專利名稱：一種新型物理水凝膠及其用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及高分子材料技術領域，特別涉及ー種新型物理水凝膠及其用途。
背景技術：
水凝膠是由親水性的高分子互相交聯而形成的具有三維網狀結構的聚集體。它雖不能溶于水，但是這種聚集體上的親水部分能結合大量的水，從而使整個凝膠溶脹。這種高的水分保持特性以及柔性特征使得水凝膠的結構十分類似于人體組織的結構。水凝膠的材料很容易改性、合成和調節性質，普通的水凝膠可以載入大量的水溶性藥物，而改性后對油溶性藥物也可以有很好的保持特性，更能載入活的細胞或是組織，作為生長的支架材料。原位水凝膠是指凝膠以溶液狀態給藥，注射或導入受藥部位后，形成比較穩定的三維凝膠網絡結構，從而在組織中固定和發揮作用。經典凝膠因為體積過大，醫學上使用并 不是很方便，被用做載藥凝膠或是組織工程進行體內包埋或移植的時候必須在生物體表造成大的創ロ，才可以把凝膠植入體內，這樣不僅價格昂貴，而且會給人體帶來額外的傷害，也不適合在比較精細和脆弱的如血管和神經集中組織處使用。而原位凝膠，特別是可注射凝膠的出現就滿足了藥物控釋和組織工程的要求，也一直是藥劑學的研發熱點。原位水凝膠的形成可以通過原位的化學交聯和物理交聯實現。原位化學交聯由于交聯劑毒性和殘留物毒性大，因此只能在工程材料等方面使用，而不能在醫學上應用于人體。物理交聯凝膠就是指凝膠在形成的時候分子鏈的交聯是由非共價鍵的交互作用引起的，由于不引入有毒的交聯劑，所以在生物醫用方面有良好的應用潛力。目前，常用于藥物凝膠劑型以及組織工程材料的物理凝膠有pOlOXamer407 (聚こニ醇-聚丙ニ醇-聚こニ醇的嵌段共聚物)等。當將這類物理凝膠配成水溶膠時，在低溫下呈溶液態，可注射使用，在注射后發生溶膠-凝膠轉化，粘度増加，流動性降低，變為凝膠態。在注射前混入藥物或者是細胞，即可作為載藥凝膠、栓塞材料或者是組織工程載體。但是，這類物理凝膠不僅制備和純化過程較為復雜，更無法被人體所降解，在使用結束后很難從人體的循環系統去除，長期會對人體造成不利影響。另ー類可降解的可注射凝膠為PCL-PEG-PCL (聚己內酷-聚こニ醇-聚己內酯嵌段共聚物)、PCLA-PEG-PCLA (丙交酷/己內酯共聚物-聚こニ醇-丙交酯/己內酯共聚物的嵌段共聚物)和PE0-PLGA_PE0[聚乙ニ醇-(聚乳酸-聚羥基こ酸共聚物)-聚こニ醇的嵌段共聚物]等。這類凝膠同樣在注射后可發生溶膠-凝膠轉化，但是制作過程復雜，純化困難，凝膠性能可控性不好。

發明內容
針對現有物理交聯凝膠的不足，本發明提供了ー種新型物理水凝膠及其用途。ー種新型物理水凝膠，其特征在于含有質量百分比為5% Wt -50% Wt的膽固醇-聚こニ醇-膽固醇三嵌段化合物。作為優選項所述膽固醇-聚こニ醇-膽固醇三嵌段化合物在水凝膠中的質量百分比為 5% wt -30% Wt0所述的聚こニ醇為線形，分子量為I. 5-10kDa。
所述的膽固醇-聚こニ醇-膽固醇三嵌段化合物采用如下方法制備用ニ氯亞砜將單丁ニ酸膽固醇酯的羧酸酰氯化后，再于ニ氧六環中與雙羥基聚こニ醇或雙氨基聚こニ醇反應，加入足夠中和反應產生的酸的量的吡啶或三こ胺或碳酸鈉或碳酸鉀作為催化劑和縛酸齊U，反應完全后得到的反應物于こ醚中沉淀、離心和干燥得到。本發明采用的技術方案是，利用分子量為I. 5-10 kDa的線形雙羥基或雙氨基封端的聚こニ醇作為親水鏈段，利用琥珀酸酐作為連接劑，利用膽固醇作為疏水部分，經過膽固醇的單酯羧酸化，酰氯化和二次酷化，合成結構為膽固醇-聚こニ醇-膽固醇的聚こニ醇膽 固醇雙取代物。當膽固醇-聚こニ醇-膽固醇三嵌段化合物在水凝膠中的質量百分比為
5% wt -30% wt時形成凝膠，此雙取代物根據聚こニ醇鏈段長度的不同，在濃度在10%wt -30% wt時，在常溫下能夠形成凝膠。同時在聚こニ醇鏈段為I. 5-3 kDa時，聚合物含量為10% wt -20% wt的溶膠在35-70°C會發生溶膠-凝膠轉變現象，因此可作為可注射凝膠使用。同時，該凝膠為生物可降解材料，同時能被循環系統外排，對人體無長期毒性，可作為理想的載藥凝膠、栓塞材料或者組織工程材料。
本發明具有的有益效果為
1)本發明的制備過程簡便，產物的純化操作簡單；
2)本發明制備的凝膠為生物可降解材料，具有較好的生物相容性，同時能被循環系統外排，對人體無長期毒性；
3)本發明制備的凝膠性能可控性較好。


圖I :實施例2、實施例3、實施例4制備的凝膠。
具體實施例方式下面結合具體實施例對本發明作進ー步的描述。本具體實施方式
并非對其保護范圍的限制。
實施例I
用ニ氯亞砜將單丁ニ酸膽固醇酯的羧酸酰氯化后，再于ニ氧六環中與雙羥基聚こニ醇2000于50°C下反應24 h，足夠中和反應產生的酸的量的吡啶作為催化劑和縛酸劑，反應完全后得到的反應物于こ醚中沉淀、離心分離，真空干燥得到膽固醇-聚こニ醇-膽固醇。按照膽固醇-聚こニ醇-膽固醇的質量百分比為20%wt的比例于4°C下在蒸餾水中溶脹約8 h后可得水凝膠。
實施例2
用ニ氯亞砜將單丁ニ酸膽固醇酯的羧酸酰氯化后，再于ニ氧六環中與雙氨基聚こニ醇聚こニ醇4000于50で下反應24 h，足夠中和反應產生的酸的量的三こ胺作為催化劑和縛酸劑，反應完全后得到的反應物于こ醚中沉淀、離心分離，真空干燥得到膽固醇-聚乙ニ醇-膽固醇。按照膽固醇-聚こニ醇-膽固醇的質量百分比為5% Wt的比例于4°C下在蒸餾水中溶脹約8 h，得到的是有一定粘度的溶膠。
實施例3
用ニ氯亞砜將單丁ニ酸膽固醇酯的羧酸酰氯化后，再于ニ氧六環中與雙羥基聚こニ醇4000于50で下反應24 h，加入足夠中和反應產生的酸的量的碳酸鈉或碳酸鉀作為催化劑和縛酸劑，反應完全后得到的反應物于こ醚中沉淀、離心分離，真空干燥得到膽固醇-聚乙ニ醇-膽固醇。 按照膽固醇-聚こニ醇-膽固醇的質量百分比為10% wt的比例于4°C下在蒸餾水中溶脹約8 h，得到的是粘度較大的溶膠溶液。
實施例4
用ニ氯亞砜將單丁ニ酸膽固醇酯的羧酸酰氯化后，再于ニ氧六環中與雙氨基聚こニ醇4000于50で下反應24 h，加入足夠中和反應產生的酸的量的吡啶作為催化劑和縛酸劑，反應完全后得到的反應物于こ醚中沉淀、離心分離，真空干燥得到膽固醇-聚こニ醇-膽固醇。按照膽固醇-聚こニ醇-膽固醇的質量百分比為20% Wt的比例于4°C下在蒸餾水中溶脹約8 h，得到的是硬度大而較脆的凝膠。
實施例5
用ニ氯亞砜將單丁ニ酸膽固醇酯的羧酸酰氯化后，再于ニ氧六環中與雙羥基聚こニ醇2000于50で下反應24 h，加入足夠中和反應產生的酸的量的碳酸鈉或碳酸鉀作為催化劑和縛酸劑，反應完全后得到的反應物于こ醚中沉淀、離心分離，真空干燥得到膽固醇-聚乙ニ醇-膽固醇。按照膽固醇-聚こニ醇-膽固醇的質量百分比為15% Wt的比例于4°C下于蒸餾水中溶脹約8 h后可得溶膠，溶膠在溫度上升至50で后發生相分離，形成不透明的物理凝膠。
實施例6
用ニ氯亞砜將單丁ニ酸膽固醇酯的羧酸酰氯化后，再于ニ氧六環中與雙氨基聚こニ醇1700于50で下反應24 h，加入足夠中和反應產生的酸的量的碳酸鈉或碳酸鉀作為催化劑和縛酸劑，反應完全后得到的反應物于こ醚中沉淀、離心分離，真空干燥得到膽固醇-聚乙ニ醇-膽固醇。按照膽固醇-聚こニ醇-膽固醇的質量百分比為15% wt的比例于4°C下于蒸餾水中溶脹約8 h后可得溶膠，溶膠在溫度上升至40°C后發生相分離，形成不透明的物理凝膠。
實施例7
用ニ氯亞砜將單丁ニ酸膽固醇酯的羧酸酰氯化后，再于ニ氧六環中與雙羥基聚こニ醇 10000于50で下反應24 h，加入足夠中和反應產生的酸的量的吡啶作為催化劑和縛酸劑，反應完全后得到的反應物于こ醚中沉淀、離心分離，真空干燥得到膽固醇-聚こニ醇-膽固醇。按照膽固醇-聚こニ醇-膽固醇的質量百分比為15% Wt的比例于4°C下在蒸餾水中溶脹約8 h后可得水凝膠。
實施例8
用ニ氯亞砜將單丁ニ酸膽固醇酯的羧酸酰氯化后，再于ニ氧六環中與雙氨基聚こニ醇4000于50で下反應24 h，加入足夠中和反應產生的酸的量的吡啶作為催化劑和縛酸劑，反應完全后得到的反應物于こ醚中沉淀、離心分離，真空干燥得到膽固醇-聚こニ醇-膽固醇。按照膽固醇-聚こニ醇-膽固醇的質量百分比為30% wt的比例于4°C下在蒸餾水中溶脹約8 h，得到的是硬度大而較脆的凝膠。
實施例9
用ニ氯亞砜將單丁ニ酸膽固醇酯的羧酸酰氯化后，再于ニ氧六環中與雙氨基聚こニ醇2000于50で下反應24 h，加入足夠中和反應產生的酸的量的吡啶作為催化劑和縛酸劑，反應完全后得到的反應物于こ醚中沉淀、離心分離，真空干燥得到膽固醇-聚こニ醇-膽固醇。按照膽固醇-聚こニ醇-膽固醇的質量百分比為50% Wt的比例于4°C下在蒸餾水中溶脹約8 h，得到的是硬度大而較脆的凝膠。
權利要求
1.ー種新型物理水凝膠，其特征在于含有質量百分比為5%wt -50%wt的膽固醇-聚こニ醇-膽固醇三嵌段化合物。
2.如權利要求I所述的新型物理水凝膠，其特征在于所述膽固醇-聚こニ醇-膽固醇三嵌段化合物在水凝膠中的質量百分比為5%wt -30%wt。
3.如權利要求I所述的新型物理水凝膠，其特征在于所述的聚こニ醇為線形，分子量為 I. 5-10kDa。
4.權利要求I所述的新型物理水凝膠，其特征在于所述的膽固醇-聚こニ醇-膽固醇三嵌段化合物采用如下方法制備用ニ氯亞砜將單丁ニ酸膽固醇酯的羧酸酰氯化后，再于ニ氧六環中與雙羥基聚こニ醇或雙氨基聚こニ醇反應，加入足夠中和反應產生的酸的量的吡啶或三こ胺或碳酸鈉或碳酸鉀作為催化劑和縛酸劑，反應完全后得到的反應物于こ醚中沉淀、離心和干燥得到。
5.權利要求I所述的物理水凝膠作為藥物載體、栓塞材料以及組織工程材料的用途。
全文摘要
本發明公開了一種新型物理水凝膠，特征在于含有膽固醇-聚乙二醇-膽固醇三嵌段化合物。當膽固醇-聚乙二醇--膽固醇三嵌段化合物在水凝膠中的質量百分比為5%wt-50%wt時形成凝膠，此雙取代物根據聚乙二醇鏈段長度的不同，在濃度為10%wt-30%wt時，在常溫下能夠形成凝膠。同時在聚乙二醇鏈段為1.5-3kDa時，聚合物含量為10%wt-20%wt的溶膠在35℃-70℃會發生溶膠-凝膠轉變現象；本發明的制備過程簡便，產物的純化操作簡單；制備的凝膠具有凝膠性能可控性以及較好的生物相容性，為生物可降解材料，具有較好的生物相容性同時能被循環系統外排，對人體無長期毒性，可用于藥物凝膠劑型、栓塞材料以及組織工程材料。
文檔編號C08J3/075GK102863630SQ20121034008
公開日2013年1月9日 申請日期2012年9月14日 優先權日2012年9月14日
發明者劉芝蘭, 別拓銘, 陳瑤, 劉佳, 王若酈, 程序, 王磊, 張留杰, 卓仁禧 申請人:武漢大學