泊沙康唑中間體（2s，3r）-2-芐氧基-3-戊醇的制備方法
【專利摘要】本發明涉及一種泊沙康唑中間體(2S，3R)-2-芐氧基-3-戊醇的制備方法，采用來源廣泛，價格低廉的S-乳酸乙酯為起始原料，直接用芐基氯保護S-乳酸乙酯的羥基后，進行格式反應即可得到（2S）-2-芐氧基-3-戊酮，減少了反應步驟，提高了收率，可有效節約成本；然后在手性催化劑下直接用BH3進行手性還原得到（2S，3R）-2-芐氧基-3-戊醇。本發明原料成本低，環保，污染小，起始原料S-乳酸乙酯來源廣泛，價格低廉；產品光學選擇性強，產品ee值大于99％；純度大于99%，產品中雜質少，無需精制可以直接使用；反應條件比較溫和；收率高，極大的降低了成本。
【專利說明】泊沙康唑中間體(2S，3R) -2-芐氧基-3-戊醇的制備方法
【技術領域】
[0001]本發明屬于化學合成領域，具體涉及一種用于合成泊沙康唑的中間體(2S，3R) -2-節氧基-3-戍醇的制備方法。
技術背景
[0002]泊沙康唑(posaconazole，商品名為Noxafil, CAS 登記號 171228-49-2，化學名稱:4_ [4- [4- [4- [ [ (3R, 5R) _5_ (2，4- 二氟苯基)-5- (1，2，4-三唑-1-基甲基)氧雜戊環-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-[(2S，3S)-2-羥基戊-3-基]-1,2，4-三唑-3-酮)是Schering-Plough制藥有限公司研發的第三代抗真菌藥，2005年12月在德國首次上市，2006年3月在英國上市，2006年9月18日，獲得FDA已經批準。泊沙康唑抗菌譜廣，對于念珠菌屬、莢膜組織胞漿菌、塞多孢子菌、雙極菌接合菌、鐮刀菌、酵母菌。包括耐氟康唑的非白色念珠菌株、新型隱球菌和曲霉菌都有強大的抑制活性；尤其是對比較罕見、但威脅生命的真菌疾病(接合菌病、鐮刀菌病和球孢子菌病等)也有效。
[0003]泊沙康唑是一個具有4個手性中心的小分子化合物，現有技術條件下的合成方法都是采用的匯聚式合成方法。(2S，3R)-2-芐氧基-3-戊醇是一種制備泊沙康唑的中間體，現有文獻報道的(2S，3R) -2-芐氧基-3-戊醇的制備方法，均是先形成一對非對應異構體，然后在手性助劑的作用下進行拆分。由于第二個手性中心的形成，沒有光學選擇性，因此至少有一半的不需要的異構 體產生，導致收率低，生產成本大大增加。
[0004]WO 9633178公開了一種形成第二個手性中心的方法，是通過將羰基加成還原的方式得到一對非對應異構體，羥基保護以后再進行手性拆分。產率非常低。
【權利要求】
1.一種泊沙康唑中間體(2S，3R) -2-芐氧基-3-戊醇的制備方法，其特征在于包括如下步驟: (1)將S-乳酸乙酯先在相轉移催化劑的催化下與芐基氯、堿、溶劑A在0°C~10°C反應20h~48h，反應完畢過濾減壓蒸除溶劑；剩余物滴加到冷卻到_30°C~室溫的乙基溴化鎂的THF的溶液中，并在此溫度保溫反應5h~10h，進行萃滅反應，后處理得到(2S)-2-芐氧基-3-戍酮； (2)氮氣保護下，往干燥的反應瓶中加入手性催化劑室溫攪拌反應，控溫-10°C以下同時滴加(2S) -2-芐氧基-3-戊酮的溶劑B溶液和BH/THF，再攪拌反應完全后，加入甲醇鹽酸溶液淬滅反應；減壓蒸干后往剩余物中加入乙酸乙酯攪拌過濾，濾液后處理得到(2S，3R) -2-芐氧基-3-戊醇； 本發明的合成路線如下:
2.根據權利要求1所述的泊沙康唑中間體(2S，3R)-2-芐氧基-3-戊醇的制備方法，其特征在于:步驟(1)中，所述的S-乳酸乙酯、芐基氯、堿的摩爾比為1:(0.9~I):(1.5~2);所述相轉移催化劑為聚醚、環狀冠醚類、季銨鹽、叔胺、季銨堿、季膦鹽；所述(2S)-2-芐氧基-3-戊酮與相轉移催化劑的摩爾比為1:(0.01~I);所述溶劑A為是甲苯、THF和DMF中的一種或THF與DMF的混合液；所述的堿為是氫氧化鈉粉末、碳酸鉀、氫化鈉、氫氧化鉀粉末中的一種。
3.根據權利要求2所述的泊沙康唑中間體(2S，3R)-2-芐氧基-3-戊醇的制備方法，其特征在于:步驟(1)中，所述相轉移催化劑為芐基三乙基氯化銨(TEBA)、四丁基溴化銨、四丁基氯化銨、四丁基硫酸氫銨(TBAB)、三辛基甲基氯化銨、十二烷基三甲基氯化銨、十四烷基三甲基氯化銨一種或多種混合物。
4.根據權利要求1所述的泊沙康唑中間體(2S，3R)-2-芐氧基-3-戊醇的制備方法，其特征在于:步驟(2)中，所述手性催化劑為(S)-CBS、(S)-2-甲基-CBS、(S)-2-乙基-CBS、(S)-2-異丙基-CBS ;所述溶劑B為四氫呋喃、乙腈、乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚中的一種或兩種混合；所述(2S)-2-芐氧基-3-戊酮和手性催化劑的摩爾比為1:(0.1~10);所述(2S)-2-芐氧基-3-戊酮和BH3的摩爾比為1:(1~20)。
5.根據權利要求4所述的泊沙康唑中間體(2S，3R)-2-芐氧基-3-戊醇的制備方法，其特征在于:步驟(2)中，所述手性催化劑為(S)-CBS或(S)-2-甲基-CBS ;所述溶劑B為四氫呋喃。
【文檔編號】C07C41/26GK103936564SQ201410121622
【公開日】2014年7月23日 申請日期:2014年3月28日 優先權日:2014年3月28日
【發明者】張穎, 劉元鑫, 劉鵬, 孫麗夢, 李洪爽, 孫健, 王學斌, 曲延偉, 朱玉正, 楊延昆 申請人:濟南康和醫藥科技有限公司