2,4,6-三氨基-5-氰基嘧啶的化學合成方法
【專利摘要】本發明屬于化學合成【技術領域】，具體涉及一種2,4,6-三氨基-5-氰基嘧啶的化學合成方法。該產物是動物專用體外抗寄生蟲藥地昔尼爾在體內代謝物。本發明的特征是，以雙氰胺鈉和丙二腈為原料，經過親核加成反應得到1-氨基-1-氰氨基-2,2-二氰基乙烯鈉鹽，在酸性條件下經環化后得到2-氯-4,6-二氨基-5-氰基嘧啶，最后氨解反應得到2,4,6-三氨基-5-氰基嘧啶。本發明具有合成工藝路線設計合理、操作簡單和產率較高等優點。
【專利說明】2, 4, 6-三氨基-5-氰基嘧啶的化學合成方法

【技術領域】
[0001]本發明屬于化學合成【技術領域】，具體涉及一種2，4，6-三氨基-5-氰基嘧啶的化學合成方法。該產物是地昔尼爾體內代謝物。

【背景技術】
[0002]地昔尼爾(Dicyclanil),又名丙蟲唳，商品名為Clik,為瑞士 Ciba-Geigy公司(現為諾華公司)開發。地昔尼爾是一種新穎氰基嗜吮類殺蟲劑，是通過修飾滅蠅胺的結構開發而成，通過干擾寄生蟲表皮形成而致效的新型昆蟲生長調節劑。對雙翅目昆蟲和蚤有高度殺滅作用，可阻止各種蠅、螨及蚤的幼蟲發育成蛹蟲或成蟲。其體外殺蟲活性是同類藥物環丙氨嗪和雙氟苯隆的10倍以上。且該藥具有單次給藥，藥效持久，不易產生耐藥性等特點，在臨床上使用廣泛。由于不合理使用和違法將地昔尼爾作為飼料添加劑使用而導致的毒副作用也備受關注。如有文獻報道給藥的動物，體重、食物消耗量減少，附睪重量增加，不同程度的呼吸困難，肝重增加，心血管系統有心率增加等現象。歐洲藥物評審組織(EMEA)和聯合國糧食及農業組織(FAO)的食品添加劑聯合專家委員會(JECFA)規定了地昔尼爾在綿羊肝、腎、肌肉、脂肪組織中的最大殘留限量分別為400、400、200、50yg/kg，并將地昔尼爾及其代謝物2，4，6-三氨基-5-氰基嘧啶作為其殘留標示物用于檢測該藥物在靶組織中的殘留。目前國內外尚未有公司出售2，4，6-三氨基-5-氰基嘧啶標準品，給地昔尼爾的藥代動力學研究及該藥物在食品動物中的殘留監控帶來不便。
[0003]專利文獻WO 95/03282(
【公開日】期1995年2月2日)公開了一種關于取代的4，6-二氨基-5-氰基嘧啶合成方法。選用(N-氰亞氨基)碳酸二甲酯為原料，經過親核加成，氨解，環化反應，親核取代等生成2位取代的4，6- 二氨基-5-氰基嘧啶，反應方程式如下。此反應中路線步驟多，原料(N-氰亞氨基)碳酸二甲酯價格昂貴，不易獲得，沒有給出具體的2，4，6-三氨基-5-氰基嘧唳的合成方法(CIBA-GEIGY.Process for the preparat1nof substituted 4, 6-dlaminno-5-cyanopyrimidines.WO 95/03282)。
[0004]2位取代的4，6- 二氨基-5-氰基嘧啶的合成方法的反應式如下:

【權利要求】
1.一種2，4，6-三氨基-5-氰基嘧啶的化學合成方法，其特征在于下列步驟: (1)在反應器中依次加入雙氰胺鈉，非質子極性溶劑二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈，以及丙二腈，總投料量與溶劑的質量比為1:2~8 ;在反應溫度為80°C~160°C下攪拌溶解，反應時間為I~5h，反應完畢后冷卻，直至有淡黃色固體生成，過濾得產物1-氨基_1_氰氨基_2，2- 二氰基乙烯鈉鹽； (2)將步驟(1)所得產物溶于乙醇，異丙醇或正丁醇中，加入濃鹽酸或者直接通入氯化氫氣體，在反應溫度為-15~25°C下攪拌反應，反應時間為12~24h反應完畢后直到有淡黃色固體生成，過濾，得產物2-氯-4，6- 二氨基-5-氰基嘧啶； (3)在密閉的高壓滅菌鍋或高壓反應釜中將步驟(2)所得產物溶于飽和的氨氣甲醇溶液或氨水溶液中進行氨解反應，步驟2所得產物與氨的摩爾比為1:5~30 ;關閉容器，反應溫度為60-120°C，反應時間為12-24小時，除去溶劑，得產物2，4，6-三氨基-5-氰基嘧啶。
2.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于步驟(1)中的反應溫度為100~140°C，反應時間為2~4h。
3.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于步驟(2)中的反應溫度為-5~20°C，反應時間為16~20h。
4.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于步驟(3)所述氨解反應中步驟2所得產物與氨的 摩爾比為1:10~20 ;反應時間為16~20h ;反應溫度為80~100°C。
【文檔編號】C07D239/50GK104130197SQ201410368086
【公開日】2014年11月5日 申請日期:2014年7月29日 優先權日:2014年7月29日
【發明者】袁宗輝, 趙雅, 潘源虎, 王玉蓮, 黃玲利, 周波, 陶燕飛, 陳冬梅, 謝書宇, 王旭, 劉振利, 謝長清 申請人:華中農業大學