一種基于聚磷酸酯的無規共聚物、其制備方法及應用的制作方法
【專利摘要】本發明公開了一種基于聚磷酸酯的共聚物、其制備方法及應用。本發明首先利用環狀磷酸酯單體和脂肪族環酯單體進行開環聚合，得到側基帶有碳碳雙鍵的無規共聚物；再使用巰基丙酸作為巰基試劑，對上述產物進行巰基-烯加成，得到側基帶有羧基的無規共聚物；最后，通過半乳糖胺鹽酸鹽對羧基進行酰胺化反應，得到半乳糖修飾的無規共聚物。這類無規共聚物親水性鏈段上帶有的半乳糖基團能夠被肝細胞膜上的去唾液酸糖蛋白受體特異識別，使藥物對肝細胞具有靶向性；同時，聚磷酸酯結構單元在弱酸性條件下能夠快速降解，使膠束解離，當載體到達腫瘤或病變組織時，在細胞內酸性環境下能夠快速釋放出裝載在膠束核中的藥物，在生物醫學中具有良好的應用前景。
【專利說明】一種基于聚磷酸酯的無規共聚物、其制備方法及應用【技術領域】
[0001]本發明屬于生物醫用高分子材料領域，具體涉及一種基于聚磷酸酯的無規共聚物、其制備方法以及其作為肝細胞靶向性藥物載體的應用。
【背景技術】
[0002]目前臨床應用于癌癥治療的化學療法是將抗癌藥物通過靜脈注射輸入至全身，這種方法雖然能夠對癌細胞起到抑制作用，但對正常細胞有很大的損傷。納米技術的發展為抗癌藥物向腫瘤有效輸送提供了新的方法。將藥物分子通過包裹、共價鍵鍵合或者吸附作用整合到納米載體中，可以達到對藥物增溶、保護藥物活性、降低藥物毒副作用的效果，同時能夠利用靶向配體分子來增強靶細胞對藥物的攝取能力。
[0003]祀向給藥系統(Targeting drug delivery system, TDDS)是指藥物通過局部或全身血液循環而濃集定位于靶組織、靶器官和靶細胞的給藥系統，具有以下特點:(1)靶向性，藥物集中于靶區；(2)減少用藥劑量；(3)提高療效；(4)減少藥物的毒副作用。
[0004]去唾液酸糖蛋白受體(ASGPr)是哺乳動物肝實質細胞特有的一種數量豐富、高效的內吞受體，只存在于哺乳動物肝細胞表面，能專一性識別血液循環中末端帶有半乳糖殘基(Gal)的寡糖或寡糖蛋白。利用這一特點，研究中可以將用于運載藥物的聚合物經半乳糖修飾后，作為肝細胞靶向藥物載體用于肝癌的治療。Gary-Bobo M.對介孔二氧化硅納米粒子進行表面半乳糖修飾，并將其用作肝細胞靶向藥物載體，研究表明其裝載抗癌藥物后，能夠殺死更多的癌細胞；但是該載體的生物相容性以及降解性差(參見:Gary-Bobo M.;Hocine 0.; Brevet D.; Maynadier Μ.; Raehm L ; Richeter S.; Charasson V.; LoockB.; Morere A.; Maillard P.; Garcia M.; Durand J.0..Cancer therapy improvementwith mesoporous silica nanoparticles combining targeting, drug delivery andPDT.1nt.J.Pharm.，2012，423: 509-515.)。
[0005]另一方面,聚磷酸酯(polyphosphoesters, PPEs)是一類具有優異生物可降解性能的聚合物，其主鏈由磷酸酯單元構成，側鏈易被功能化，可修飾上多種基團和藥物分子，得到側鏈功能化的聚磷酸酯。由于其結構類似于天然含磷大分子，因此，聚磷酸酯具有良好的生物相容性，細胞親和能力和細胞膜的通透能力，在生理條件下易于水解。上述優異的性能使聚磷酸酯在生物醫用高分子材料領域具有極大的潛在應用價值。聚磷酸酯在酸、堿，尤其是磷酸酯酶的作用下能夠快速水解，水解后的產物為二元醇、小分子醇以及磷酸鹽，對生物體不會產生副作用。
[0006]現有技術中未見關于具有肝細胞靶向的半乳糖基團修飾的磷酸酯共聚物的報道。
【發明內容】

[0007]本發明的目的是，提供一種基于聚磷酸酯的無規共聚物，該共聚物具有良好的生物可降解性和相容性，可用作肝細胞靶向性藥物的載體；本發明的另一個目的是提供該無規共聚物的制備方法及應用。[0008]為達到上述目的，本發明的總體構思是:利用開環聚合(ROP)和巰基-烯加成反應等方法合成具有肝細胞靶向性的基于聚磷酸酯的無規共聚物。首先，利用帶有羥基的引發齊?，對脂肪族環酯單體和環狀磷酸酯單體進行開環聚合，得到側鏈帶有碳碳雙鍵的無規共聚物 Aliphatic Polyester-co-Polyphosphoester (APE-co-PPE);接著，將疏基丙酸作為巰基試劑，對上述產物進行巰基-烯加成，得到側基帶有羧基的無規共聚APE-C0-PPEjqh ；最后，在1-乙基-(3- 二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽(EDC.HCl)和N-羥基琥珀酰亞胺(NHS)的存在下與半乳糖胺鹽酸鹽反應，使側基的羧基進行酰胺化反應，得到基于聚磷酸酯的無規共聚物APE-co-PPE_eal，其側基由半乳糖(Gal)修飾。
[0009]本發明具體的技術方案為:一種基于聚磷酸酯的無規共聚物，由下列化學結構式表達:
【權利要求】
1.一種基于聚磷酸酯的無規共聚物，其特征在于:由下列化學結構式表達:
2.根據權利要求1所述的無規共聚物，其特征在于，所述無規共聚物的分子量為3720 ~28880 g/mol。
3.權利要求1所述無規共聚物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟: (O制備側基帶有碳碳雙鍵的無規共聚物:氬氣氣氛中，以辛酸亞錫為催化劑，在極性溶劑中，利用HO-R1K合物為引發劑，脂肪族環酯單體和環狀磷酸酯單體為反應物進行開環聚合，得到側基帶有碳碳雙鍵的無規共聚物；所述脂肪族環酯單體選自e-己內酯、丙交酯、三甲基環碳酸酯中的一種；HO-R1化合物中R1選自
4.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于:所述步驟(I)極性溶劑為甲苯。
5.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于:所述步驟(2)中的光引發劑為安息香二甲醚。
6.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于:在步驟(I)、步驟(2)和步驟(3)完成后，分別對產物進行提純處理，所述純化過程包括以下步驟: (i)側基帶有碳碳雙鍵的無規共聚物的提純處理:在反應結束后，旋轉蒸發除去溶劑，用冰無水乙醚沉淀，傾去乙醚后得到黏稠狀產物，將其置于真空干燥箱中干燥至恒重，得到無色黏稠油狀產物； (?)側鏈帶有羧基的無規共聚物的提純處理:在反應結束后，用冰無水乙醚沉淀，傾去乙醚后置于真空干燥箱中干燥至恒重，得到粗產物，用A 二甲基甲酰胺溶解后裝在截留分子量為1000 Da的透析袋中用二次水透析48-96小時；最后，將透析袋中所得到的乳白色溶液冷凍干燥，即可獲得無色黏性狀固體產物； (iii)無規共聚物的提純處理:在反應結束后，將反應混合液裝入截留分子量為1000Da的透析袋中，用二次水透析48-96小時；最后，將透析袋中所得到的乳白色溶液冷凍干燥，即可獲得淡黃色黏性狀固體產物，為所述的基于聚磷酸酯的無規共聚物。
7.權利要求1或者2所述無規共聚物作為肝細胞靶向性藥物載體的應用。
【文檔編號】C08G63/692GK103450483SQ201310361954
【公開日】2013年12月18日 申請日期:2013年8月19日 優先權日:2013年8月19日
【發明者】倪沛紅, 陶云鋒, 何金林, 張明祖 申請人:蘇州大學