專利名稱：(8β)-1-烷基-6-(取代的)麥角靈環烷基酰胺類化合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及可用作5-羥色胺拮抗劑的新的麥角靈酰胺類化合物，特別是麥角靈環烷基酰胺類化合物。
過去十年，相當大的興趣集中于開發5-羥色胺拮抗劑，特別是阻斷5HT2受體的化合物。該類藥物用于治療主要由于循環的5-羥色胺過量而引起的疾病。這些疾病包括高血壓、神經性食欲缺乏癥、抑郁癥、躁狂、類癌瘤綜合癥、偏頭痛和血管痙攣。已經發現某些麥角靈衍生物具有上述作用(例如，見美國專利3，133，133)。
本發明提供式(1)化合物或其藥學上適用的酸加成鹽，
其中R1為C1～C4烷基;
R2為烯丙基或C1～C4直鏈烷基;
R3為氫或C1～C4直鏈烷基;
R4為氫、C1～C4烷基、羥基或C1～C4烷氧基;
m為0、1、2或3。
本發明還提供包含本發明化合物的藥用配方、制備方法和使用方法。
在上式中，術語“C1～C4烷基”表示有1～4個碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基。典型的C1～C4烷基有甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基等。
C1～C4直鏈烷基表示有1～4個碳原子的直鏈而不帶支鏈的烷基。C1～C4直鏈烷基有甲基、乙基、正丙基和正丁基。
C1～C4烷氧基表示有1～4個碳原子的直鏈或帶支鏈的烷氧基。典型的C1～C4烷氧基有甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基等。
當m為零時，連接在酰胺氮原子上的環為環戊基;當m為1時，該環為環己基;當m為2時，該環為環庚基;當m為3時，該環為環辛基。如果環烷基環被取代，那么取代基可以在環的任何適合的位置上。
雖然本發明的所有化合物均可用于阻斷哺乳動物5HT2受體，但是優選某些化合物。最好R1為異丙基，而且，最好R2是甲基，R3是氫，m為1。R4最好是氫。本發明其他優選的方面將在下面敘述。
本發明化合物稱為麥角靈類衍生物，其中規定橋頭氫為反式(一)或5R，10R構型。這與天然存在的9，10-二氫麥角生物堿的構型相同。在美國專利3，580，916中，應用了不同的命名系統。基本的環系統被命名為6aR，10aR-4，6，6a，7，8，9，10，10a-八氫吲哚并〔4，3-f，g〕-喹啉。需要說明的是，用另外的命名系統，9，10-二氫麥角酸就稱為6aR，10aR-7-甲基-4，6，6a，7，8，9，10，10a-八氫吲哚并〔4，3-f，g〕-喹啉-9β-羧酸。另一個同樣適用于二氫麥角酸的名稱是(8β)-6-甲基麥角靈-8-羧酸。這里對于本發明化合物采用俗名“麥角靈”，并帶有上面規定的編號系統。
一般來說，當上式中不對稱碳原子5，8，10上的構型為5β、8β和10α時，取代的環烷基酰胺基含有二個另外的不對稱碳原子。例如3-甲氧基環己酰胺有二個外消旋體，每個外消旋體含有二個對映映體或立體異構體。但是，如果取代的環烷基酰胺具有對稱面，則鏡像便可以重合，則該化合物實際上僅以二個形式存在。這二個形式定義為順式和反式，為方便起見將其畫成二維的Ⅰa和Ⅰb。
當(8β)-6-甲基麥角靈-8-羧酸的酰胺是用順式或反式4-取代環烷基胺生成時，產物將是單一的幾何異構體。一般來講，為了簡化，在這種情況下還將這二個酰胺稱作順式和反式(4-取代的)環烷基酰胺。本發明涉及用于阻斷哺乳動物5HT2受體的上述所有的形式，即涉及各個非對映異構體、幾何異構體和外消旋體。
本發明化合物的藥學上適用的酸加成鹽包括由無機酸(例如鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、亞磷酸等)生成的鹽，以及由無毒的有機酸(例如一元和二元脂肪族羧酸、苯基取代的鏈烷酸、鏈烷二酸、芳香族酸、脂肪族和芳香族磺酸等)生成的鹽。因此，這些藥學上適用的鹽有硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、一氫磷酸鹽、二氫磷酸鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、鹽酸鹽、氫碘酸鹽、氫溴酸鹽、氫氟酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、癸酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、丁炔-1，4-二羧酸鹽、己炔-1，6-二羧酸鹽、苯甲酸鹽、氯代苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、對苯二酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、氯代苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸鹽、苯丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、β-羥基丁酸鹽、乙醇酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽等。
下述實例進一步敘述本發明的具體化合物(8β)-N-環己基-1-異丙基-6-正丁基麥角靈-8-甲酰胺(8β)-N-(3-甲基環戊基)-1-仲丁基-6-甲基麥角靈-8-甲酰胺馬來酸鹽(8β)-N-環庚基-1，6-二乙基麥角靈-8-甲酰胺硝酸鹽(8β)-N-環己基-N-乙基-1-異丙基-6-甲基麥角靈-8-甲酰胺(8β)-反式-N-(4-甲氧基環辛基)-1-異丙基-6-甲基麥角靈-8-甲酰胺鹽酸鹽(8β)-N-環庚基-N-甲基-1-異丙基-6-正丙基麥角靈-8-甲酰胺(8β)-N-環己基-1-叔丁基-6-正丙基麥角靈-8-甲酰胺(8β)-N-環己基-1-叔丁基-6-甲基麥角靈-8-甲酰胺琥珀酸鹽(8β)-順式-N-(4-甲基環己基)-1-乙基-6-甲基麥角靈-8-甲酰胺檸檬酸鹽(8β)-N-環戊基-1-仲丁基-6-甲基麥角靈-8-甲酰胺乳酸鹽(8β)-N-環己基-N-正丙基-1-異丙基-6-甲基麥角靈-8-甲酰胺(8β)-N-環戊基-N-甲基-1-正丁基-6-正丁基麥角靈-8-甲酰胺(8β)-N-環己基-1-異丙基-6-正烯丙基麥角靈-8-甲酰胺乙酸鹽(8β)-N-環辛基-1-異丙基-6-甲基麥角靈-8-甲酰胺(8β)-N-環庚基-1-正丙基-6-甲基麥角靈-8-甲酰胺馬來酸鹽(8β)-N-環己基-1，6-二(正丙基)麥角靈-8-甲酰胺(8β)-N-環戊基-N-甲基-1，6-二甲基麥角靈-8-甲酰胺
(8β)-順式-N-(4-羥基環庚基)-1，6-二乙基麥角靈-8-甲酰胺(8β)-N-環戊基-1-異丙基-6-乙基麥角靈-8-甲酰胺氫溴酸鹽(8β)-N-(4-羥基環己基)-1-正丁基-6-甲基麥角靈-8-甲酰胺丙二酸鹽(8β)-N-環己基-1-正丁基-6-正丙基麥角靈-8-甲酰胺(8β)-N-環庚基-1-正丁基-6-甲基麥角靈-8-甲酰胺(8β)-N-(4-甲基環己基)-N-甲基-1-正丙基-6-甲基麥角靈-8-甲酰胺蘋果酸鹽(8β)-N-(3-甲基環辛基)-N-甲基-1-異丙基-6-烯丙基麥角靈-8-甲酰胺(8β)-N-環辛基-1-仲丁基-6-甲基麥角靈-8-甲酰胺酒石酸鹽(8β)-N-(4-甲氧基環己基)-1-異丙基-6-正丁基麥角靈-8-甲酰胺(8β)-N-環庚基-1-甲基-6-甲基麥角靈-8-甲酰胺草酸鹽(8β)-順式-N-(4-羥基環己基)-N-正丙基-1-甲基-6-正丙基麥角靈-8-甲酰胺(8β)-N-環戊基-1-叔丁基-6-甲基麥角靈-8-甲酰胺(8β)-N-環己基-1，6-二乙基麥角靈-8-甲酰胺
(8β)-N-(3-甲基環己基)-1-異丙基-6-正丙基麥角靈-8-甲酰胺馬來酸鹽(8β)-N-(4-甲基環辛基)-1-異丙基-6-甲基麥角靈-8-甲酰胺辛二酸鹽(8β)-N-(3-甲氧基環己基)-1-正丙基-6-烯丙基麥角靈-8-甲酰胺(8β)-N-環庚基-N-甲基-1-正丁基-6-甲基麥角靈-8-甲酰胺檸檬酸鹽(8β)-N-環己基-N-正丁基-1-異丙基-6-甲基麥角靈-8-甲酰胺(8β)-N-(4-甲基環戊基)-N-乙基-1-異丙基-6-甲基麥角靈-8-甲酰胺氫碘酸鹽作為本發明的第二方面，本發明提供了制備上述式Ⅰ化合物的方法，該方法包括a)將下式的酸或其活化形式
與下式的胺反應，
b)任意地將生成的產物轉變成藥學上適用的鹽。
上述酸的活化形式最好為具有下式的化合物
其中J為
(C1～C4烷基)或CON3。如果應用游離酸，則反應通常在偶合劑存在下進行。
因此，本發明化合物可以用本專業普通技術人員熟知的各種方法制備。對于其中R2為甲基的化合物，最好將二氫麥角酸轉變為堿金屬鹽，然后再轉變為(C1～C4烷基)甲酸酯衍生物。最后將該化合物與合適的環烷基胺反應，得到本發明化合物。該反應可以用下述反應式表示
其中R1、R2、R3、R4和m的定義同上，R5為C1～C4烷基，例如甲基、乙基或最好為異丁基，X為鹵素，特別是氯，m為堿金屬。
該反應可以按下法進行使二氫麥角酸衍生物與約等摩爾量至略過量的含有堿金屬的堿在互溶劑中進行化合，互溶劑的例子有四氫呋喃、乙醚、二氯甲烷、二噁烷、二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、苯、甲苯等。通常應用的堿有氫化鈉或氫化鉀、碳酸鈉，特別是碳酸鉀。一般將混合物加熱，以生成中間體堿金屬鹽。接著將混合物冷卻，向反應混合物中加入等摩爾至略過量的鹵代甲酸C1～C4烷基酯。在足夠的時間(一般約5～30分鐘)生成中間體甲酸(C1～C4烷基)酯之后，將至少1當量所需的環烷基胺加到反應混合物中。當反應在約-40℃～50℃進行時，通常在約2～200小時之后反應基本完全，反應溫度最好為約-20～25℃。可以通過簡單地除去反應溶劑(例如用減壓蒸發)分離反應產物。更典型的方法，可以將含有游離堿形式所需化合物的反應混合物與水混合，過濾收集產物，或者用與水不混溶的溶劑萃取產物。如果需要，可以應用一些熟知的技術使這樣分離出的產物進一步純化。
或者，如果最終所需的產物不是9，10-二氫麥角酰胺，即不是(8β)-6-甲基麥角靈-8-甲酰胺，而是6-乙基、6-正丙基、6-正丁基或類似的衍生物，則必須在進行上述酰胺化步驟之前先取代6-甲基。在該方法中，最好應用9，10-二氫麥角酸的低級烷基(例如甲基或乙基)酯。可以按照Kornfeld和Bach的方法(美國專利4，166，182)，用乙基、正丙基、正丁基等取代6-甲基，從而使N-甲基與溴化氰反應，生成N-氰基衍生物。可以應用鋅粉與鹽酸，通過氫化脫去氰基。或者，亦可以應用堿水解。二者中任何一個方法均在6位得到仲胺，但是由于水解作用也使8β-低級烷基酯基皂化，所以得到的是游離的8β-羧酸。然后在一般條件下將6位烷基化或烯丙基化，接著用所需的環烷基胺進行酰胺化。
其中R1、R2、R3、R4和m的定義同上，R5為C1～C4烷基，X為一個好的離去基團，如鹵素或磺酸酯衍生物。
更具體地說，在上述反應式中，可用氨基鈉生成活性的陰離子，并與伯或仲C1～C4烷基鹵化物使9，10-二氫麥角酸(Ⅰ)吲哚環上的氮烷基化;或最好應用芳基磺酸酯(例如對甲苯磺酸酯)，在氫氧化鉀存在下于DMSO中進行。然后用低級鏈烷醇R5OH(最好是C1～C2鏈烷醇)使N-R1產物(Ⅱ)酯化，得到酯(Ⅲ)。接著將該中間體與BrCN按一般方法進行反應以便取代甲基，生成6-氰基衍生物(Ⅳ)。最好在堿性條件下脫去氰基，得到(8β)-6-甲基麥角靈-8-羧酸(Ⅴ)。然后于堿存在下并按照一般的條件，用C1-C4烷基鹵化物使N6的環氮原子重新烷基化。最后按照文中所述方法，例如用偶合試劑(如N，N′-二環己基碳二亞胺或羰基二咪唑)，應用所需要的環烷基胺將酸(Ⅵ)轉變為酰胺，得到本發明化合物(Ⅶ)。
可以看出，用甲基使N6重新烷基化是重復的，因為在原料9，10-二氫麥角酸中有該甲基。但是，該方法能夠將“標記的”(C14或H3)甲基插入化合物中以進行代謝研究。
在本專業普通技術人員熟知的條件下，使1-烷基-6-(取代的)麥角靈-8-酰肼與所需要的環烷基胺反應，也可以制得本發明化合物。該反應可以用下述反應式表示
其中R1、R2、R3、R4和m的定義同上。
按照該方法，將原料酰肼溶于酸性水溶液中，使得到的混合物冷卻至約0°～20℃。適用于該步驟的典型的酸有氫鹵酸，例如氫溴酸和氫碘酸，特別是鹽酸。向該混合物中加入亞硝酸鈉或高碘酸鈉(通常是過量的)，接著用合適的堿(例如無機堿，特別是碳酸氫鈉)使該混合物堿化，該反應形成的中間體用與水不混溶的有機溶劑萃取而分離，然后使等摩爾量(最好為過量)的所需環烷基胺與含有上述中間體的溶液合并。當反應在約0°-100℃進行時，反應在約1-24小時內基本完全，最好使反應在約5°-20℃進行，則反應在4-12小時內完成。一般用傾析法或在真空下使揮發性成分蒸發的方法分離產物。如果需要，可以用一般的方法使分離的產物進一步純化。
本發明化合物還可以通過直接偶合的方法制得，即在偶合試劑存在下使(8β)-1-烷基-6-(取代的)麥角靈-8-羧酸衍生物與合適的環烷基胺直接偶合，得到相應的(8β)-1-烷基-6-(取代的)麥角靈-8-甲酰胺。該反應可以用下述反應式表示
其中R1、R2、R3、R4和m的定義同上。
該步反應須用偶合試劑，例如通常用于肽合成的任一類型的偶合試劑。這類偶合試劑的實例有碳二亞胺類，如N，N′-二環己基碳二亞胺、N，N′-二異丙基碳二亞胺或N，N′-二乙基碳二亞胺;咪唑類，如羰基二咪唑;以及1-羥基苯并三唑甲磺酸酯或N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1，2-二氫喹啉(EEDQ)。在等摩爾量至略過量的偶合試劑存在下，將約等摩爾量的原料胺加到羧酸溶液中，使(8β)-1-烷基-6-(取代的)-麥角靈-8-羧酸與環烷基胺進行直接偶合。該反應通常在無反應活性的有機溶劑〔例如二氯甲烷、四氫呋喃(THF)或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)〕中進行，并且當在約0°-30℃進行時，反應一般在約24小時內完成。然后一般用過濾法分離產物。如果需要，可以用幾種常規方法中的任一種(從普通溶劑中結晶;在固體載體，例如硅膠或氧化鋁上進行層析;以及有關的純化技術)使生成的(8β)-1-烷基-6-(取代的)麥角靈-8-甲酰胺進一步純化。
本發明化合物的中間體麥角靈類化合物的制備方法是本領域一般技術人員所熟知的。按照該方法，在堿存在下，用烷基鹵將二氫麥角酸的N′氮原子首先烷基化。液態氨是方便的溶劑，氨基鈉為優選的堿。另一個烷基化的方法是在堿金屬氫氧化物存在下應用磺酸酯衍生物進行，這在Marzoni的美國未決申請782，339(1985年10月1日提交)中有較詳細的敘述。按照該方法，使結構為R-O-SO2-苯基-Y的芳基磺酸酯(其中Y為H、4-CH3、4-Br或4-NO2)與麥角靈-8-羧酸在一合適的溶劑(通常為DMSO)中，在堿(最好為氫氧化鈉或氫氧化鉀)存在下進行反應。
為了合成其中6位不是甲基的化合物，即該化合物具有6-乙基、6-正丙基、6-正丁基取代基，或類似的衍生物，在最后進行上述酰胺化之前取代6-甲基。
本發明的藥學上適用的酸加成鹽一般由本發明的胺與等摩爾量或過量的酸反應生成。通常將反應物在互溶劑(例如乙醚或苯)中合并，鹽一般在約1小時-10天內從溶液中析出，并可以過濾分離。
下述實例進一步敘述本發明化合物及其合成方法。這些實例無意在任何方面限制本發明的范圍，請不要誤解。
實例1(8β)-N-環己基-1-異丙基-6-甲基-麥角靈-8-甲酰胺于250毫升三頸圓底燒瓶中加入10.0克(32.01毫摩爾)(8β)-1-異丙基-6-甲基麥角靈-8-羧酸、4.43克(32.1毫摩爾)碳酸鉀和200毫升N，N-二甲基甲酰胺。使混合物回流，收集25毫升蒸餾液。殘留溶液在冰浴而后在乙腈/二氧化碳浴中冷卻，使反應混合物的溫度降至約-45℃。向該混合物中滴加4.59克(33.62毫摩爾)氯甲酸異丁基酯。將得到的混合物攪拌約5分鐘，并加入3.49克(35.21毫摩爾)環己胺。將反應混合物溫熱至室溫，再攪拌約19小時。向混合物中加入500毫升含25毫升濃氫氧化銨的冰水。混合物經冷卻，通過真空過濾收集析出的固體。所得的固體用水洗滌并真空干燥，得10.13克純度為92.3%的標題化合物，產率76.8%。
得到的固體與另外三批以前合成的所需化合物合并，得到的總量為33.6克。將該物質溶于1200毫升熱的甲醇中，過濾所得溶液。將濾液冷卻至室溫并滴加600毫升水。混合物置于冰箱內冷卻，用真空過濾收集析出的結晶。結晶用甲醇洗滌并于真空干燥，得到26.95克純度為96.5%(經HPLC測定)的所需化合物。將干燥的固體溶于1100毫升熱的甲醇中，趁熱過濾所得溶液并使其冷卻。向該混合物中加入600毫升水，再次用真空過濾收集析出的固體。固體用水洗滌并于真空干燥，得25.82克標題化合物。試樣經分析純度為98.7%，mp＞250℃元素分析 C25H35N3O理論值C，76.29;H，8.96;N，10.68;
實測值C，76.26;H，8.75;N，10.50.
m/e＝393 [α]25D＝-83.6931按實例1所述的一般方法合成實例2和實例3化合物。
實例2(8β)-N-環己基-N-甲基-1-異丙基-6-甲基麥角靈-8-甲酰胺馬來酸鹽，mp＝149°-154℃元素分析，C30H41N3O5理論值C，68.81;H，7.89;N，8.02;
實測值C，68.62;H，7.61;N，7.81.
m/e＝407 [α]25D＝-76.0396實例3(8β)-N-環己基-1-異丙基-6-正丙基-麥角靈-8-甲酰胺，mp＝235°-237℃元素分析，C27H39N3O理論值C，76.92;H，9.32;N，9.96;
實測值C，76.85;H，9.50;N，9.97.
m/e＝421 [α]25D＝-76.7791
實例4(8β)-順式-N-(4-甲氧基環己基)-1-異丙基-6-甲基麥角靈-8-甲酰胺將1.71克(5.49毫摩爾)(8β)-1-異丙基-6-甲基麥角靈-8-羧酸、1.52克(11.01毫摩爾)碳酸鉀和25毫升N，N-二甲基甲酰胺加入50毫升三頸圓底燒瓶中。使混合物回流，并收集3毫升蒸餾液。混合物先冷卻至室溫，然后用乙腈/二氧化碳外部冷卻浴冷至約-38℃。向混合物中一次加入0.79克(5.76毫摩爾)氯甲酸異丁基酯。混合物攪拌約10分鐘，再將1.0克(6.03毫摩爾)順式-4-甲氧基環己基胺鹽酸鹽加到反應混合物中。混合物于-35℃攪拌3小時，再加入100毫升含10毫升氫氧化銨的水。通過真空過濾收集析出的固體，并用水洗滌。溶劑經真空干燥，得1.9克純度為99.5%的所需產物，mp＝220°-221℃元素分析，C26H37N3O2理論值C，73.72;H，8.80;N，9.92;
實測值C，73.49;H，8.60;N，9.70.
m/e＝423 [α]25D＝-81.8546實例5(8β)-反式-N-(4-甲氧基環己基)-1-異丙基-6-甲基麥角靈-8-甲酰胺按實例4所述的一般方法，用1.71克(5.49毫摩爾)(8β)-1-異丙基-6-甲基麥角靈-8-羧酸和1.0克(6.03毫摩爾)反式-4-甲氧基環己胺為原料，制得2.32克標題化合物，mp＞230℃
元素分析，C26H37N3O2理論值C，73.72;H，8.80;N，9.92;
實測值C，73.97;H，8.59;N，9.93.
m/e＝423 [α]25D＝-79.6284按實例4所述的一般方法制備實例6～8化合物。
實例6(8β)-順式-N-(4-甲氧基環己基)-1，6-二甲基麥角靈-8-甲酰胺馬來酸鹽，mp＝144°-146℃元素分析，C28H37N3O6理論值C，65.73;H，7.29;N，8.21;
實測值C，65.46;H，7.27;N，8.05.
實例7(8β)-順式-N-(4-甲氧基環己基)-1-乙基-6-甲基麥角靈-8-甲酰胺馬來酸鹽，mp＝133°-136℃元素分析，C29H39N3O6理論值C，66.26;H，7.48;N，7.99;
實測值C，66.49;H，7.50;N，8.16.
實例8(8β)-N-環己基-1，6-二甲基麥角靈-8-甲酰胺，mp＝260°-261.5℃元素分析，C23H31N3O
理論值C，75.58;H，8.55;N，11.50;
實測值C，75.72;H，8.73;N，11.75.
實例9(8β)-N-環戊基-1-異丙基-6-甲基麥角靈-8-甲酰胺于大約5℃并在約5分鐘內，向3.26克(0.01摩爾)(8β)-1-異丙基-6-甲基麥角靈-8-酰肼溶于25毫升鹽酸和100毫升水的溶液中滴加55毫升0.2N亞硝酸鈉溶液。所得混合物于室溫攪拌大約5分鐘，并滴加足夠飽和的碳酸氫鈉溶液，直至混合物的pH為堿性。混合物用乙醚萃取3次，每次200毫升。合并有機萃取液，經無水硫酸鎂干燥后過濾。向所得濾液中加入2.55克(0.03摩爾)環戊胺溶于50毫升DMF的溶液。所得混合物于約5℃放置過夜。從得到的油狀物中傾出溶劑，油狀物在乙腈中調成漿狀物，再次傾出溶劑，得到的固體用乙腈重結晶，得1.23克所需的化合物，m/e＝379元素分析，C24H33N3O理論值C，75.95;H，8.76;N，11.09;
實測值C，76.21;H，8.54;N，10.68.
按實例9的一般方法合成實例10化合物。
實例10(8β)-N-環己基-1-乙基-6-甲基麥角靈-8-甲酰胺，m/e＝379
元素分析，C24H33N3O理論值C，75.55;H，8.76;N，11.07;
實測值C，75.68;H，8.46;N，10.98.
實例11(8β)-反式-N-(4-羥基環己基)-1-異丙基-6-甲基麥角靈-8-甲酰胺將3.12克(0.01摩爾)(8β)-1-異丙基-6-甲基麥角靈-8-羧酸、6.0克(0.04摩爾)4-氨基環己醇鹽酸鹽、4.44克(6.0毫升，0.04摩爾)三乙胺和3.0克(0.012摩爾)EEDQ在100毫升二氯乙烷中的混合物于大約75℃加熱約4小時。將混合物冷卻并加入pH為10的水溶液。分離有機相，減壓濃縮。所得殘余物在熱的乙腈中調成漿狀物，通過真空過濾收集不溶的固體。收集的固體用75毫升甲醇和45毫升水的混合溶劑重結晶，得1.18克標題化合物，m/e＝409元素分析，C25H35N3O2理論值C，73.31;H，8.61;N，10.26;
實測值C，73.58;H，8.71;N，10.41.
按實例11的一般方法合成實例12～14化合物。
實例12(8β)-N-環庚基-1-異丙基-6-甲基麥角靈-8-甲酰胺，m/e＝407元素分析，C26H37N3O
理論值C，76.62;H，9.15;N，10.31;
實測值C，76.48;H，8.85;N，10.23.
實例13(8β)-N-(4-甲基環己基)-1-異丙基-6-甲基麥角靈-8-甲酰胺，m/e＝407元素分析，C26H37N3O理論值C，76.62;H，9.15;N，10.31;
實測值C，76.37;H，8.91;N，10.16.
實例14(8β)-N-(2-羥基環己基)-1-異丙基-6-甲基麥角靈-8-甲酰胺，m/e＝409元素分析，C25H35N3O2理論值C，73.31;H，8.61;N，10.26;
實測值C，73.09;H，8.45;N，10.04.
本發明的另一方面還提供了式Ⅰ化合物用于阻斷哺乳動物5HT2受體。這類化合物可用于治療主要因循環的5-羥色胺過量而產生的疾病。這些疾病包括高血壓、血栓形成、偏頭痛、血管痙攣(冠狀動脈痙攣和大腦動脈痙攣)、局部缺血、抑郁癥、焦慮、睡眠障礙和食欲障礙。
本發明化合物對于其他受體，例如α1、α2、β、組胺、碳酰膽堿和類似的受體顯示出比較弱的親和性，因此本發明化合物的作用具有高選擇性。哺乳動物的高血壓可能是通過5-HT2受體介導。因此，本發明化合物可降低人的血壓，這與另一5HT2阻斷劑ketanserin的作用相同。但是沒有ketanserin由于阻斷α-腎上腺素能受體所產生的副作用。
在實施本發明方法時，將本發明化合物通過口服或者非腸道途徑，給予因循環的5-羥色胺過量而希望阻斷5HT2受體的哺乳動物，以便緩解由于5-羥色胺水平過高所引起的高血壓和偏頭痛等癥狀。非腸道給藥時，將藥物的水可溶性鹽溶解在等滲鹽溶液中，由靜脈途徑給藥。口服給藥時，將藥物的藥學上適用的鹽與一般的藥用賦形劑(例如淀粉)混合，裝入膠囊或制成片劑，每粒膠囊或每片約含0.1～100毫克有效藥物成分。約0.01～1000毫克/千克的劑量水平便可有效地阻斷5HT2受體。因此，口服時應每天服2-4次，日劑量范圍約為0.003～10.0毫克/千克/天。
為了證明本發明化合物對于5HT2受體具有極好的親和性，用下述方法測定了量度5HT2受體親和性的表觀解離常數(KB)，KB用負對數表示。
將雄性Wistar大白鼠(體重約150-300克)處死，剖出頸外靜脈和胸主動脈，分離結締組織，原位插入套管，并在一合適的組織浴中放入改良的Krebs碳酸氫鹽緩沖液。將二個L形的30號不銹鋼皮下針頭插入各個套管，并將剖出的血管輕輕套在不銹鋼針上。一根針管用線連接在固定的玻璃捧上，另一根針與換能器相連〔所用的方法由Hooker，Calkins和Fleisch描述BloodVessels，14，1，(1977)，用于環狀平滑肌標本〕。
改良的Krebs碳酸氫鹽緩沖液由下述成分組成(濃度以毫摩爾表示)氯化鈉，118.2;氯化鉀，4.6;氯化鈣二水合物，1.6;磷酸二氫鉀，1.2;硫酸鎂，1.2;葡萄糖，10.0;碳酸氫鈉，24.8，水適量，加到1000克。組織浴保持37℃，并通入由95%氧5%二氧化碳(V∶V)組成的氣體。將1克和4克初始最佳的安靜力，分別施用于頸靜脈和主動脈。用帶有StathamUC-3換能器及微型附件的BeckmanDynograph記錄儀記錄等長收縮力(以克表示)的變化。在加藥之前，先讓組織平衡1-2小時。記錄頸靜脈對5-羥色胺和主動脈對去甲腎上腺素的對照反應。然后使血管與合適濃度的受試化合物一起溫育1小時。然后在受試化合物存在下，重復測定對5-羥色胺和去甲腎上腺素的反應。因在沒有α受體的情況下，頸靜脈對5-羥色胺可產生明顯的反應，所以可用來評價頸靜脈由5-羥色胺所引起的收縮反應。參見Cohenandwiley，J.Pharm.Exp.Ther.，205，400(1978)。用主動脈評價α受體的拮抗活性。
按照下述公式，計算各種濃度受試化合物的表觀拮抗解離常數KB＝ (〔B〕)/(〔劑量比-1〕)其中〔B〕為拮抗劑的濃度，劑量比為在拮抗劑存在下，激動劑的ED50除以對照的ED50。這些結果用KB的負對數表示。所得到的具有代表性的本發明化合物的-log KB值列于下面表1。在表中，第1欄為篩選中所評價的化合物實例號;第2～6欄為篩選中所評價的化合物的結構;第7欄為受試化合物的表觀解離常數。
表1對5HT2受體表觀解離常數5HT2實例號 R1R2R3R4m -Log KB1 CH(CH3)2CH3H H 1 9.672 CH(CH3)2CH3CH3H 1 9.03 CH(CH3)2(CH2)2CH3H H 1 9.14 CH(CH3)2CH3H 4-OCH31 9.73反式5 CH(CH3)2CH3H 4-OCH31 9.73順式6 CH3CH3H 4-OCH31 9.57順式7 CH2CH3CH3H 4-OCH31 9.648 CH3CH3H H 1 9.709 CH(CH3)2CH3H H 0 10.3310 CH2CH3CH3H H 1 9.25反式11 CH(CH3)2CH3H 4-OH 1 8.1912 CH(CH3)2CH3H H 2 8.9813 CH(CH3)2CH3H 4-CH31 8.1914 CH(CH3)2CH3H 2-OH 1 10.56
還發現本發明化合物具有治療哺乳動物性機能障礙的作用。因此，本發明的又一實施方案是應用式Ⅰ化合物治療哺乳動物的性機能障礙，包括給患有性機能障礙的哺乳動物服用本發明化合物。口服時，最好將本藥物的可供藥用的鹽與一般的藥用賦形劑(例如淀粉)混合，裝入膠囊，每粒約含0.1～15毫克有效藥物。在改善性機能，尤其是提高雄性性機能方面，發現0.01～1000微克/千克的劑量水平都是有效的，口服劑型應每天服用3-4次，日劑量范圍為約0.3-400微克/千克/天。
本發明化合物影響雄性哺乳動物性行為的能力，通過下述實驗證實。
實驗用成年雄性Sprague-Dawley品系大鼠進行。性行為的評定試驗間隔2周進行一次，始于鼠令6個月，結束于鼠令12月。開始篩選時，選擇不同性行為水平的雄性大鼠進行化合物的試驗。上述性行為水平包括無爬跨行為的雄性大鼠(不能交配者);在實驗期間能夠爬跨但不能射精的雄性大鼠(不射精者);以及在試驗期間能夠射精的雄性大鼠。用藥物溶液治療之前，每只雄性大鼠至少需要連續進行2次賦形劑試驗并具有同樣性行為。各個化合物試驗之后，再進行賦形劑試驗。為消除化合物治療中可能由于交配行為的自發性改變所致的行為反應，用第二次賦形劑處理后行為反應的可逆性作為評價標準。因此，藥物治療的有效行為反應即可以任意地，或者用與先前的對照反應無變化的反應來判定，或者用繼后的賦形劑試驗中回復到原有反應的反應來判定。
用紅光照射的照明周期中的暗相期進行交配試驗。開始試驗時，將具有接受能力的雌性大鼠放入養殖籠并在30分鐘之后結束試驗，或者在第一次爬跨射精之后立即結束試驗。評價能射精大鼠交配行為的指標，包括爬跨潛伏期(從引入雌性大鼠到第1次爬跨的時間間隔);插入潛伏期(從引入雌性大鼠到第一次插入的時間間隔);射精潛伏期(從插入到射精的時間間隔);射精后間隔(從射精到下一次爬跨的時間);乘騎次數(射精之前有或沒有插入的總的爬跨次數);插入次數(在射精之前爬跨插入的次數);插入效率(插入次數除以爬跨次數);交媾率(每分鐘爬跨的次數);交媾次數(射精之前爬跨的次數);交媾效率(爬跨插入的次數除以總的次數)。
每只雄性大鼠或者給予僅含有賦形劑的水溶液，或者給予含有相同賦形劑的實例1化合物的水溶液，實例1化合物為(8β)-N-環己基-1-異丙基-6-甲基麥角靈-8-甲酰胺。賦形劑是由1mM(毫摩爾)乙酸和1mM抗壞血酸組成。
這些實驗的結果列于下面表Ⅱ-Ⅶ。在表中，“N”為試驗中取得數據的動物數，用平均數表示。試驗的具體說明見表頭。
本發明化合物最好在服用之前配制。因此，本發明的最后內容提供了含有本發明化合物和適于藥用的載體、稀釋劑或賦形劑的藥用配方。
應用已知的和容易得到的成分，通過已知的方法配制本發明的藥用配方。在配制本發明的組合物時，通常將有效成分與載體混合，或者用載體稀釋，或者封裝在載體內，載體可以是膠囊、香囊、紙或其他內容物等形式。當載體用作稀釋劑時，該載體可以是固體、半固體或液體物質，它們的作用是作為有效成分的媒介物、賦形劑或介質。因此，組合物可以是片劑、丸劑、粉劑、錠劑、香囊劑、扁囊劑、馳劑、混懸劑、乳劑、溶液劑、糖漿劑、氣霧劑(作為固體或在液體介質中)、油膏劑〔有效化合物含量可以高到例如10%(重量)〕、軟明膠膠囊劑和硬明膠膠囊劑、栓劑、無菌注射溶液劑和無菌包裝的粉劑。
合適載體、賦形劑和稀釋劑的實例有乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯樹膠、磷酸鈣、藻酸鹽、西黃蓍膠、明膠、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、水糖漿、甲基纖維素、甲基和丙基羥基苯甲酸酯、滑石、硬脂酸鎂和礦物油。這些配方中還可以另外含有潤滑劑、濕潤劑、乳化劑和混懸劑、防腐劑、甜味劑或調味劑。應用本技術領域已知的方法，可以將本發明的組合物配制成在病人服用之后有效成分能夠迅速釋放，持續釋放或延緩釋放的劑型。
最好將組合物按單位劑型配制，每一劑量含有約5～500毫克，更通常為約25～300毫克的有效成分。術語“單位劑型”是指適用于人或其他哺乳動物單次劑量的實際獨立單位，每一單位含有預先確定的經計算可以產生所希望治療效果的有效成分量，同時還含有合適的藥用載體。
下述配方實例僅是說明性的，無意在任何方面限制本發明的范圍。
配方1用以下成分制備硬明膠膠囊量(毫克/膠囊)(8β)-N-環己基-1-異丙基-6-甲基麥角靈-8-甲酰胺250干燥淀粉200硬脂酸鎂10總量460毫克將上述成分混合，并取460毫克量裝入硬明膠膠囊。
配方2用以下成分制備片劑量(毫克/片)(8β)-順式-N-(4-甲氧基環己基)-1-異丙基-6-甲基麥角靈-8-甲酰胺250微晶纖維素400經烘制的二氧化硅10硬脂酸5總量665毫克將上述成分混合并壓制成片劑，每片重665毫克。
配方3用以下成分制備氣霧劑溶液重量%(8β)-反式-N-(4-甲氧基環己基)-1-異丙基-6-甲基麥角靈-8-甲酰胺0.25乙醇29.75推進劑22(氯代二氟甲烷)70.00總量100.00將有效成分和乙醇混合，將該混合物加到一部分推進劑22中并冷卻至-30℃，接著將其轉移到灌裝設備中。然后向不銹鋼容器中加入所需量的上述混合物，并用剩余的推進劑稀釋。然后在容器上安裝上閥門。
配方4按以下方法制備每片含60毫克有效成分的片劑(8β)-N-甲基-N-環己基-1-異丙基-6-甲基麥角靈-8-甲酰胺60毫克淀粉45毫克微晶纖維素35毫克聚乙烯吡咯烷酮(為10%水溶液)4毫克羧甲淀粉鈉4.5毫克硬脂酸鎂0.5毫克滑石1毫克總量150毫克將有效成分、淀粉和纖維素通過45號篩目美國篩并充分混合。使聚乙烯吡咯烷酮溶液和上述粉末混合，然后通過14號篩目美國篩。所制成的顆粒于50℃干燥并通過18號篩目美國篩。將羧甲淀粉鈉、硬脂酸鎂和滑石預先通過60號篩目美國篩，然后再將其加到上述顆粒中，混勻后在壓片機上壓片，得到每片重150毫克的片劑。
配方5按如下方法制備每粒含80毫克藥物的膠囊(8β)-N-環己基-1-異丙基-6-正丙基-麥角靈-8-甲酰胺馬來酸鹽80毫克淀粉59毫克微晶纖維素59毫克硬脂酸鎂2毫克總量200毫克將有效成分、纖維素、淀粉和硬脂酸鎂混合并通過45號篩目美國篩，取200毫克量裝填到硬明膠膠囊中。
配方6按如下方法制備每粒含225毫克有效成分的栓劑(8β)-N-(4-羥基環己基)-1-異丙基-6-甲基麥角靈-8-甲酰胺225毫克飽和脂肪酸甘油酯2000毫克總量2225毫克將有效成分通過60號篩目美國篩，并將其懸浮在用所需最低熱度預先熔化的飽和脂肪酸甘油酯中。然后將混合物注入標定為2克容量的栓劑模中，并使其冷卻。
配方7按如下方法制備每5毫升劑量含50毫克藥物的混懸劑
(8β)-N-環庚基-1-異丙基-6-甲基麥角靈-8-甲酰胺50毫克羧甲基纖維素鈉50毫克糖漿1.25毫升苯甲酸溶液0.10毫升調味劑適量著色劑適量純化水加至總量為5毫升將藥物通過45號篩目美國篩，并和羧甲基纖維素鈉、糖漿混合，制成調勻的糊劑。用部分水將苯甲酸溶液、調味劑和著色劑稀釋并在攪拌下加入上述糊劑，然后加入足量水達到所需體積。
配方8可以按如下方法配制用于靜脈內注射的制劑(8β)-N-(4-甲基環己基)-1-異丙基-6-甲基麥角靈-8-甲酰胺鹽酸鹽100毫克等滲鹽水1000毫升將含上述成分的溶液以每分鐘1毫升的速度靜脈給予需要治療的性機能障礙患者。
權利要求
1.一種制備式(Ⅰ)化合物或其藥學上適用的酸加成鹽的方法，
其中R1為C1～C4烷基；R2為烯丙基或C1～C4直鏈烷基；R3為氫或C1～C4直鏈烷基；R4為氫、C1～C4烷基、羥基或C1～C4烷氧基；m為0、1、2或3；該方法包括a)將下式的酸或其活化形式
與下式的胺反應，
其中R1、R2、R3、R4和m的定義同上，b)任意地將生成的產物轉變為藥學上適用的鹽。
2.一種按照權利要求1所述的方法，其中酸的活化形式為下式化合物，
其中J是
(C1-C4烷基)或CON3，或者這里在偶合劑存在下應用游離酸。
3.一種按照權利要求1的制備(8β)-N-環己基-1-異丙基-6-甲基麥角靈-8-甲酰胺或其藥學上適用的酸加成鹽的方法。
全文摘要
本發明提供(8β)-N-環烷基-1-烷基-6-(取代的)麥角靈-8-甲酰胺類化合物，該類化合物可以用于阻斷哺乳動物5HT
文檔編號C07D457/04GK1030586SQ8810362
公開日1989年1月25日 申請日期1988年6月14日 優先權日1987年6月15日
發明者馬克·莫頓森·福爾曼, 威廉·李·加布雷赫特, 吉福德·珀內爾·馬佐尼, 凱思林·羅斯·惠頓 申請人:伊萊利利公司