一種西維來司他鈉的新合成方法
一種西維來司他鈉的新合成方法
【專利摘要】本發明公開了一種西維來司他鈉的新合成方法，將酰氯、非極性有機溶劑、堿類縛酸劑、甘氨酸甲酯鹽酸鹽、酰胺類催化劑依次投入反應器反應，倒入稀鹽酸中，分去有機層，水層用稀堿調節pH至中性，濾出、烘干、重結晶、烘干后得到N-芐氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸；將N-芐氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸、4-特戊酰氧基苯磺酰氯、非極性有機溶劑、堿類縛酸劑、酰胺類催化劑依次投入反應容器中，然后倒入稀鹽酸中，靜置分去有機層，水層投入氫氧化鈉，反應結束將反應產物冷卻濾出結晶、溶解、脫色后得到西維來司他鈉。本發明的西維來司他鈉的新合成方法，大大縮短了合成工藝路線，易于操作，反應條件溫和，提高了工業生產安全系數。
【專利說明】一種西維來司他鈉的新合成方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及西維來司他鈉【技術領域】，尤其涉及一種西維來司他鈉的新合成方法。
【背景技術】
[0002] 西維來司他（Sivelestatsodium,商品名Elaspol)，化學名為N-[2_[4_(新戍酰氧 基）苯磺酰胺基]苯甲酰基]甘氨酸鈉鹽四水合物，由日本小野制藥株式會社（Ono)開發， 于2002年4月首次在日本上市，目前是世界上第一個上市的中性白細胞彈性蛋白酶選擇性 抑制劑。西維來司他鈉臨床上用于治療由系統炎性反應綜合癥引起的急性肺損傷，該病也 是傳染性非典型肺炎（SARS)最終死亡的主要病因。
[0003] 在現行工藝中，以臨硝基苯甲酰氯（1)和甘氨酸芐酯對甲苯磺酸鹽（2)為原料，通 過酰氨化反應得到N-芐氧酰甲基-2-硝基苯甲酰胺（3)，經鐵粉還原得到N-(2-氨基苯甲 酰基）甘氨酸芐酯（4)，加入4-特戊酰氧基苯磺酰氯（5)經酰氯化反應得到中間體￠)，再 經鈀碳還原氫化還原反應得到西維來司他（7)，再與氫氧化鈉反應得到西維來司他鈉，其工 藝路線為：
[0004]
【權利要求】
1. 一種西維來司他鈉的新合成方法，其特征在于，包括： 51、將酰氯、非極性有機溶劑、堿類縛酸劑、甘氨酸甲酯鹽酸鹽、酰胺類催化劑依次投入 反應容器中，在25-30°C下反應5-7h，其中酰氯、堿類縛酸劑、甘氨酸甲酯鹽酸鹽的摩爾比 為1 :1_3 :1_2，酰氯與非極性有機溶劑的摩爾體積比（mol ：ml)為1 :450-550 ;將反應產物 倒入質量分數為18-20被％的鹽酸中，在20-30°C下攪拌反應1. 8-2. 5h，其中酰氯與鹽酸的 摩爾體積比為（mol ：ml)為1 :270-330 ;反應結束之后，靜置分去有機層，水層為N-芐氧羰 甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸溶液，水層用稀堿調節pH值直至pH = 7±0. 1，濾出淡黃色固 體，烘干后用無水乙醇重結晶，烘干得到類白色固體為N-芐氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘 氨酸； 52、將S1得到的N-芐氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸、4-特戊酰氧基苯磺酰氯、 非極性有機溶劑、堿類縛酸劑、酰胺類催化劑依次投入反應容器中，升溫回流3-10h，其中 N-芐氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸、4-特戊酰氧基苯磺酰氯、堿類縛酸劑的摩爾比 為1 :1-2 ：l-3, N-芐氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸與非極性有機溶劑的摩爾體積比 (mol ：ml)為1 :270_330，將反應產物倒入質量分數為4_6 %的鹽酸中，攪拌反應5_60min， 其中N-芐氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸與鹽酸的摩爾體積比（mol :ml)為1 :180-220 ； 反應結束之后，靜置分去有機層，水層為中間體溶液，在水層中投入氫氧化鈉，升溫至 80-90°C攪拌反應1. 5-3h，N-芐氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸與氫氧化鈉的摩爾比為 1 :0. 5-1. 2 ;將反應產物冷卻并濾出結晶，用質量分數為75-85%的乙醇水溶液溶解，脫色 后得到西維來司他鈉； 中間體的化學結構式為：
2.根據權利要求1所述的西維來司他鈉的新合成方法，其特征在于，所述堿類縛酸劑 為三乙胺、碳酸鈉、碳酸鉀、大蘇打、小蘇打中的一種或多種組成。
3.根據權利要求1或2所述的西維來司他鈉的新合成方法，其特征在于，所述非極性有 機溶劑由二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、二甲苯中的一種或多種組成。
4.根據權利要求1-3中任一項所述的西維來司他鈉的新合成方法，其特征在于，在S1 中，酰氯、堿類縛酸劑、甘氨酸甲酯鹽酸鹽的摩爾比為1 :2 :1。
5.根據權利要求1-4中任一項所述的西維來司他鈉的新合成方法，其特征在于，在S2 中，N-芐氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸、4-特戊酰氧基苯磺酰氯及堿類縛酸劑的摩爾 比為1 :2 :3。
【文檔編號】C07C311/29GK104045587SQ201410166778
【公開日】2014年9月17日 申請日期:2014年4月23日 優先權日:2014年4月23日
【發明者】董來山 申請人:安徽禾益化學股份有限公司
【專利摘要】本發明公開了一種西維來司他鈉的新合成方法，將酰氯、非極性有機溶劑、堿類縛酸劑、甘氨酸甲酯鹽酸鹽、酰胺類催化劑依次投入反應器反應，倒入稀鹽酸中，分去有機層，水層用稀堿調節pH至中性，濾出、烘干、重結晶、烘干后得到N-芐氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸；將N-芐氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸、4-特戊酰氧基苯磺酰氯、非極性有機溶劑、堿類縛酸劑、酰胺類催化劑依次投入反應容器中，然后倒入稀鹽酸中，靜置分去有機層，水層投入氫氧化鈉，反應結束將反應產物冷卻濾出結晶、溶解、脫色后得到西維來司他鈉。本發明的西維來司他鈉的新合成方法，大大縮短了合成工藝路線，易于操作，反應條件溫和，提高了工業生產安全系數。
【專利說明】一種西維來司他鈉的新合成方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及西維來司他鈉【技術領域】，尤其涉及一種西維來司他鈉的新合成方法。
【背景技術】
[0002] 西維來司他（Sivelestatsodium,商品名Elaspol)，化學名為N-[2_[4_(新戍酰氧 基）苯磺酰胺基]苯甲酰基]甘氨酸鈉鹽四水合物，由日本小野制藥株式會社（Ono)開發， 于2002年4月首次在日本上市，目前是世界上第一個上市的中性白細胞彈性蛋白酶選擇性 抑制劑。西維來司他鈉臨床上用于治療由系統炎性反應綜合癥引起的急性肺損傷，該病也 是傳染性非典型肺炎（SARS)最終死亡的主要病因。
[0003] 在現行工藝中，以臨硝基苯甲酰氯（1)和甘氨酸芐酯對甲苯磺酸鹽（2)為原料，通 過酰氨化反應得到N-芐氧酰甲基-2-硝基苯甲酰胺（3)，經鐵粉還原得到N-(2-氨基苯甲 酰基）甘氨酸芐酯（4)，加入4-特戊酰氧基苯磺酰氯（5)經酰氯化反應得到中間體￠)，再 經鈀碳還原氫化還原反應得到西維來司他（7)，再與氫氧化鈉反應得到西維來司他鈉，其工 藝路線為：
[0004]
【權利要求】
1. 一種西維來司他鈉的新合成方法，其特征在于，包括： 51、將酰氯、非極性有機溶劑、堿類縛酸劑、甘氨酸甲酯鹽酸鹽、酰胺類催化劑依次投入 反應容器中，在25-30°C下反應5-7h，其中酰氯、堿類縛酸劑、甘氨酸甲酯鹽酸鹽的摩爾比 為1 :1_3 :1_2，酰氯與非極性有機溶劑的摩爾體積比（mol ：ml)為1 :450-550 ;將反應產物 倒入質量分數為18-20被％的鹽酸中，在20-30°C下攪拌反應1. 8-2. 5h，其中酰氯與鹽酸的 摩爾體積比為（mol ：ml)為1 :270-330 ;反應結束之后，靜置分去有機層，水層為N-芐氧羰 甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸溶液，水層用稀堿調節pH值直至pH = 7±0. 1，濾出淡黃色固 體，烘干后用無水乙醇重結晶，烘干得到類白色固體為N-芐氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘 氨酸； 52、將S1得到的N-芐氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸、4-特戊酰氧基苯磺酰氯、 非極性有機溶劑、堿類縛酸劑、酰胺類催化劑依次投入反應容器中，升溫回流3-10h，其中 N-芐氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸、4-特戊酰氧基苯磺酰氯、堿類縛酸劑的摩爾比 為1 :1-2 ：l-3, N-芐氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸與非極性有機溶劑的摩爾體積比 (mol ：ml)為1 :270_330，將反應產物倒入質量分數為4_6 %的鹽酸中，攪拌反應5_60min， 其中N-芐氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸與鹽酸的摩爾體積比（mol :ml)為1 :180-220 ； 反應結束之后，靜置分去有機層，水層為中間體溶液，在水層中投入氫氧化鈉，升溫至 80-90°C攪拌反應1. 5-3h，N-芐氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸與氫氧化鈉的摩爾比為 1 :0. 5-1. 2 ;將反應產物冷卻并濾出結晶，用質量分數為75-85%的乙醇水溶液溶解，脫色 后得到西維來司他鈉； 中間體的化學結構式為：
2.根據權利要求1所述的西維來司他鈉的新合成方法，其特征在于，所述堿類縛酸劑 為三乙胺、碳酸鈉、碳酸鉀、大蘇打、小蘇打中的一種或多種組成。
3.根據權利要求1或2所述的西維來司他鈉的新合成方法，其特征在于，所述非極性有 機溶劑由二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、二甲苯中的一種或多種組成。
4.根據權利要求1-3中任一項所述的西維來司他鈉的新合成方法，其特征在于，在S1 中，酰氯、堿類縛酸劑、甘氨酸甲酯鹽酸鹽的摩爾比為1 :2 :1。
5.根據權利要求1-4中任一項所述的西維來司他鈉的新合成方法，其特征在于，在S2 中，N-芐氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸、4-特戊酰氧基苯磺酰氯及堿類縛酸劑的摩爾 比為1 :2 :3。
【文檔編號】C07C311/29GK104045587SQ201410166778
【公開日】2014年9月17日 申請日期:2014年4月23日 優先權日:2014年4月23日
【發明者】董來山 申請人:安徽禾益化學股份有限公司
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0訪客 來自[中國] 2022年12月19日 12:25不是日本原研藥嗎？
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