甲硫基丁腈，2-羥基-4-甲硫基丁腈在無機酸下水解，得到2-羥基-4-甲硫基丁酸。但是這種生產(chǎn)工藝生產(chǎn)成本都較高，具體地，為了獲得高收率，都需要較純的氫氰酸，而且氫氰酸往往是過量的，氫氰酸額外的精餾純化和過量的使用都會造成成本的增加，這種成本的增加，特別是在工業(yè)規(guī)模，將會導致巨大的經(jīng)濟損失；再者，反應體系的不適宜也會加重后續(xù)純化分離的負擔，降低產(chǎn)品的收率。
[0009]另外，由于市售的D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸是一種混合物，其中含有22%左右的二聚體及其多聚體，而這些聚合體多以酯或者酸酐的形式存在，導致這些聚合體難于與微量金屬元素反應，最后吸附在產(chǎn)物表面，產(chǎn)物難于干燥，進而影響產(chǎn)物質(zhì)量。[0010]基于上述原因，本發(fā)明探索了一種在D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸鹽制備方法的基礎上制備D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸金屬螯合物的方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011]有鑒于此，本發(fā)明首先提供一種D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸鹽的制備方法，該方法原料廉價易得，中間體性質(zhì)穩(wěn)定，制得的D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸鹽連同其反應液可直接用于后續(xù)產(chǎn)品的制備。
[0012]為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術方案為:
[0013]D, L-2-羥基-4-甲硫基丁酸鹽的制備方法，包括以下步驟:
[0014]A、以甲烷、氨氣和氧氣為原料，采用安氏法合成原理，制備得氫氰酸混合氣I ;所述氫氰酸混合氣I經(jīng)脫氨處理得氫氰酸混合氣II ；
[0015]B、所述氫氰酸混合氣II與甲硫基丙醛在堿的催化作用下，充分反應得2-羥基-4-甲硫基丁腈體系；
[0016]C、所述2-羥基-4-甲硫基丁腈體系在無機酸的存在下進行水合反應，反應結束后，用氨氣或者氨水調(diào)節(jié)反應液PH至5.0~6.5，冷卻結晶，固液分離得D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酰胺和無機酸銨鹽的結晶混合物，重結晶得高純度的D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酰胺；
[0017]D、所述高純度的D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酰胺用無機堿水解，得D，1~2~羥基-4-甲硫基丁酸鹽。
[0018]所述的安氏法(Andrussow法)是20世紀50年代完成的工業(yè)生產(chǎn)方法，是生產(chǎn)氫氰酸的主要方法。它采用的主要原料有甲烷、氨氣和氧氣，故又叫甲烷氨氧化法。該法是在常壓、1000°c以上的條件下，將原料混合氣通人由鉬、銠合金催化劑鉬和銠制成的絲網(wǎng)，或由鉬銥合金制成的絲網(wǎng)狀催化劑床，進行的氨氧化反應，其反應式為2CH4+2NH3+302 — 2HCN+6H20。目前，該項技術已非常成熟，有專門的氫氰酸合成塔用于氫氰酸氣體的制備。
[0019]所述的脫氨處理是指將安氏法制備的氫氰酸混合氣I通入酸中，脫去氨氣的操作。所述的酸起的主要作用是吸收氨氣和水蒸氣，因此優(yōu)選硫酸，進一步優(yōu)選質(zhì)量分數(shù)為75%~90%的硫酸。本發(fā)明經(jīng)脫氨處理前后的氫氰酸混合氣均可用于2-羥基-4-甲硫基丁腈的制備，只是經(jīng)脫氨處理后的氫氰酸混合氣II性質(zhì)更優(yōu)。在工業(yè)上，可設置專門的酸塔用于脫氨處理。
[0020]進一步，所述氫氰酸混合氣I優(yōu)選由以下質(zhì)量百分數(shù)的組分組成:氫氰酸氣體 8.8%±2%，水蒸氣 3.9%±2%，氨氣 1.6%±2%，氫氣 1.1%±2%，氮氣 76.0%±2%，氧氣1.5%±2%，一氧化碳5.6%±2%，二氧化碳1.1%±2%，甲燒0.4%±2%。所述氫氰酸混合氣II優(yōu)選由以下質(zhì)量百分數(shù)的組分組成:氫氰酸氣體9.4%±2%，氫氣1.6%±2%，氮氣79.4%±2%，氧氣 1.7%±2%，一氧化碳 5.8%±2%，二氧化碳 1.5%±2%，甲烷 0.6%±2%。
[0021]所述的氫氰酸混合氣II特別適合作為制備2-羥基-4-甲硫基丁腈的原料。其反應除制得2-羥基-4-甲硫基丁腈外，反應液中還含有殘余質(zhì)量分數(shù)為0.05%~0.5%的氫氰酸和2%~5%的水，正因為殘余氫氰酸和水的存在，該體系(即2-羥基-4-甲硫基丁腈連同反應液一起)可長期存放而不分解。2-羥基-4-甲硫基丁腈的反應體系還可進一步用酸調(diào)至pH為2~4進行存放，這樣，即使在常溫下仍然保持較長的穩(wěn)定性。所述調(diào)節(jié)pH的酸可為硫酸、磷酸等，質(zhì)量分數(shù)優(yōu)選85%。2-羥基-4-甲硫基丁腈體系無需進行任何分離純化，即可直接用于2-羥基-4-甲硫基丁酸的生產(chǎn)。
[0022]進一步，所述的甲硫基丙醛為未經(jīng)純化的甲硫基丙醛，其中含質(zhì)量分數(shù)94.5%~96%的甲硫基丙醛、質(zhì)量分數(shù)3.5%~5.3%的輕組分和質(zhì)量分數(shù)0.2%~0.5%的重組分；所述輕組分為甲硫醇、甲醇、丙烯醛和水；所述重組分為甲硫基丙醛的二聚物和三聚物。
[0023]步驟B是在堿催化下的親核加成反應。所述起催化作用的堿為有機堿和/或無機堿；所述起催化作用的堿的用量為維持反應體系的pH為4.0~6.5，優(yōu)選pH為5.0~5.5。所述有機堿優(yōu)選低分子量的胺化合物，進一步優(yōu)選3~20個碳原子的胺類化合物，該類化合物能夠與甲硫基丙醛任意比混合，有利于加快反應速度。所述3~20個碳原子的胺類化合物包括三乙胺、三異丙醇胺、N, N- 二甲基苯胺、咪唑、甲基吡啶、吡啶等，使用其中的一種或多種都可以，特別優(yōu)選三乙胺和/或吡啶。所述無機堿為金屬氫氧化物、金屬氰化物、金屬碳酸鹽和金屬碳酸氫鹽中的一種或多種，或者為氨氣。所述金屬氫氧化化物，如氫氧化鈉或者氫氧化鉀；金屬氰化物，如氰化鈉或者氰化鉀；金屬碳酸鹽，如碳酸鈉或者碳酸鉀；金屬碳酸氫鹽，如碳酸氫鈉或者碳酸氫鉀。單獨一種無機堿或者混合堿都可以。
[0024]進一步，所述起催化作用的堿中還加入酸，形成酸和堿的混合物或緩沖液；所述酸包括無機酸和有機酸。酸的加入或緩沖液的形成，可使反應體系維持在更加穩(wěn)定的PH值范圍內(nèi)。所述有機酸為醋酸、甲酸、檸檬酸、苯磺酸、三氟甲磺酸等中的一種；所述無機酸為硫酸或磷酸。形成的緩沖液如:檸檬酸鈉-氫氧化鈉緩沖液、琥珀酸鈉-氫氧化鈉緩沖液、醋酸-氫氧化鈉緩沖液等，優(yōu)選檸檬酸-氫氧化鈉緩沖液。
[0025]所述步驟B中，氫氰酸與甲硫基丙醛的摩爾比為1:1.0~1.05 ;反應壓力為
0.09~0.5MPa，即在負壓到正壓的環(huán)境都能進行反應，出于設備要求和反應效率的綜合考慮，優(yōu)選0.1~0.3MPa，更優(yōu)選0.1~0.15MPa ;反應溫度為30~80°C，優(yōu)選35~60°C，更優(yōu)選40~45°C。
[0026]步驟C中，2-羥基-4-甲硫基丁腈水合反應時，所述無機酸可為硫酸、磷酸、鹽酸等，優(yōu)選硫酸。當無機酸為硫酸時，所述硫酸的質(zhì)量分數(shù)為50%~80%，優(yōu)選質(zhì)量分數(shù)為65%~75% ;2-羥基-4-甲硫基丁腈與硫酸的摩爾比為1:0.5~I，優(yōu)選摩爾比為1:0.7~I ;溫度控制在40~70°C，優(yōu)選溫度為50~65°C。可用HPLC等方法監(jiān)測反應的原料及產(chǎn)物變化情況，直到反應完全即停止反應。在上述硫酸濃度及溫度條件中，水合反應時間為
0.5~2h，優(yōu)選反應時間為I~2h。
[0027]水合反應結束后，反應液pH的調(diào)節(jié)除了用氨氣或氨水外，還可以用其他無機堿調(diào)節(jié)，但這些堿的強度以不破壞D，L-2_羥基-4-甲硫基丁酰胺中的酰胺鍵為限。本發(fā)明出于后續(xù)純化的考慮，優(yōu)選弱堿性的氨氣或氨水，中和同時不會額外引入其他鹽類。調(diào)節(jié)PH時溫度控制在30°C以內(nèi)，優(yōu)選10~30°C，便于準確的獲得所需酸堿度的反應液。
[0028]進一步，所述步驟C對D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酰胺和無機酸銨鹽的結晶混合物的純化，包括以下步驟:
[0029]I)將D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酰胺和無機酸銨鹽的結晶混合物與5~10°C的水合并，攪拌溶解無機酸銨鹽，固液分離得D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酰胺半成品；[0030]2)所述D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酰胺半成品用粗品質(zhì)量的2~4倍的水溶解，冷卻結晶，分離得結晶和酰胺重結晶母液；結晶烘干，得高純度的D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酰胺成品。
[0031]步驟I)所述水的用量優(yōu)選使無機酸銨鹽溶解達到飽和的量。步驟2)所述酰胺重結晶母液可循環(huán)至步驟1)，用于下次生產(chǎn)出的粗品中無機酸銨鹽的溶解，即循環(huán)至下次生產(chǎn)時D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酰胺和無機酸銨鹽的結晶混合物的洗滌，這樣母液中的產(chǎn)品進一步得到回收，還降低了水耗，同時避免了廢液的排放。
[0032]所述步驟D中，所述無機堿可為氫氧化鈉、碳酸鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鉀等，優(yōu)選氫氧化鈉和氫氧化鉀，特別優(yōu)選氫氧化鈉。當無機堿為氫氧化鈉時，所述氫氧化鈉的質(zhì)量分數(shù)為25%~40%，優(yōu)選35%~40% ；D, L_2_羥基-4-甲硫基丁酰胺與氫氧化鈉的摩爾比為1:1~2 ;所述水解反應溫度為80~120°C。
[0033]本發(fā)明還提供一種在上述D，L-2_羥基-4-甲硫基丁酸鹽的基礎上，制備D, L-2-羥基-4-甲硫基丁酸金屬螯合物的制備方法，該方法工藝條件溫和，副反應少，得到的D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸金屬螯合物純度高、收率高，具有粉末晶型，堆積密度大。
[0034]為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術方案為: [0035]D, L-2-羥基-4-甲硫基丁酸金屬螯合物的制備方法，在上述D，L_2_羥基_4_甲硫基丁酸鹽制備方法的基礎上，還包括步驟E:所述D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸鹽與微量金屬元素鹽進行螯合反應，生成D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸金屬螯合物。該螯合反應優(yōu)選直接使用上述步驟D水解后得到的D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸鹽水溶液，并將水溶液中氨氣盡可能排除干凈；優(yōu)選可溶性微量金屬元素鹽。
[0036]所述步驟E中，所述的微量金屬元素鹽為氯化鋅、硫酸鋅、醋酸鋅、碳酸鋅、氯化銅、硫酸銅、醋酸銅、碳酸銅、氯化亞鐵、硫酸亞鐵、碳酸亞鐵、醋酸亞鐵、二氯化錳、硫酸錳、醋酸錳、碳酸錳、氯化鈷、硫酸鈷、醋酸鈷、碳酸鈷、氯化鉻、硫酸鉻、醋酸鉻、碳酸鉻、硫酸鎳、醋酸鎳、碳酸鎳、氯化鎳等，其中的一種或多種都可。D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸鹽與微量金屬無機鹽投料的摩爾比優(yōu)選1: 0.35~0.80，反應溫度為50~90°C，反應時間為0.5~2小時。
[0037]進一步，所述步驟E得到D，L-2-羥基_4_甲硫基丁酸金屬螯合物還包括重結晶步驟，即:將步驟E所得的D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸金屬螯合物和其質(zhì)量50ppm~3000ppm的結晶劑在水介質(zhì)中，加熱至60~90°C，完全溶解，冷卻結晶，分離，干燥晶體，得高純度和高堆積密度的D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸金屬螯合物。所述水介質(zhì)的用量，優(yōu)選將D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸金屬螯合物的濃度調(diào)整為其飽和濃度的75%~95%的量，在該濃度的溶液中，重結晶出的晶體品質(zhì)最好，結晶效率也高。所述水介質(zhì)優(yōu)選去離子水。冷卻結晶溫度優(yōu)選O~5°C。其中，所述的結晶劑具有表面活性劑的性質(zhì)，該類結晶劑與水作用，能夠形成孔徑均勻、規(guī)則的蜂窩狀模板，在結晶時，在模板中即逐漸形成大小均勻、外形規(guī)則的晶體。所述結晶劑優(yōu)選檸檬酸、乳酸、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素和乳酸鋁中的一種或多種。
[0038]本發(fā)明另提供一種利用D，L-2_羥基-4-甲硫基丁酸金屬螯合物生產(chǎn)裝置制備D, L-2-羥基-4-甲硫基丁酸金屬螯合物的方法，該方法操作簡單、可控性強、生產(chǎn)成本低，制得的D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸金屬螯合物收率高、純度高、堆積密度大，母液循環(huán)利用率高，環(huán)保節(jié)能。采用的技術方案為:
[0039]利用D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸金屬螯合物生產(chǎn)裝置制備D，1~2~羥基_4_甲硫基丁酸金屬螯合物的方法，所述生產(chǎn)裝置包括氫氰酸合成塔、酸塔、第一反應釜、第二反應釜、結晶釜和分離裝置；所述酸塔中盛有質(zhì)量分數(shù)為75%~90%的硫酸，氫氰酸合成塔的出氣口通過管道與酸塔的進氣口連通，酸塔的出氣口通過設有節(jié)流閥的管道與第一反應釜連通；
[0040]A、以甲烷、氨氣和氧氣為原料，采用安氏法合成原理，通過氫氰酸合成塔制備氫氰酸混合氣I ;所述氫氰酸混合氣I通入酸塔脫去氨氣和水蒸氣，得氫氰酸混合氣II ；
[0041]B、所述氫氰酸混合氣II在節(jié)流閥控制下，以250~350L/min的速度通入第一反應釜中的甲硫基丙醛中，在堿的催化作用下，充分反應得2-羥基-4-甲硫基丁腈的反應體系;
[0042]C、在第一反應釜中，所述2-羥基-4-甲硫基丁腈體系在無機酸的存在下進行水合反應,反應結束后,用氨氣或者氨水調(diào)節(jié)反應液pH至5.0~6.5，冷卻結晶，經(jīng)分離裝置固液分離得D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酰胺和無機酸銨鹽的結晶混合物，轉(zhuǎn)移至結晶釜中重結晶得高純度的D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酰胺和酰胺重結晶母液；所述酰胺重結晶母液循環(huán)至下次生產(chǎn)時所述結晶混合物的濾餅的洗滌；
[0043]D、在第二反應釜中，所述高純度的D，L-2-羥基_4_甲硫基丁酰胺用無機堿水解，得D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸鹽；
[0044]E、所述D，L-2-羥基_4_甲硫基丁酸鹽連同其反應液與微量金屬元素鹽在第二反應釜中充分進行螯合反應，經(jīng)分離裝置除去不溶物，濾液冷卻結晶，再分離得D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸金屬螯合物粗品和濾液，用冷水洗滌粗品；合并濾液和洗滌液，循環(huán)至下次生產(chǎn)時D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸鹽的螯合反應；再在結晶釜中，所述洗滌后的D, L-2-羥基-4-甲硫基丁酸金屬螯合物粗品和其質(zhì)量50ppm~3000ppm的結晶劑在水介質(zhì)中完全溶解，冷卻重結晶，經(jīng)分離裝置分離，得晶體和螯合物重結晶母液；所述螯合物重結晶母液循環(huán)至下次生產(chǎn)時粗品的洗滌；所述晶體轉(zhuǎn)入干燥設備，干燥，得高純度和高堆積密度的D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸金屬螯合物。
[0045]所述步驟C中，無機酸與2-羥基-4-甲硫基丁腈體系混合時，加入的先后順序并不影響反應的進行。當無機酸為硫酸時，出于硫酸稀釋放熱的考慮，為防止爆沸，優(yōu)選向硫酸中滴加2-羥基-4-甲硫基丁腈。
[0046]所述分離裝置可為離心機、抽濾器、甩慮機等。其中，所述第一反應釜具備合成、水合、中和等功能，另還相應配備有冷卻、加熱、增壓等輔助設備，但是本發(fā)明所使用的反應釜并不限于此，如2-羥基-4-甲硫基丁腈的制備和D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酰胺的制備在不同的反應釜中進行。前述方法中優(yōu)化的反應條件，也適用于本部分帶生產(chǎn)裝置的方法。
[0047]本發(fā)明的有益技術效果是:
[0048](I)采用安氏法制備的氫氰酸混合氣和未經(jīng)純化的甲硫基丙醛，原料無需精餾純化，節(jié)約生產(chǎn)時間，提高了生產(chǎn)效率，還降低了生產(chǎn)成本；制備得到的2-羥基-4-甲硫基丁腈體系，性質(zhì)穩(wěn)定，可長期存放，更有利于后續(xù)產(chǎn)品的生產(chǎn)。
[0049](2)獲得的2-羥基-4-甲硫基丁腈體系無需分離純化就可直接用于D，L-2_羥基-4-甲硫基丁酰胺的制備，且獲得的D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酰胺經(jīng)過簡單的重結晶即可獲得高收率和高純度，操作簡單。
[0050](3)利用上述得到的D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酰胺制備D，1~2~羥基_4_甲硫基丁酸鹽，再制得D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸金屬螯合物，該方法工藝條件溫和，副反應少，生產(chǎn)成本低，純化操作簡易。該方法工藝條件溫和，副反應少，得到的D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸金屬螯合物純度在99.5%以上，具有粉末晶型，堆積密度大于0.65，解決了實際生產(chǎn)過程中，D, L-2-羥基-4-甲硫基丁酸金屬螯合物收率低，純度不高，濾餅粘膩，難抽濾，烘干后成品松散，密度小，流暢性差等問題。可作為動物飼料添加劑，與飼料有效混合，補充日糧中的微量元素和氨基酸，提高動物體內(nèi)的生產(chǎn)性能和免疫性能；并且，由于其高純度和高堆積密度，還可作為醫(yī)藥試劑使用 。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0051]圖1為D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸金屬螯合物生產(chǎn)裝置結構示意圖。
【具體實施方式】
[0052]以下將參照附圖，對本發(fā)明的優(yōu)選實施例進行詳細描述。優(yōu)選實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規(guī)條件。實施例1-8為2-羥基-4-甲硫基丁腈的制備；實施例9~14為2-羥基-4-甲硫基丁酰胺的制備；實施例15~20為D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸金屬螯合物的制備。
[0053]實施例1
[0054]對從氫氰酸合成塔出來的氫氰酸混合氣I進行檢測，氫氰酸混合氣I的組成為:氫氰酸氣體8.87%，水蒸氣3.88%，氨氣1.64%，氫氣1.13%，氮氣76.01%,氧氣1.48%，一氧化碳 5.67%, 二氧化碳 1.13%,甲烷 0.39%ο
[0055]氫氰酸混合氣I經(jīng)過75%的硫酸塔吸收混合氣中的氨氣及其水蒸氣后，得到的氫氰酸混合氣II的組成為:氫氰酸氣體9.35%，氫氣1.57%，氮氣79.44%，氧氣1.71%，一氧化碳5.79%, 二氧化碳 1.50%,甲烷 0.64%ο
[0056]實施例2
[0057]將氫氰酸混合氣II通入223.3g質(zhì)量分數(shù)為94.5%的甲硫基丙醛中，甲硫基丙醛中含有3.3g吡啶。常壓下反應，控制反應溫度為45°C，通氣速度為300L/min，尾氣用氫氧化鈉吸收，用HPLC監(jiān)測甲硫基丙醛的殘余量。當甲硫基丙醛殘余量小于0.5%時，為反應終點，即可停止通入。共得淡黃色液體270.64g，2-羥基-4-甲硫基丁腈的含量為98%，氫氰酸殘余 0.5%ο
[0058]實施例3
[0059]將氫氰酸混合氣II通入223.3g質(zhì)量分數(shù)為94.5%的甲硫基丙醛中，甲硫基丙醛中含有2.2g吡啶和IOg的水。在0.15MPa下，控制反應溫度為42°C，通氣速度為280L/min,尾氣用氫氧化鈉吸收，用HPLC監(jiān)測甲硫基丙醛的殘余量。當甲硫基丙醛殘余量小于0.5%時，為反應終點，即可停止通入。共得淡黃色液體279.54g，2-羥基-4-甲硫基丁腈的含量為98%，氫氰酸殘余0.07%。
[0060]實施例4
[0061]將氫氰酸混合氣II通入247.2g質(zhì)量分數(shù)為94.5%的甲硫基丙醛中，甲硫基丙醛中含有2.2g吡啶和15g的水。在0.5MPa下，控制反應溫度為45°C，通氣速度為280L/min，尾氣用氫氧化鈉吸收，用HPLC監(jiān)測甲硫基丙醛的殘余量。當甲硫基丙醛殘余量小于0.5%時，為反應終點，即可停止通入。共得淡黃色液體294.54g，2-羥基-4-甲硫基丁腈的含量為98%，氫氰酸殘余0.07%。
[0062]實施例5
[0063]將氫氰酸混合氣II通入227.3g質(zhì)量分數(shù)為94.5%的甲硫基丙醛中，甲硫基丙醛中含有3.3g吡啶和4g的水。在0.09MPa下，控制反應溫度為80°C，通氣速度為350L/min，尾氣進行焚燒處理，焚燒溫度高于1000°C。用HPLC監(jiān)測甲硫基丙醛的殘余量，當甲硫基丙醛殘余量小于0.5%時，為反應終點，即可停止通入。共得淡黃色液體277.4g，2-羥基-4-甲硫基丁腈的含量為97%，氫氰酸殘余0.06%，水分含量2%。
[0064]實施例6[0065]將氫氰酸混合氣II通入237.3g質(zhì)量分數(shù)為94.5%的甲硫基丙醛中，甲硫基丙醛中含有8.5g水，向混合體系中加入一定量的催化劑碳酸鈉，在通入氫氰酸混合氣過程中保持體系的pH為5.5。在0.5MPa下，控制反應溫度為30°C，通氣速度為350L/min，尾氣進行焚燒處理，焚燒溫度高于1000°C。用HPLC監(jiān)測甲硫基丙醛的殘余量，當甲硫基丙醛殘余量小于0.2%時，為反應終點，即可停止通入。共得淡黃色液體287.4g，2-羥基-4-甲硫基丁腈的含量為96%,氫氰酸殘余0.06%,水分含量3%。
[0066]實施例7
[0067]將氫氰酸混合氣II通入233.3g質(zhì)量分數(shù)為94.5%的甲硫基丙醛中，甲硫基丙醛中含有8.5g水，向混合體系中加入一定量的催化劑三乙胺，在通入氫氰酸混合氣過程中保持體系的pH為5.5。常壓下反應，控制反應溫度為40°C，通氣速度為350L/min，尾氣進行焚燒處理，焚燒溫度高于1000°C。用HPLC監(jiān)測甲硫基丙醛的殘余量，當甲硫基丙醛殘余量小于0.2%時，為反應終點，即可停止通入。共得淡黃色液體287.4g，2-羥基-4-甲硫基丁腈的含量為96%,氫氰酸殘余0.06%,水分含量3%。
[0068]實施例8
[0069]將氫氰酸混合氣II通入223.3g質(zhì)量分數(shù)為94.5%的甲硫基丙醛中，向混合體系中加入一定量的氫氧化鈉和檸檬酸形成的緩沖液，在通氫氰酸混合氣過程中保持體系的PH為5.0。常壓下反應，控制反應溫度為45°C，通氣速度為350L/min，尾氣進行焚燒處理，焚燒溫度高于1000°C。用HPLC監(jiān)測甲硫基丙醛的殘余量，當甲硫基丙醛殘余量小于0.5%時，為反應終點，即可停止通入。共得淡黃色液體287.4g，2-羥基-4-甲硫基丁腈的含量為97%，氫氰酸殘余0.06%,水分含量2%。將得到的2-羥基-4-甲硫基丁腈連同反應液一起(即2-羥基-4-甲硫基丁腈體系)均分成兩份。向其中的一份加入8.5g水，在:TC條件下保存120天，未見分解；另一份向其中加入8.5g水，然后用85%的硫酸酸化至pH為3，在20°C條件下保存120天，2-羥基-4-甲硫基丁腈分解率為0.1%。
[0070]實施例9
[0071]劇烈攪拌下于50°C下在反應器中加人210g質(zhì)量分數(shù)為70%的硫酸(1.5mol)，于此溫度和劇烈攪拌和冷卻下加入實施例2合成的2-羥基-4-甲硫基丁腈270.64g，控制反應溫度在55°C。當?shù)渭油戤叄?5°C下再反應60分鐘，用HPLC監(jiān)控2-羥基-4-甲硫基丁腈的殘留量，當2-羥基-4-甲硫基丁腈完全轉(zhuǎn)變成2-羥基-4-甲硫基丁酰胺為反應終點，2-羥基-4-甲硫基丁腈的轉(zhuǎn)化率在99%以上。然后慢慢向2-羥基-4-甲硫基丁酰胺硫酸鹽反應物中加入25%氨水，中和反應溫度不超過30°C，中和終點pH控制在6.0,中和完畢后，靜止冷卻至(TC結晶，抽濾，得到D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酰胺粗品(為D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酰胺和硫酸銨的混合晶體，濕品)共計450g，經(jīng)過分析，2-羥基-4-甲硫基丁酰胺含65.7%，硫酸銨含26.7%ο
[0072]向上述得到的D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酰胺粗品加入150g的5°C的水，在5°C條件下攪拌，然后抽濾，得到2-羥基-4-甲硫基丁酰胺半成品330g (濕品)，2-羥基-4-甲硫基丁酰胺含量為87.8%，硫酸銨含量為3%。
[0073]將上述得到的2-羥基-4-甲硫基丁酰胺半成品330g加入水，加熱至85°C，2_羥基-4-甲硫基丁酰胺恰好完全溶解為準。冷卻至(TC，結晶，抽濾得晶體和結晶母液，晶體烘干得到2-羥基-4-甲硫基丁酰胺289.7g，收率為96%，純度為99.5%。結晶母液套用至下一批D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酰胺粗品的洗滌。
[0074]實施例10[0075]劇烈攪拌下于50°C下在反應器中加人219.8g質(zhì)量分數(shù)為70%的硫酸(1.57mol)，于此溫度和劇烈攪拌和冷卻下加入實施例3合成的2-羥基-4-甲硫基丁腈279.54g，控制反應溫度在55°C。當?shù)渭油戤叄?5°C下再反應60分鐘，用HPLC監(jiān)控2-羥基-4-甲硫基丁腈的殘留量，當2-羥基-4-甲硫基丁腈完全轉(zhuǎn)變成2-羥基-4-甲硫基丁酰胺為反應終點，2-羥基-4-甲硫基丁腈的轉(zhuǎn)化率在99%以上。然后慢慢向2-羥基-4-甲硫基丁酰胺硫酸鹽反應物中加入25%氨水，中和反應溫度不超過30°C，中和終點pH控制在6.0,中和完畢后，靜止冷卻至0°C結晶，抽濾，得到D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酰胺粗品(為D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酰胺和硫酸銨的混合晶體，濕品)共計451g，經(jīng)過分析，2-羥基-4-甲硫基丁酰胺含69.2%，硫酸銨含25.7%。
[0076]向上述得到的D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酰胺粗品加入156g的5°C的水(為實施例9的結晶母液，不足的用清水補齊)，在5°C條件下攪拌，然后抽濾，得到2-羥基-4-甲硫基丁酰胺半成品335g (濕品)，2-羥基-4-甲硫基丁酰胺含量為91.2%，硫酸銨含量為3.4%。
[0077]將上述得到的2-羥基-4-甲硫基丁酰胺半成品335g加入水，加熱至85°C，2_羥基-4-甲硫基丁酰胺恰好完全溶解為準。冷卻至(TC，結晶，抽濾得晶體和結晶母液，晶體烘干得到2-羥基-4-甲硫基丁酰胺300.7g，收率為96.5%，純度為99.5%。結晶母液套用至下一批D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酰胺粗品的洗滌。
[0078]實施例11
[0079]劇烈攪拌下于45°C下在反應器中加人257.2g質(zhì)量分數(shù)為80%的硫酸(2.1mol)，于此溫度和劇烈攪拌和冷卻下加入實施例4合成的2-羥基-4-甲硫基丁腈294.54g，控制反應溫度在45°C。當?shù)渭油戤叄?5°C下再反應90分鐘，用HPLC監(jiān)控2-羥基-4-甲硫基丁腈的殘留量，當2-羥基-4-甲硫基丁腈完全轉(zhuǎn)變成2-羥基-4-甲硫基丁酰胺為反應終點，2-羥基-4-甲硫基丁腈的轉(zhuǎn)化率在99.8%以上。然后慢慢向2-羥基-4-甲硫基丁酰胺硫酸鹽反應物中加入25%氨水，中和反應溫度不超過20°C，中和終點pH控制在5.0,中和完畢后，靜止冷卻至0°C結晶，抽濾，得到D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酰胺粗品(為D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酰胺和硫酸銨的混合晶體，濕品)共計687.5g，經(jīng)過分析，2-羥基-4-甲硫基丁酰胺含47.66%，硫酸銨含39.67%。[0080] 向上述得到的D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酰胺粗品加入160g的10°C的水(為實施例10的結晶母液，不足的用清水補齊)，在10°c條件下攪拌，然后抽濾，得到2-羥基-4-甲硫基丁酰胺半成品354.82g (濕品)，2_羥基-4-甲硫基丁酰胺含量為90.50%，硫酸銨含量為 5.56%。
[0081]將上述得到的2-羥基-4-甲硫基丁酰胺半成品354.82g加入水，加熱至85 °C，2-羥基-4-甲硫基丁酰胺恰好完全溶解為準。冷卻至0°C，結晶，抽濾得晶體和結晶母液，晶體烘干得到2-羥基-4-甲硫基丁酰胺318.44g，收率為96.7%，純度為99.5%。結晶母液套用至下一批D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酰胺粗品的洗滌。
[0082]實施例12
[0083]劇烈攪拌下于50°C下在反應器中加人215.7g質(zhì)量分數(shù)為70%的硫酸(1.54mol)，于此溫度和劇烈攪拌和冷卻下加入實施例5合成的2-羥基-4-甲硫基丁腈277.4g，控制反應溫度在50°C。當?shù)渭油戤叄?0°C下再反應60分鐘，用HPLC監(jiān)控2-羥基-4-甲硫基丁腈的殘留量，當2-羥基-4-甲硫基丁腈完全轉(zhuǎn)變成2-羥基-4-甲硫基丁酰胺為反應終點，2-羥基-4-甲硫基丁腈的轉(zhuǎn)化率在99.8%以上。然后慢慢向2-羥基-4-甲硫基丁酰胺硫酸鹽反應物中加入25%氨水，中和反應溫度不超過20°C，中和終點pH控制在6.5，中和完畢后，靜止冷卻至0°C結晶，抽濾，得到D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酰胺粗品(為D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酰胺和硫酸銨的混合晶體，濕品)共計460g，經(jīng)過分析，2-羥基-4-甲硫基丁酰胺含65.2%，硫酸銨含26.0%。
[0084]向上述得到的D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酰胺粗品加入160g的5°C的水(為實施例11的結晶母液，不足的用清水補齊)，在5°c條件下攪拌，然后抽濾，得到2-羥基-4-甲硫基丁酰胺半成品350g (濕品)，2_羥基-4-甲硫基丁酰胺含量為84%，硫酸銨含量為7.4%
[0085]將上述得到的2-羥基-4-甲硫基丁酰胺半成品335g加入水，加熱至85°C，2_羥基-4-甲硫基丁酰胺恰好完全溶解為準。冷卻至(TC，結晶，抽濾得晶體和結晶母液，晶體烘干得到2-羥基-4-甲硫基丁酰胺313g，收率為95.3%，純度為99.5%。結晶母液套用至下一批D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酰胺粗品的洗滌。
[0086]實施例13
[0087]劇烈攪拌下于65°C下在反應器中加人180.9g質(zhì)量分數(shù)為65%的硫酸(1.2mol)，于此溫度和劇烈攪拌和冷卻下加入實施例6合成的2-羥基-4-甲硫基丁腈287.4g，控制反應溫度在65°C。當?shù)渭油戤叄?5°C下再反應60分鐘，用HPLC監(jiān)控2-羥基-4-甲硫基丁腈的殘留量，當2-羥基-4-甲硫基丁腈完全轉(zhuǎn)變成2-羥基-4-甲硫基丁酰胺為反應終點，2-羥基-4-甲硫基丁腈的轉(zhuǎn)化率在99%以上。然后慢慢向2-羥基-4-甲硫基丁酰胺硫酸鹽反應物中加入25%氨水，中和反應溫度不超過30°C，中和終點pH控制在6.5，中和完畢后，靜止冷卻至0°C結晶，抽濾，得到D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酰胺粗品(為D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酰胺和硫酸銨的混合晶體，濕品)共計488.28g，經(jīng)過分析，2-羥基-4-甲硫基丁酰胺含63.63%，硫酸銨含32.44%。
[0088]向上述得到的D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酰胺粗品加入160g的5°C的水(為實施例12的結晶母液，不足的用清水補齊)，在5°C條件下攪拌，然后抽濾，得到2-羥基-4-甲硫基丁酰胺半成品346.95g (濕品)，2-羥基-4-甲硫基丁酰胺含量為89.55%，硫酸銨含量為5.72%。[0089]將上述得到的2-羥基-4-甲硫基丁酰胺半成品346.95g加入水，加熱至85 °C，2-羥基-4-甲硫基丁酰胺恰好完全溶解為準。冷卻至0°C，結晶，抽濾得晶體和結晶母液，晶體烘干得到2-羥基-4-甲硫基丁酰胺304.90g,收率為97.65%，純度為99.5%。結晶母液套用至下一批D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酰胺粗品的洗滌。
[0090]實施例14
[0091]劇烈攪拌下于70°C下在反應器中加人235.2g質(zhì)量分數(shù)為75%的硫酸(1.8mol)，于此溫度和劇烈攪拌和冷卻下加入實施例7合成的2-羥基-4-甲硫基丁腈287.4g，控制反應溫度在70°C。當?shù)渭油戤叄?0°C下再反應30分鐘，用HPLC監(jiān)控2-羥基-4-甲硫基丁腈的殘留量，當2-羥基-4-甲硫基丁腈完全轉(zhuǎn)變成2-羥基-4-甲硫基丁酰胺為反應終點，2-羥基-4-甲硫基丁腈的轉(zhuǎn)化率在99%以上。然后慢慢向2-羥基-4-甲硫基丁酰胺硫酸鹽反應物中加入25%氨水，中和反應溫度不超過20°C，中和終點pH控制在6.0,中和完畢后，靜止冷卻至0°C結晶，抽濾，得到D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酰胺粗品(為D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酰胺和硫酸銨的混合晶體，濕品)共計624.18g，經(jīng)過分析，2-羥基-4-甲硫基丁酰胺含49.77%，硫酸銨含38.06%。
[0092]向上述得到的D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酰胺粗品加入160g的8 V的水(為實施例13的結晶母液，不足的用清水補齊)，在8°C條件下攪拌，然后抽濾，得到2-羥基-4-甲硫基丁酰胺半成品346.95g (濕品)，2-羥基-4-甲硫基丁酰胺含量為89.55%，硫酸銨含量為5.72%。
[0093]將上述得到的2-羥基-4-甲硫基丁酰胺半成品346.95g加入水，加熱至85 °C，2-羥基-4-甲硫基丁酰胺恰好完全溶解為準。冷卻至0°C，結晶，抽濾得晶體和結晶母液，晶體烘干得到2-羥基-4-甲硫基丁酰胺304.90g,收率為97.65%，純度為99.5%。結晶母液套用至下一批D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酰胺粗品的洗滌。
[0094]實施例15制備2-羥基-4-甲硫基丁酸鋅
[0095]將實施例9得到的D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酰胺289.7g( 1.934mol)加入40%的氫氧化鈉290.2g (2.9mol)中，攪拌加熱至90°C，水解反應1.5小時，HPLC檢測D, L-2-羥基-4-甲硫基丁酰胺轉(zhuǎn)化完畢，降溫至60°C，劇烈攪拌下，用2小時滴加30%氯化鋅水溶液703g (1.55mol)，滴加完畢，繼續(xù)在60°C攪拌反應I小時，過濾不溶固體，濾液然后冷卻至5°C，過濾、冷水洗滌，合并濾液和洗滌液循環(huán)至下一批反應，得到的D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸鋅濾餅加水加熱恰好至完全溶解，加熱溫度為90°C，然后再加入少量的水將其飽和的D,L-2-羥基-4-甲硫基丁酸鋅溶液稀釋，稀釋后的濃度為原飽和濃度的85%，加入IOOppm的羥乙基纖維素(以D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸鋅計)劇烈攪拌，然后冷卻至0°C，析出大量的白色晶體，過濾、100°C真空烘干得到D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸鋅白色粉末狀晶體318.9g，收率92%，純度為99.6% (HPLC檢測)，堆積密度(g/ml)為0.67。重結晶濾液循環(huán)至下一批螯合物濾餅的洗滌。
[0096]實施例16制備2-羥基-4-甲硫基丁酸銅
[0097]將實施例10得到的D，L-2-羥基_4_甲硫基丁酰胺300.7g (2.0mol)加入25%的氫氧化鉀673.32g(3.0mol)中，攪拌加熱至100°C，水解反應1.5小時，HPLC檢測D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酰胺轉(zhuǎn)化完畢，降溫至60°C，劇烈攪拌下，用2小時滴加20%氯化銅水溶液996.5g(l.55mol)，滴加完畢，繼續(xù)在60°C攪拌反應2小時，過濾不溶固體，濾液然后冷卻至5°C，過濾，用實施例15的重結晶濾液洗滌濾餅，合并濾液和洗滌液循環(huán)至下一批反應；得到的D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸銅濾餅加水加熱恰好至完全溶解，加熱溫度為90°C，然后再加人少量的水將其飽和的D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸銅溶液稀釋，稀釋后的濃度為原飽和濃度的90%，加入50ppm的羥甲基纖維素(以D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸銅計)劇烈攪拌，濾液然后冷卻至0°C，析出大量的藍色晶體，過濾、100°C真空烘干得到D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸銅藍色粉末狀晶體329.5g，收率91%，純度為99.7% (HPLC檢測)，堆積密度(g/ml)為0.69。重結晶濾液循環(huán)至下一批螯合物濾餅的洗滌。
[0098]實施例17制備2-羥基-4-甲硫基丁酸錳
[0099]將實施例11得到的D, L-2-羥基_4_甲硫基丁酰胺318.44g (2.13mol)加入35%的碳酸鈉1159.3g (3.828mol)中，攪拌加熱至120°C，水解反應1.5小時，HPLC檢測
D,L-2-羥基-4-甲硫基丁酰胺轉(zhuǎn)化完畢，降溫至60°C，劇烈攪拌下，用2小時滴加30% 二氯化錳水溶液598.lg(l.436mol)，滴加完畢，繼續(xù)在60°C攪拌反應2小時，過濾不溶固體，濾液然后冷卻至5°C，過濾，用實施例16的重結晶濾液洗滌濾餅，合并濾液和洗滌液循環(huán)至下一批反應；得到的D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸錳濾餅加水加熱恰好至完全溶解，加熱溫度為80°C，然后再加入少量的水將其飽和的D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸錳溶液稀釋，稀釋后的濃度為原飽和濃度的90%，加入2500ppm的檸檬酸(以D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸錳計)劇烈攪拌，濾液然后冷卻至0°C，析出大量的白色晶體，過濾、100°C真空烘干得到D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸錳白色粉末狀晶體305.3g，收率90%，純度為99.5% (HPLC檢測)，堆積密度(g/ml)為0.65。重結晶濾液循環(huán)至下一批螯合物濾餅的洗滌。
[0100]實施例18制備2-羥基-4-甲硫基丁酸亞鐵
[0101]將實施例12得到的D, L-2-羥基-4-甲硫基丁酰胺313g (2.1mol)加入40%的氫氧化鈉420g (4.2mol)中(氫氧化鈉溶液用實施例15合并的濾液和洗滌液配制)，攪拌加熱至80°C，水解反應1.5小時，HPLC檢測D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酰胺轉(zhuǎn)化完畢，降溫至60°C，劇烈攪拌下，用2小時滴加20%氯化亞鐵水溶液926.1g (1.47mol )，氮氣保護，滴加完畢，繼續(xù)在60°C攪拌反應2小時，過濾不溶固體，濾液然后冷卻至5°C，過濾，用實施例17的重結晶濾液洗滌濾餅，合并濾液和洗滌液循環(huán)至下一批反應；得到的D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸亞鐵濾餅加水加熱恰好至完全溶解，氮氣保護，加熱溫度為60°C，然后再加入少量的水將其飽和的D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸亞鐵溶液稀釋，稀釋后的濃度為原飽和濃度的80%,加入1500ppm的乳酸鋁(以D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸亞鐵計)劇烈攪拌，濾液然后冷卻至0°C，析出大量的綠色晶體，過濾、100°C真空烘干得到D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸亞鐵綠色粉末狀晶體332.5g，收率89%，純度為99.5% (HPLC檢測)，堆積密度(g/ml)為0.70。重結晶濾液循環(huán)至下一批螯合物濾餅的洗滌。
[0102]實施例19制備2-羥基-4-甲硫基丁酸鉻
[0103]將實施例13得到的D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酰胺304.90g (2.04mol)加入40%的氫氧化鈉382.8g (3.828mol)中(氫氧化鈉溶液用實施例18合并的濾液和洗滌液配制)，攪拌加熱至100°C，水解反應1.5小時，HPLC檢測D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酰胺轉(zhuǎn)化完畢，降溫至90°C，劇烈攪拌下，用2小時滴加20%三氯化鉻水溶液526g (0.67mol)，氮氣保護，滴加完畢，繼續(xù)在90°C攪拌反應0.5小時，過濾不溶固體，濾液然后冷卻至5°C，過濾，用實施例18的重結晶濾液洗滌濾餅，合并濾液和洗滌液循環(huán)至下一批反應；得到的D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸鉻濾餅加水加熱恰好至完全溶解，氮氣保護，加熱溫度為90°C，然后再加人少量的水將其飽和的D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸鉻溶液稀釋，稀釋后的濃度為原飽和濃度的95%，加入IOOppm的羥乙基纖維素(以D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸鉻計)劇烈攪拌，濾液然后冷卻至(TC，析出大量的紫紅色晶體，過濾、100°C真空烘干得到D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸錳紫紅色粉末狀晶體290.6g，收率91%，純度為99.7% (HPLC檢測)，堆積密度(g/ml)為0.68。重結晶濾液循環(huán)至下一批螯合物濾餅的洗滌。
[0104]實施例20制備2-羥基-4-甲硫基丁酸鈷
[0105]將實施例14得到的D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酰胺304.90g (2.03mol)加入40%的氫氧化鈉220g (2.2mol)中(氫氧化鈉溶液用實施例19合并的濾液和洗滌液配制)，攪拌加熱至120°C，水解反應1.5小時，HPLC檢測D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酰胺轉(zhuǎn)化完畢，降溫至50°C，劇烈攪拌下，用2小時滴加30% 二氯化鈷水溶液658g( 1.53mol )，滴加完畢，繼續(xù)在50°C攪拌反應2小時,過濾不溶固體,濾液然后冷卻至5°C,過濾，用實施例19的重結晶濾液洗滌濾餅，合并濾液和洗滌液循環(huán)至下一批反應；得到的D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸鈷濾餅加水加熱恰好至完全溶解，加熱溫度為90°C，然后再加人少量的水將其飽和的D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸鈷溶液稀釋，稀釋后的濃度為原飽和濃度的90%，加入IOOppm的羥乙基纖維素(以D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸鈷計)劇烈攪拌，濾液然后冷卻至0°C，析出大量的白色晶體，過濾、100°C真空烘干得到D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸鈷白色粉末狀晶體305g，收率89%，純度為99.7% (HPLC檢測)，堆積密度(g/ml)為0.71。重結晶濾液循環(huán)至下一批螯合物濾餅的洗滌。
[0106]實施例21利用D，L-2_羥基-4-甲硫基丁酸金屬螯合物生產(chǎn)裝置制備2_羥基-4-甲硫基丁酸鎳
[0107]如圖1所示，D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸金屬螯合物生產(chǎn)裝置包括氫氰酸合成塔
1、酸塔2、第一反應釜3、第二反應釜4、結晶釜5和分離裝置6-抽濾器；所述酸塔2中盛有質(zhì)量分數(shù)為75%~90%的硫酸，氫氰酸合成塔I的出氣口通過管道與酸塔2的進氣口連通，酸塔2的出氣口通過設有節(jié)流閥的管道與第一反應釜3連通。
[0108]按照安氏法合成氫氰酸要求，向氫氰酸合成塔I送入原料，反應得氫氰酸混合氣I，氫氰酸混合氣I通入酸塔2脫去氨氣和水蒸氣，得氫氰酸混合氣II。氫氰酸混合氣II在節(jié)流閥控制下，以350L/min的速度通入第一反應釜3中223.3kg質(zhì)量分數(shù)為94.5%的甲硫基丙醛中，甲硫基丙醛中含有3.3kg吡啶和4kg水。在0.09MPa下，控制反應溫度為80°C，尾氣用氫氧化鈉吸收，用HPLC監(jiān)測甲硫基丙醛的殘余量。當甲硫基丙醛殘余量小于0.2%時，為反應終點，即可停止通入。共得淡黃色液體287.4kg，2-羥基-4-甲硫基丁腈的含量為97%，氫氰酸殘余0.06%,水分含量2%。
[0109]劇烈攪拌下于50°C向第一反應釜3中加人223.45kg質(zhì)量分數(shù)為70%的硫酸，加入同時，進行冷卻，溫度控制在50°C。加入完畢，于50°C再反應60分鐘，用HPLC監(jiān)控2-羥基-4-甲硫基丁腈的殘留量，當2-羥基-4-甲硫基丁腈完全轉(zhuǎn)變成2-羥基-4-甲硫基丁酰胺為反應終點，2-羥基-4-甲硫基丁腈的轉(zhuǎn)化率高達99.8%以上。然后慢慢向2-羥基-4-甲硫基丁酰胺硫酸鹽反應物中加入25%氨水，中和反應溫度不超過20°C，中和終點pH控制在6.5，中和完畢后，靜止冷卻至(TC結晶，抽濾，得到D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酰胺粗品(為D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酰胺和硫酸銨的混合晶體，濾餅)共計480.8kg，經(jīng)過分析，D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酰胺含63.90%，硫酸銨含30.12%。向抽濾機的濾餅中加入201kg的5°C的水，在5°C條件下攪拌溶解硫酸銨，然后抽濾，得到D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酰胺半成品335.77kg (濕品)，D, L-2-羥基-4-甲硫基丁酰胺含量為91.5%，硫酸銨含量為
3.45%。
[0110]上述得到的D，L-2_羥基-4-甲硫基丁酰胺半成品轉(zhuǎn)入結晶釜5中，加水溶解，加熱至85°C，加水量以D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酰胺恰好完全溶解為準。冷卻至(TC，結晶，抽濾，得結晶和結晶母液。結晶轉(zhuǎn)移至烘干設備烘干，得到D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酰胺304.65kg，收率為95.6%，純度為99.5%。結晶母液套用至下一批D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酰胺粗品的洗滌。
[0111]在第二反應釜4中，將得到的D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酰胺304.65kg加入40%的氫氧化鈉382.8kg(3828mol)中，攪拌加熱至100°C，水解反應1.5小時，HPLC檢測D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酰胺轉(zhuǎn)化完畢，降溫至60°C，劇烈攪拌下，用2小時滴加30%氯化鎳水溶液652.8kg (1530mol),滴加完畢，繼續(xù)在60°C攪拌反應2小時，抽濾除去不溶固體，濾液然后冷卻至5°C，再抽濾，冷水洗滌，合并濾液和洗滌液循環(huán)至下一批反應；得到的D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸鎳濾餅轉(zhuǎn)入結晶釜5加水加熱恰好至完全溶解，加熱溫度為90°C，然后再加人少量的水將其飽和的D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸鎳溶液稀釋，稀釋后的濃度為原飽和濃度的90%，加入IOOppm的羥乙基纖維素(以D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸鎳計)劇烈攪拌，濾液然后冷卻至0°C，析出大量的綠色晶體，抽濾得晶體，轉(zhuǎn)移至干燥設備100°C真空烘干得到D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸鎳綠色粉末狀晶體326.9kg，收率90%，純度為99.7%(HPLC檢測)，堆積密度(g/ml)為0.70。重結晶濾液循環(huán)至下一批螯合物濾餅的洗滌。
[0112]最后說明的是，以上實施例僅用以說明本發(fā)明的技術方案而非限制，盡管參照較佳實施例對本發(fā)明進行了詳細說明，本領域的普通技術人員應當理解，可以對本發(fā)明的技術方案進行修改或者等同替換，而不脫離本發(fā)明技術方案的宗旨和范圍，其均應涵蓋在本發(fā)明的權利要求范圍當中。
【權利要求】
1.D, L-2-羥基-4-甲硫基丁酸鹽的制備方法，其特征在于:包括以下步驟: A、以甲烷、氨氣和氧氣為原料，采用安氏法合成原理，制備得氫氰酸混合氣I;所述氫氰酸混合氣I經(jīng)脫氨處理得氫氰酸混合氣II ； B、所述氫氰酸混合氣II與甲硫基丙醛在堿的催化作用下，充分反應得2-羥基-4-甲硫基丁臆體系； C、所述2-羥基-4-甲硫基丁腈體系在無機酸的存在下進行水合反應，反應結束后，用氨氣或者氨水調(diào)節(jié)反應液pH至5.0~6.5，冷卻結晶，固液分離得D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酰胺和無機酸銨鹽的結晶混合物，重結晶得高純度的D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酰胺； D、所述高純度的D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酰胺用無機堿水解，得D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸鹽。
2.根據(jù)權利要求1所述的D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸鹽的制備方法，其特征在于:步驟A所述的脫氨處理是將氫氰酸混合氣I通入質(zhì)量分數(shù)為75%~90%的硫酸進行脫氨處理。
3.根據(jù)權利要求1所述的D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸鹽的制備方法，其特征在于:步驟B所述的甲硫基丙醛為未經(jīng)純化的甲硫基丙醛，其中含質(zhì)量分數(shù)94.5%~96%的甲硫基丙醛、質(zhì)量分數(shù)3.5%~5.3%的輕組分和質(zhì)量分數(shù)0.2%~0.5%的重組分；所述輕組分為甲硫醇、甲醇、丙烯醛和水；所述重組分為甲硫基丙醛的二聚物和三聚物。
4.根據(jù)權利要求1所述的 D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸鹽的制備方法，其特征在于:所述步驟B中，氫氰酸與甲硫基丙醛的摩爾比為1: 1.0~1.05，反應壓力為0.09~0.5MPa，反應溫度為30~80°C。
5.根據(jù)權利要求1所述的D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸鹽的制備方法，其特征在于:所述步驟C中，所述無機酸為硫酸，硫酸的質(zhì)量分數(shù)為50%~80%，2-羥基-4-甲硫基丁腈與硫酸的摩爾比為1:0.5~I ;所述水合反應溫度為40~70°C。
6.根據(jù)權利要求1所述的D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸鹽的制備方法，其特征在于:所述步驟D中，所述無機堿為氫氧化鈉,氫氧化鈉的質(zhì)量分數(shù)為25%~40%, D, L-2-羥基-4-甲硫基丁酰胺與氫氧化鈉的摩爾比為1:1~2 ;所述水解反應溫度為80~120°C。
7.D,L-2-羥基-4-甲硫基丁酸金屬螯合物的制備方法，其特征在于:在權利要求1至6任一項的基礎上，還包括步驟E:所述D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸鹽與微量金屬元素鹽進行螯合反應，生成D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸金屬螯合物。
8.根據(jù)權利要求7所述的D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸金屬螯合物的制備方法，其特征在于:步驟E所述的微量金屬元素鹽為氯化鋅、硫酸鋅、醋酸鋅、碳酸鋅、氯化銅、硫酸銅、醋酸銅、碳酸銅、氯化亞鐵、硫酸亞鐵、碳酸亞鐵、醋酸亞鐵、二氯化錳、硫酸錳、醋酸錳、碳酸錳、氯化鈷、硫酸鈷、醋酸鈷、碳酸鈷、氯化鉻、硫酸鉻、醋酸鉻、碳酸鉻、硫酸鎳、醋酸鎳、碳酸鎳和氯化鎳中的一種或多種。
9.根據(jù)權利要求7所述的D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸金屬螯合物的制備方法，其特征在于:所述步驟E中，D, L-2-羥基-4-甲硫基丁酸鹽與微量金屬無機鹽的摩爾比為1:0.35~0.80，反應溫度為50~90°C，反應時間為0.5~2小時。
10.根據(jù)權利要求7至9任一項所述的D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸金屬螯合物的制備方法，其特征在于:還包括重結晶步驟:步驟E所得的D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸金屬螯合物和其質(zhì)量50ppm~3000ppm的結晶劑在水介質(zhì)中，加熱至60~90°C，完全溶解，冷卻結晶，分離，干燥晶體，得高純度和高堆積密度的D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸金屬螯合物。
11.根據(jù)權利要求10所述的D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸金屬螯合物的制備方法，其特征在于:所述結晶劑為檸檬酸、乳酸、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素和乳酸鋁中的一種或多種。
12.利用D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸金屬螯合物生產(chǎn)裝置制備D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸金屬螯合物的方法，其特征在于:所述生產(chǎn)裝置包括氫氰酸合成塔(I)、酸塔(2)、第一反應釜(3)、第二反應釜(4)、結晶釜(5)和分離裝置(6);所述酸塔(2)中盛有質(zhì)量分數(shù)為75%~90%的硫酸，氫氰酸合成塔(I)的出氣口通過管道與酸塔(2)的進氣口連通，酸塔(2)的出氣口通過設有節(jié)流閥的管道與第一反應釜(3)連通； A、以甲烷、氨氣和氧氣為原料，采用安氏法合成原理，通過氫氰酸合成塔(I)制備氫氰酸混合氣I ;所述氫氰酸混合氣I通入酸塔(2)脫去氨氣和水蒸氣，得氫氰酸混合氣II ； B、所述氫氰酸混合氣II在節(jié)流閥控制下，以250~350L/min的速度通入第一反應釜(3)中的甲硫基丙醛中，在堿的催化作用下，充分反應得2-羥基-4-甲硫基丁腈的反應體系; C、在第一反應釜(3)中，所述2-羥基-4-甲硫基丁腈體系在無機酸的存在下進行水合反應,反應結束后,用氨氣或者氨水調(diào)節(jié)反應液pH至5.0~6.5，冷卻結晶，經(jīng)分離裝置(6)固液分離得D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酰胺和無機酸銨鹽的結晶混合物，轉(zhuǎn)移至結晶釜(5)中重結晶得高純度的D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酰胺和酰胺重結晶母液；所述酰胺重結晶母液循環(huán)至下次生產(chǎn)時所述結晶混合物的濾餅的洗滌； D、在第二反應釜(4)中，所述高純度的D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酰胺用無機堿水解，得D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸鹽； E、所述D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸鹽連同其反應液與微量金屬元素鹽在第二反應釜(4)中充分進行螯合反應，經(jīng)分離裝置(6)除去不溶物，濾液冷卻結晶，再分離得D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸金屬螯合物粗品和濾液，用冷水洗滌粗品；合并濾液和洗滌液，循環(huán)至下次生產(chǎn)時D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸鹽的螯合反應；再在結晶釜(5)中，所述洗滌后的D, L-2-羥基-4-甲硫基丁酸金屬螯合物粗品和其質(zhì)量50ppm~3000ppm的結晶劑在水介質(zhì)中完全溶解，冷卻重結晶，經(jīng)分離裝置(6)分離，得晶體和螯合物重結晶母液；所述螯合物重結晶母液循環(huán)至下次生產(chǎn)時粗品的洗滌；所述晶體轉(zhuǎn)入干燥設備，干燥，得高純度和高堆積密度的D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸金屬螯合物。
【文檔編號】C07C319/28GK103641754SQ201310585536
【公開日】2014年3月19日 申請日期:2013年11月19日 優(yōu)先權日:2013年11月19日
【發(fā)明者】吳傳隆, 秦嶺, 王用貴, 楊帆, 丁永良, 朱麗利, 任星宇, 陳宏楊, 李歐 申請人:重慶紫光化工股份有限公司