一種1-乙氧羰基-5-甲基-(3r)-叔丁基二甲硅氧基戊二酸酯的合成工藝的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種1-乙氧羰基-5-甲基-(3R)-叔丁基二甲硅氧基戊二酸酯的合成工藝。以甲醇為溶劑，加入(R)-(-)-4-氰基-3-羥基丁酸，攪拌下通入干燥氯化氫，用二氯甲烷萃取，萃取相經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液蒸除溶劑，剩余物減壓蒸餾得到(R)-(+)-3-羥基戊二酸單甲酯；加入咪唑、叔丁基二甲氯硅烷，反應(yīng)結(jié)束后加入碳酸氫鈉水溶液，有機(jī)相干燥，過濾，濾液蒸除溶劑，得到產(chǎn)物。以二氯甲烷為溶劑，加入產(chǎn)物、有機(jī)堿，滴加氯甲酸乙酯，加入乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌，干燥，減壓濃縮得到1-乙氧羰基-5-甲基-(3R)-叔丁基二甲硅氧基戊二酸酯。該方法以生產(chǎn)R(-)-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯時的副產(chǎn)物R(-)-4-氰基-3-羥基丁酸為原料，價格低廉，反應(yīng)條件溫和，環(huán)境友好，可以用于工業(yè)化大生產(chǎn)。
【專利說明】-種1-乙氧羰基-5-甲基_(3R)_叔丁基二甲硅氧基戊二 酸酯的合成工藝

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及化合物的合成工藝，尤其涉及一種1-乙氧羰基-5-甲基-(3R)-叔丁 基二甲硅氧基戊二酸酯的合成工藝。

【背景技術(shù)】
[0002] 1-乙氧羰基-5-甲基_(3R)_叔丁基二甲硅氧基戊二酸酯是合成瑞舒伐他汀的 關(guān)鍵中間體（Current Organic Chemistry，2010，14,816-845)。CN101735272 公開了一 種1-甲氧羰基-5-甲基-(3R)-叔丁基二甲硅氧基戊二酸酯的制備方法，以二氯甲烷為 溶劑，N-甲基嗎啉為縛酸劑，（3R)-3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸單甲酯與氯甲酸甲酯合 成了 1-甲氧羰基-5-甲基-(3R)-叔丁基二甲硅氧基戊二酸酯。TO2006091771則以甲 苯為溶劑，三乙胺為縛酸劑，（3R)-3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸單叔丁酯與氯甲酸乙酯 合成了 1-乙氧羰基-5-叔丁基-(3R)-叔丁基二甲硅氧基戊二酸酯。目前，工業(yè)上主要 是以3-TBDMS0戊二酸酐為原料，選擇適當(dāng)?shù)氖中杂H核試劑，經(jīng)過一系列化學(xué)反應(yīng)，最后得 到（R)-3-TBDMS0戊二酸單甲酯及其衍生物。直接手性試劑法采用先合成支鏈?zhǔn)中栽噭?得到3-TBDMS0戊二酸單甲酯的R-型對映體，然后再進(jìn)行還原。如Terry Rosen (Donald S.K.,Mary F.M.,Jack Z.G. , Practical synthesis of an enantiomerically pure synthon for the preparation of mevinic acid analogues, The Journal of Organic Chemistry, 1991, 56:3744-3747 ；Rosen T, ffatanabe M, Heathcock C. H. , A convenient assay for the optical purity of monomethyl 3-hydroxypentanedioate, The Journal of Organic Chemistry, 1984, 49:3657-3659)用（-)-苯乙胺作為手性試劑，使 3-TBDMS0 戊二酸酐發(fā)生開環(huán)反應(yīng)，最終合成手性單酯。Toshiro Konoike等（Konoike T，Araki Y, Practical synthesis of chiral synthons for the preparation of HMG-CoA reductase inhibitors,The Journal of Organic Chemistry,1994,59:7849-7854) 以（R)-(-)-苯甲基扁桃體鹽作為手性試劑，將3-TBDMS0戊二酸酐發(fā)生開環(huán)反應(yīng)，并 在-78 °C下反應(yīng)最終得到3-TBDMS0戊二酸單甲酯對映體混合物，混合物中兩種對映 體的比例為 9 : 1。Peter Wipf 等（Peter Wipf, Michel Grenon, Toward the total synthesis of lophotoxin-Newmethodologies and synthetic strategies,Can. J.Chem.，2006,84:1226-1241)報道了在過量甲醇存在下，用 30mol%奎寧（(DHQD)2AQN) 催化3-取代戊二酸酐在-40°C下反應(yīng)70小時，生成相應(yīng)的手性單酯，酸酐轉(zhuǎn)化率達(dá)90% 以上。W02008/130678A2中報道了用4-二甲氨基吡啶催化3-TBDMS0戊二酸酐與叔丁醇在 30?32°C反應(yīng)20小時，生成相應(yīng)的手性單酯，產(chǎn)品用氣相色譜檢測，產(chǎn)率為57. 69%，純度 為 87. 78%。
[0003] 從1990年以來，就有許多關(guān)于用酶催化酸酐或二酯生成純度較高的手性單酯的 報道。3-TBDMS0戊二酸酐和3-TBDMS0戊二酸二甲酯均為潛手性化合物，能在脂肪酶或 蛋白酶催化下，發(fā)生部分酯化或解酯反應(yīng)，生成相應(yīng)的手性單酯。R. Ohrlein等（Ohrlein R,Gabriele Baisch,Chemo-enzymatic approach to statin side-chainbuilding blocks, Adv. Synth. Catal. , 2003, 345:713-715)用 a -胰凝乳蛋白酶在 pH7. 8 的磷酸緩沖 液中催化3-甲氧乙酰基戊二酸二乙酯半水解，生成相應(yīng)的手性單乙酯，產(chǎn)率為94%，對映 體過量值高達(dá)98. 2%。
[0004] 然而，原料3-TBDMS0戊二酸酐的合成需要以檸檬酸為起始原料經(jīng)發(fā)煙硫酸氧化、 酯化、還原，醚化、皂化、脫水環(huán)化等工藝合成。生產(chǎn)過程復(fù)雜，三廢排放量大，環(huán)境污染嚴(yán) 重；并且上述方法所得到的（3R)-3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸單甲酯純度低。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種用于合成瑞舒伐他汀的中間體 1-乙氧羰基-5-甲基-(3R)-叔丁基二甲硅氧基戊二酸酯的合成工藝。
[0006] 本發(fā)明的技術(shù)方案如下：
[0007] 1-乙氧羰基-5-甲基_(3R)_叔丁基二甲硅氧基戊二酸酯的合成工藝包括如下步 驟：
[0008] 以甲醇為溶劑，加入（R)-(-)-4-氰基-3-羥基丁酸，降溫到-5?10°C，攪拌下 通入干燥氯化氫，甲醇與（R)-(-)_4-氰基-3-羥基丁酸的摩爾比為5?10 :1，氯化氫與 (R) - (-) -4-氰基-3-羥基丁酸的摩爾比為2?3 :1 ;反應(yīng)5?10小時，用二氯甲烷萃取，萃 取相經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液蒸除溶劑，剩余物減壓蒸餾得到（R) - (+) -3-羥基戊二 酸單甲酯；
[0009] 以二氯甲烷為溶劑，加入（R)-(+)_3-羥基戊二酸單甲酯、咪唑、叔丁基二甲氯 硅烷，咪唑與（R)-(+)_3-甲基戊二酸單甲酯的摩爾比為2?3 :1，叔丁基二甲氯硅烷與 (R)-(+)-3-羥基戊二酸單甲酯的摩爾比為2?3 :1，在20-50°C反應(yīng)5?10小時，反應(yīng)結(jié) 束后加入5-10%的碳酸氫鈉水溶液，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液蒸除溶劑，得到， 甲基叔丁基二甲基硅基_(R)-3-[(叔丁基二甲基硅基）氧基]戊二酸；
[0010] 以二氯甲烷為溶劑，加入甲基叔丁基二甲基硅基-(R) -3-[(叔丁基二甲基硅基） 氧基]戊二酸、有機(jī)堿，甲基叔丁基二甲基硅基-(R)-3_[(叔丁基二甲基硅基）氧基]戊 二酸與有機(jī)堿的摩爾比為1 :1?2,在-5?10°C滴加氯甲酸乙酯，甲基叔丁基二甲基硅 基-(R)-3_[(叔丁基二甲基硅基）氧基]戊二酸與氯甲酸乙酯的摩爾比為1 :1?2,反應(yīng) 5?10小時，加入乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得到1-乙 氧羰基-5-甲基-(3R)-叔丁基二甲硅氧基戊二酸酯。
[0011] 所述的有機(jī)堿為吡啶或三乙胺。
[0012] 本發(fā)明以生產(chǎn)R(_) -4-氰基-3-羥基丁酸乙酯時的副產(chǎn)物R(-) -4-氰基-3-羥基 丁酸為原料，價格低廉，反應(yīng)條件溫和，環(huán)境友好，可以用于工業(yè)化大生產(chǎn)。

【具體實施方式】
[0013] 本發(fā)明反應(yīng)方程式如下：
[0014]

【權(quán)利要求】
1. 一種1-乙氧羰基-5-甲基-(3R)-叔丁基二甲硅氧基戊二酸酯的合成工藝，其特征 在于包括如下步驟： 以甲醇為溶劑，加入（R)-(-)_4-氰基-3-羥基丁酸，降溫到-5?10°C，攪拌下通 入干燥氯化氫，甲醇與（R)-(-)_4-氰基-3-羥基丁酸的摩爾比為5?10 :1，氯化氫與 (R) - (-) -4-氰基-3-羥基丁酸的摩爾比為2?3 :1 ;反應(yīng)5?10小時，用二氯甲烷萃取，萃 取相經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液蒸除溶劑，剩余物減壓蒸餾得到（R)-(+)-3-羥基戊二 酸單甲酯； 以二氯甲烷為溶劑，加入（R)-(+)-3_羥基戊二酸單甲酯、咪唑、叔丁基二甲氯硅 烷，咪唑與（R)-(+)-3-甲基戊二酸單甲酯的摩爾比為2?3 :1，叔丁基二甲氯硅烷與 (R)-(+)-3-羥基戊二酸單甲酯的摩爾比為2?3 :1，在20-50°C反應(yīng)5?10小時，反應(yīng)結(jié) 束后加入5-10%質(zhì)量濃度的碳酸氫鈉水溶液，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液蒸除溶 齊U，得到，甲基叔丁基二甲基硅基_(R)-3-[(叔丁基二甲基硅基）氧基]戊二酸； 以二氯甲烷為溶劑，加入甲基叔丁基二甲基硅基-(R)-3_[(叔丁基二甲基硅基）氧 基]戊二酸、有機(jī)堿，甲基叔丁基二甲基硅基-(R)-3_[(叔丁基二甲基硅基）氧基]戊 二酸與有機(jī)堿的摩爾比為1 :1?2,在-5?10°C滴加氯甲酸乙酯，甲基叔丁基二甲基硅 基-(R)-3-[(叔丁基二甲基硅基）氧基]戊二酸與氯甲酸乙酯的摩爾比為1 :1?2,反應(yīng) 5?10小時，加入乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得到1-乙 氧羰基-5-甲基-(3R)-叔丁基二甲硅氧基戊二酸酯。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種用于合成瑞舒伐他汀的中間體1-乙氧羰基-5-甲 基-(3R)-叔丁基二甲硅氧基戊二酸酯的合成工藝，其特征在于所述的有機(jī)堿為吡啶或三 乙胺。
【文檔編號】C07F7/18GK104292252SQ201410481837
【公開日】2015年1月21日 申請日期:2014年9月19日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月19日
【發(fā)明者】蔣成君, 王志華, 黃 俊 申請人:浙江科技學(xué)院