本發明涉及卡維地洛中間體的制備方法，屬于卡維地洛中間體合成技術領域。

背景技術：

據WHO預計，全球每年因心腦血管疾病死亡的人數至少有1200萬人，心腦血管疾病已成為人類健康的頭號敵人。在2009年得全球20大暢銷藥物中，心腦血管疾病藥物占到了6個。在全球范圍內是第一大類藥，約占藥品總市場份額的20％；在國內心腦血管藥屬于第二大類藥，約占全國藥品銷售總額的15％。卡維地洛(達利全和Coreg)自上市以來就一直表現出強勁的市場競爭力，2003年Coreg的銷售收入達5.61億美元；到2007年，Coreg的全球藥品銷售額突破10億美元，排名第35位。

根據Nichols AJ(1989)報道，S-卡維地洛的β-受體阻斷劑活性作用是R-卡維地洛的100倍，兩者的α-受體阻斷劑活性相當。根據國際相關報道(Stoschitzky K,2001)，目前最新研究發現僅S-卡維地洛具有β-受體阻斷作用，而R-卡維地洛具有增強交感活性作用，通過α-受體阻斷而降低血壓。S-卡維地洛是卡維地洛的升級換代產品。

化合物I是合成卡維地洛及S-卡維地洛的重要中間體，其是由1,3-二氯-2-丙基-2-(2-甲氧基苯氧基)乙基胺基甲酸酯(II)和氫氧化鈉通過親核取代反應得到，該方法有著原料成本低，生產工藝簡單等優點，但是該工藝存在著反應物II轉化率不高，產物I難以分離等問題。

技術實現要素：

發明目的：為了解決上述技術問題，本發明提供了一種卡維地洛中間體5-(氯甲基)-3-(2-(2-甲氧基苯氧基)乙基)-2-惡唑烷酮的制備方法。

技術方案：為實現上述目的，本發明提供了一種卡維地洛中間體的制備方法，包括 如下步驟：

(1)將化合物(II)1,3-二氯-2-丙基-2-(2-甲氧基苯氧基)乙基胺基甲酸酯、氫氧化鈉和溶劑裝入反應釜中，升溫至反應溫度，強烈攪拌反應，得反應料液；

(2)反應過程中將上述反應料液泵入精餾塔中減壓濃縮，塔頂回收的溶劑再回到反應釜中；

(3)反應結束后，塔底濃縮液泵入結晶釜中重結晶，可得到高純度的化合物(I)5-(氯甲基)-3-(2-(2-甲氧基苯氧基)乙基)-2-惡唑烷酮，即為所述卡維地洛中間體；

作為優選，所述步驟(1)中溶劑為乙醇。

作為另一種優選，所述步驟(1)中反應溫度為40～80℃。

作為另一種優選，所述步驟(1)中反應時間為1-8小時。

作為另一種優選，所述步驟(1)中化合物II與氫氧化鈉的摩爾比為1:1～1:10。

作為另一種優選，所述步驟(3)中重結晶的析晶溫度為0～30℃。

作為另一種優選，所述步驟(3)中重結晶的析晶時間為12～20h。

有益效果：相對于現有技術，本發明通過反應分離耦合技術連續地將反應產物I分離出體系外，并結晶析出，大大提高了反應原料化合物II的轉化率，實現低能耗、簡單、快速地連續生產，得到的反應產物I的產率大于80％，化學純度大于98％。

附圖說明

圖1：圖1本發明制備方法流程圖，圖中標記為：1.反應物料進口、2.反應釜、3.泵、4.精餾塔、5.結晶釜。

具體實施方式

實施例1

反應底物及產物定性定量檢測方法為：采用Kromasil C18柱(12.5cm×4.6mm×5μm)，流動相：乙腈:磷酸鹽緩沖液(pH 3)(40:60)；UV檢測波長240nm；流速：1.0mL/min；柱溫30℃。

將1,3-二氯-2-丙基-2-(2-甲氧基苯氧基)乙基胺基甲酸酯(II)、氫氧化鈉和溶劑乙醇裝入反應釜中，其中化合物II和氫氧化鈉的摩爾比控制在1:1，升溫至40℃，強烈攪拌反應1h，反應過程中將反應料液泵入精餾塔中減壓濃縮，塔頂回收的溶劑再回到反應釜中，冷卻至0℃下進行重結晶12h，得到的產物I的產率為82.95％，化學純度為98.36％。

實施例2

反應底物及產物定性定量檢測方法以及操作均與實施例1相同，改變反應物摩爾配比及各操作參數的實施步驟如下：

將1,3-二氯-2-丙基-2-(2-甲氧基苯氧基)乙基胺基甲酸酯(II)、氫氧化鈉和溶劑乙醇裝入反應釜中，其中化合物II和氫氧化鈉的摩爾比控制在1:10，升溫至80℃，強烈攪拌反應8h，反應過程中將反應料液泵入精餾塔中減壓濃縮，塔頂回收的溶劑再回到反應釜中，冷卻至30℃下進行重結晶20h，得到的產物I的產率為83.27％，化學純度為98.44％。

實施例3

反應底物及產物定性定量檢測方法以及操作均與實施例1相同，改變反應物摩爾配比及各操作參數的實施步驟如下：

將1,3-二氯-2-丙基-2-(2-甲氧基苯氧基)乙基胺基甲酸酯(II)、氫氧化鈉和溶劑乙醇裝入反應釜中，其中化合物II和氫氧化鈉的摩爾比控制在1:5，升溫至60℃，強烈攪拌反應5h，反應過程中將反應料液泵入精餾塔中減壓濃縮，塔頂回收的溶劑再回到反應釜中，冷卻至15℃下進行重結晶16h，得到的產物I的產率為84.66％，化學純度為98.49％。

實施例4

反應底物及產物定性定量檢測方法以及操作均與實施例1相同，改變反應物摩爾配比及各操作參數的實施步驟如下：

將1,3-二氯-2-丙基-2-(2-甲氧基苯氧基)乙基胺基甲酸酯(II)、氫氧化鈉和溶劑乙醇裝入反應釜中，其中化合物II和氫氧化鈉的摩爾比控制在1:3，升溫至50℃，強烈攪拌反應3h，反應過程中將反應料液泵入精餾塔中減壓濃縮，塔頂回收的溶劑再回到反應釜中，冷卻至10℃下進行重結晶14h，得到的產物I的產率為83.28％，化學純度為99.02％。

實施例5

反應底物及產物定性定量檢測方法以及操作均與實施例1相同，改變反應物摩爾配比及各操作參數的實施步驟如下：

將1,3-二氯-2-丙基-2-(2-甲氧基苯氧基)乙基胺基甲酸酯(II)、氫氧化鈉和溶劑乙醇裝入反應釜中，其中化合物II和氫氧化鈉的摩爾比控制在1:8，升溫至70℃，強烈攪拌反應7h，反應過程中將反應料液泵入精餾塔中減壓濃縮，塔頂回收的溶劑再回到反應釜中，冷卻至20℃下進行重結晶18h，得到的產物I的產率為83.98％，化學純度為99.16％。