用于治療癌癥的核苷衍生物的制作方法

文檔序號：12284475閱讀：777來源：國知局

本文提供核苷衍生物、包含所述化合物的藥物組合物、其制備方法、及其用于治療癌癥的使用方法。

背景

癌癥為一種特征主要在于源自給定正常組織的異常細胞的不受控分裂以及這些惡性細胞侵襲相鄰組織的疾病。血液或淋巴運輸可以將癌細胞擴散到身體的其它部分，導致局部淋巴結，和遠處部位(轉移)。癌癥為一個復雜的多步驟過程，從輕微的腫瘤前變化開始，這可能在某些條件下進展到瘤形成。有100多種不同類型的癌癥，可以分為更廣泛的類別。主要類別包括：癌、肉瘤、白血病、淋巴瘤和骨髓瘤，以及中樞神經系統癌癥。隨著新的癌癥的發展，以及隨著易感人群(例如，感染AIDS或過度暴露于陽光的人群)增加，癌癥的發病率繼續隨著一般人群的老齡化而攀升。因此，對于可用于治療患有癌癥的患者的新方法和組合物存在巨大的需求。

血液或造血惡性腫瘤是血液或骨髓的癌癥，包括白血病和淋巴瘤。白血病是一類血液癌癥，其特征在于未成熟白細胞的異常積累。有四種類型的白血病：急性淋巴細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)和慢性骨髓性白血病(CML)。急性白血病是一種快速進展的疾病，導致骨髓和血液中未成熟的無功能細胞的積累。骨髓經常停止產生足夠的正常紅細胞、白細胞和血小板。另一方面，慢性白血病進展更慢，并允許制備更多數量的更成熟的功能性細胞。

白血病可以影響任何年齡的人。大多數白血病病例的原因尚不清楚。特殊劑量的輻射和某些癌癥治療是可能的原因。在成人中診斷出約90%的白血病。在2000年，世界各地約256,000名兒童和成人發展出某種形式的白血病，其中209,000人死于白血病。慢性白血病病例比急性白血病病例多4.5%。成人中最常見的白血病類型是急性骨髓性白血病(AML)，2013年估計有14,590例新病例，和慢性淋巴細胞性白血病(CLL)，2013年約有15,680例新病例。慢性骨髓性白血病(CML)在2013年估計影響約5,920人(數據來自Leukemia and Lymphoma Society，Facts 2013，2013年8月)。

在20世紀后半期血癌治療的顯著改善主要是化療的結果。此外，有50多種藥物單獨用于治療這些病癥，并且許多潛在的新療法正在臨床試驗中進行研究。雖然目前的化療可以導致完全緩解，但白血病，特別是AML的長期無病存活率為低的。例如，從2003到2009年，AML的總體相對存活率估計為約59%。因此，對于治療血癌包括白血病的有效治療方法存在明確且未滿足的需求。

發明概述

提供多種治療劑的衍生物，在一個實施方案中為氨基磷酸酯衍生物和環狀磷酸酯衍生物，以及治療多種癌癥(包括造血性惡性腫瘤)的藥物組合物和方法。治療劑是例如抗癌劑，其包括或已經衍生化為包括用于連接氨基磷酸酯和環狀磷酸酯部分的反應性基團例如羥基。這樣的治療劑包括但不限于核苷和核苷類似物，包括無環核苷。核苷類似物是指結構修飾的核苷。在一個實施方案中，通過從羥基去除氫以摻入氨基磷酸酯和環狀磷酸酯基團，在5'-和/或3'-位置處衍生核苷或核苷類似物。在一個實施方案中，通過從羥基去除氫以摻入氨基磷酸酯和環狀磷酸酯基團，在5'-和/或2'-位置處衍生核苷或核苷類似物。在一個實施方案中，提供核苷和核苷類似物的二氨基磷酸酯。在其它實施方案中，所述化合物是S -新戊酰基-2-硫基乙基氨基磷酸酯或S -羥基新戊酰基-2-硫基乙基氨基磷酸酯。在另一個實施方案中，提供核苷的和核苷類似物的S -新戊酰基-2-硫基乙基二硫化物氨基磷酸酯或S-2,2-二甲基-3-氧代丙酸酯2-硫基乙基芐基氨基磷酸酯或芐基氨基磷酸酯。在其它實施方案中，衍生物是1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-甲氧基甲基N -芐基氨基磷酸酯或5-硝基呋喃-2-甲氧基甲基N -芐基氨基磷酸酯。在一個實施方案中，衍生物是3',5'-環狀磷酸酯。在另一個實施方案中，衍生物是2',5'-環狀磷酸酯。

提供各種抗癌劑的氨基磷酸酯和環狀磷酸酯化合物。抗癌劑包括但不限于修飾的核苷。在另一個實施方案中，抗癌劑是氯法拉濱、阿糖胞苷、isocladribine、克拉屈濱、氟達拉濱或奈拉濱。在另一個實施方案中，抗癌劑是氯法拉濱、阿糖胞苷、isocladribine、克拉屈濱或氟達拉濱。在另一個實施方案中，抗癌劑是氯法拉濱或阿糖胞苷。

發明詳述

定義

為了便于理解本文所闡述的本公開，下面定義了許多術語。

通常，本文使用的命名法和本文所述的有機化學、藥物化學和藥理學中的實驗室程序是本領域公知和常用的那些。除非另有定義，否則本文使用的所有技術和科學術語通常具有與本公開所屬領域的普通技術人員通常理解的相同的含義。

除非另有說明，如本文所用，術語“烷基”是指飽和的直鏈或支鏈烴。在一個實施方案中，烷基是伯、仲或叔烴。在一個實施方案中，烷基包括1-10個碳原子，即C₁至C₁₀烷基。在一個實施方案中，烷基為甲基、CF₃、CCl₃、CFCl₂、CF₂Cl、乙基、CH₂CF₃、CF₂CF₃、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基、3-甲基戊基、2,2-二甲基丁基或2,3-二甲基丁基。該術語包括取代和未取代的烷基，包括鹵代烷基，優選未取代或鹵代的烷基。在一個實施方案中，烷基為氟化烷基。可用于取代烷基的基團的非限制性實例包括鹵素(氟、氯、溴或碘)、氧代、羥基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷基芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硫基烷氧基、硫基芳氧基、烷基二硫基、酰基、羥基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基芳基氨基羰基、酰氧基、酰基硫基、硝基、氰基、磺酸、硫酸酯、膦酸、磷酸酯或膦酸酯，其是未保護的，或根據需要進行保護，如本領域技術人員已知的那樣，例如，如Greene等人，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons，第二版，1991中教導的，其通過引用并入本文。

除非另有說明，如本文所用，術語“低級烷基”是指具有1-6個碳原子的飽和直鏈或支鏈烴，即C₁至C₆烷基。在一個實施方案中，低級烷基是伯、仲或叔烴。該術語包括取代的和未取代的基團，優選未取代的。

除非另有說明，如本文所用，術語“環烷基”是指飽和環烴。在一個實施方案中，環烷基可以是飽和的和/或橋連的和/或非橋連的和/或稠合的雙環基團。在一個實施方案中，環烷基包括3至10個碳原子，即C₃至C₁₀環烷基。在一些實施方案中，環烷基具有3至15(C_3-15)，3至10(C_3-10)或3至7(C_3-7)個碳原子。在一個實施方案中，環烷基是環丙基，環丁基，環戊基，環戊基甲基，環己基，環己基甲基，環庚基，雙環[2.1.1]己基，雙環[2.2.1]庚基，十氫萘基或金剛烷基。該術語包括取代和未取代的環烷基，包括鹵代環烷基。可用于取代環烷基的基團的非限制性實例包括鹵素(氟、氯、溴或碘)、氧代、羥基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷基芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硫基烷氧基、硫基芳氧基、烷基二硫基、酰基、羥基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基芳基氨基羰基、酰氧基、酰基硫基、硝基、氰基、磺酸、硫酸酯、膦酸、磷酸酯或膦酸酯，其是未保護的，或根據需要進行保護，如本領域技術人員已知的那樣，例如，如Greene等人，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons，第二版，1991中教導的，其通過引用并入本文。在優選的實施方案中，環烷基是未取代的或被一個或多個鹵素取代。

“烯基”是指一價烯屬不飽和烴基，在某些實施方案中，具有至多約11個碳原子、2至8個碳原子或2至6個碳原子，其可以是直鏈或支鏈的并且具有至少1或1至2個烯屬不飽和位點。術語“烯基”包括本領域普通技術人員所理解的具有“順式”或“反式”構型或其混合物，或者“Z”或“E”構型或其混合物的基團。例如，C_2-6烯基是指2至6個碳原子的直鏈不飽和一價烴基或3至6個碳原子的支鏈不飽和一價烴基。在某些實施方案中，烯基是2至20(C_2-20)、2至15(C_2-15)、2至10(C_2-10)或2至6(C_2-6)個碳原子的直鏈一價烴基或3至20(C_3-20)、3至15(C_3-15)、3至10(C_3-10)或3至6(C_3-6)個碳原子的支鏈一價烴基。烯基的實例包括但不限于乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、烯丙基、丁烯基和4-甲基丁烯基。該術語包括取代和未取代的亞烯基，包括鹵代環烷基，優選未取代或鹵代的環烷基。可用于取代亞烯基的基團的非限制性實例包括鹵素(氟、氯、溴或碘)、氧代、羥基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷基芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硫基烷氧基、硫基芳氧基、烷基二硫基、酰基、羥基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基芳基氨基羰基、酰氧基、酰基硫基、硝基、氰基、磺酸、硫酸酯、膦酸、磷酸酯或膦酸酯，其是未保護的，或根據需要進行保護，如本領域技術人員已知的那樣，例如，如Greene等人，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons，第二版，1991中教導的，其通過引用并入本文。

除非另有說明，如本文所用，術語“環烯基”是指不飽和環烴并且包括取代和未取代的環烯基，優選未取代的。可用于取代環烯基的基團的非限制性實例包括鹵素(氟、氯、溴或碘)、氧代、羥基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷基芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硫基烷氧基、硫基芳氧基、烷基二硫基、酰基、羥基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基芳基氨基羰基、酰氧基、酰基硫基、硝基、氰基、磺酸、硫酸酯、膦酸、磷酸酯或膦酸酯，其是未保護的，或根據需要進行保護，如本領域技術人員已知的那樣，例如，如Greene等人，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons，第二版，1991中教導的，其通過引用并入本文。

術語“亞烯基”是指直鏈或支鏈的二價烴基，其含有一個或多個，在一個實施方案中，一個、兩個、三個、四個或五個，在另一個實施方案中，一個或兩個碳-碳雙鍵。術語“亞烯基”包括本領域普通技術人員所理解的具有“順式”或“反式”構型或其混合物，或者“Z”或“E”構型或其混合物的基團。例如，C_2-6亞烯基是指2至6個碳原子的直鏈不飽和二價烴基或3至6個碳原子的支鏈不飽和二價烴基。在某些實施方案中，亞烯基是2至20(C_2-20)、2至15(C_2-15)、2至10(C_2-10)或2至6(C_2-6)個碳原子的直鏈二價烴基或3至20(C_3-20)、3至15(C_3-15)、3至10(C_3-10)或3至6(C_3-6)個碳原子的支鏈二價烴基。亞烯基的實例包括但不限于亞乙烯基、亞烯丙基(allylene)、亞丙烯基、亞丁烯基和4-甲基亞丁烯基。該術語包括取代和未取代的基團，包括鹵化基團，優選未取代的。可用于取代亞烯基的基團的非限制性實例包括鹵素(氟、氯、溴或碘)、氧代、羥基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷基芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硫基烷氧基、硫基芳氧基、烷基二硫基、酰基、羥基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基芳基氨基羰基、酰氧基、酰基硫基、硝基、氰基、磺酸、硫酸酯、膦酸、磷酸酯或膦酸酯，其是未保護的，或根據需要進行保護，如本領域技術人員已知的那樣，例如，如Greene等人，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons，第二版，1991中教導的，其通過引用并入本文。

“炔基”是指炔屬不飽和烴基，在某些實施方案中，具有至多約11個碳原子或2至6個碳原子，其可以是直鏈或支鏈的并且具有至少1或1至2個炔基不飽和位點。炔基的非限制性實例包括炔屬(acetylenic)、乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH₂C≡CH)等。該術語還包括取代和未取代的炔基，優選未取代的。可用于取代炔基的基團的非限制性實例包括鹵素(氟、氯、溴或碘)、氧代、羥基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷基芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硫基烷氧基、硫基芳氧基、烷基二硫基、酰基、羥基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基芳基氨基羰基、酰氧基、酰基硫基、硝基、氰基、磺酸、硫酸酯、膦酸、磷酸酯或膦酸酯，其是未保護的，或根據需要進行保護，如本領域技術人員已知的那樣，例如，如Greene等人，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons，第二版，1991中教導的，其通過引用并入本文。

除非另有說明，如本文所用，術語“芳基”是指苯基、聯苯基或萘基。該術語包括取代和未取代的基團。芳基可以被任何所述基團取代，包括但不限于選自以下的一個或多個基團：鹵素(氟、氯、溴或碘)、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、羥基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷基芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硫基烷氧基、硫基芳氧基、烷基二硫基、酰基、羥基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基芳基氨基羰基、酰氧基、酰基硫基、硝基、氰基、磺酸、硫酸酯、膦酸、磷酸酯或膦酸酯，其是未保護的，或根據需要進行保護，如本領域技術人員已知的那樣，例如，如Greene等人，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons，第二版，1991中教導的。

“烷氧基”是指基團–OR’，其中R’為烷基或環烷基，其中烷基和環烷基如本文所定義。烷氧基包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1,2-二甲基丁氧基等。

“芳氧基”是指基團–OR’，其中R’是芳基或雜芳基，其中芳基和雜芳基如本文所定義。

“烷氧基羰基”是指基團-C(O)-烷氧基，其中烷氧基如本文所定義。

“氨基”是指基團–NH₂。

“羧基”(“Carboxyl”或“carboxy”)是指基團-C(O)OH。“羰基”是指基團–C(O)–。

術語“烷基氨基”、“芳基氨基”或“烷基芳基氨基”是指分別具有一個或兩個烷基取代基(–NHR’或–NR’R’，其中R’是如本文所定義的烷基)、一個或兩個芳基取代基(–NHR’或–NR’R’，其中R’是如本文所定義的芳基)或一個烷基取代基和一個芳基取代基(–NR’R”，其中R’和R”之一是如本文所定義的烷基且另一個為如本文所定義的芳基)的氨基。在一個實施方案中，烷基取代基為低級烷基。在另一個實施方案中，烷基或低級烷基未被取代。

“鹵素”或“鹵代”是指氟、氯、溴或碘。

“氧代”是指=O或→O。

“硫基烷氧基”是指基團–SR’，其中R’為烷基或環烷基，其各自如本文所定義。“硫基芳氧基”是指基團–SR’，其中R’是芳基或雜芳基，其各自如本文所定義。

“烷基二硫基”是指基團R’–S–S–，其中R’為烷基或環烷基，其各自如本文所定義。

術語“雜環基”或“雜環的”是指含有至少一個非芳族環的一價單環非芳族環系和/或多環系統，其中一個或多個非芳族環原子是獨立地選自O、S或N的雜原子；并且剩余的環原子是碳原子。在某些實施方案中，雜環基或雜環基團具有3至20、3至15、3至10、3至8、4至7或5至6個環原子。雜環基通過非芳族環與分子的其余部分鍵合。在某些實施方案中，雜環基是單環、雙環、三環或四環環系，其可包括稠合或橋環系統，且其中所述氮或硫原子可以任選被氧化，氮原子可以任選被季銨化，并且一些環可以是部分或完全飽和的，或芳族的。雜環基可以在導致產生穩定化合物的任何雜原子或碳原子處連接到主結構。這種雜環基的實例包括但不限于氮雜環庚三烯基(azepinyl)、苯并二氧雜環己烷基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并呋喃酮基、苯并吡喃酮基、苯并吡喃基、苯并四氫呋喃基、苯并四氫噻吩基、苯并噻喃基、苯并噁嗪基、β-咔啉基、色滿基、色酮基、噌啉基、香豆素基、十氫異喹啉基、二氫苯并異噻嗪基、二氫苯并異噁嗪基、二氫呋喃基、二氫異吲哚基、二氫吡喃基、二氫吡唑基、二氫吡嗪基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫吡咯基、二氧雜環戊烷基、1,4-二硫雜環己基、呋喃酮基、咪唑烷基、咪唑啉基、吲哚啉基、異苯并四氫呋喃基、異苯并四氫噻吩基、異色滿基、異香豆素基、異吲哚啉基、異噻唑烷基、異噁唑烷基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、噁唑烷酮基、噁唑烷基、氧雜環丙基、哌嗪基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、奎寧環基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫吡喃基、四氫噻吩基、硫嗎啉基、噻唑烷基、四氫喹啉基和1,3,5-三硫雜環己基。該術語還包括取代和未取代的雜環基。可用于取代雜環基的基團的非限制性的實例包括鹵素(氟、氯、溴或碘)、氧代、羥基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷基芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硫基烷氧基、硫基芳氧基、烷基二硫基、酰基、羥基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基芳基氨基羰基、酰氧基、酰基硫基、硝基、氰基、磺酸、硫酸酯、膦酸、磷酸酯或膦酸酯，其是未保護的，或根據需要進行保護，如本領域技術人員已知的那樣，例如，如Greene等人，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons，第二版，1991中教導的，其通過引用并入本文。

術語“雜芳基”是指含有至少一個芳環的一價單環芳基和/或多環芳基，其中至少一個芳環在環中含有一個或多個獨立地選自O、S和N的雜原子。雜芳基通過芳環與分子的其余部分鍵合。雜芳基的每個環可以含有一個或兩個O原子、一個或兩個S原子和/或一至四個N原子，條件是每個環中雜原子的總數為四個或更少，并且每個環含有至少一個碳原子。在某些實施方案中，雜芳基具有5至20個、5至15個或5至10個環原子。單環雜芳基的實例包括但不限于呋喃基、咪唑基、異噻唑基、異噁唑基、噁二唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、四唑基、三嗪基和三唑基。雙環雜芳基的實例包括但不限于苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基、苯并吡喃基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噁唑基、呋喃并吡啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吲嗪基、吲哚基、吲唑基、異苯并呋喃基、異苯并噻吩基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、萘啶基、噁唑并吡啶基、酞嗪基、喋啶基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、吡咯并吡啶基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噻二唑并嘧啶基和噻吩并吡啶基。三環雜芳基的實例包括但不限于吖啶基、苯并吲哚基、咔唑基、二苯并呋喃基、萘嵌間二氮苯基、菲咯啉基、菲啶基、吩吡嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基和呫噸基。雜芳基可以被任何所述基團取代，所述基團包括但不限于選自以下的一個或多個基團：鹵素(氟，氯，溴或碘)，氧代，烷基，鹵代烷基，烯基，炔基，環烷基，環烯基，羥基，氨基，烷基氨基，芳基氨基，烷基芳基氨基，烷氧基，芳氧基，硫基烷氧基，硫基芳氧基，烷基二硫基，酰基，羥基羰基，烷氧基羰基，芳氧基羰基，氨基羰基，烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基芳基氨基羰基、酰氧基、酰基硫基、硝基、氰基、磺酸、硫酸酯、膦酸、磷酸酯或膦酸酯，其是未保護的，或根據需要進行保護，如本領域技術人員已知的那樣，例如，如Greene等人，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons，第二版，1991中教導的。

術語“烷基芳基”是指具有烷基取代基的芳基。術語“芳烷基”或“芳基烷基”包括具有芳基取代基的烷基。

術語“烷基雜環基”是指具有烷基取代基的雜環基。術語“烷基雜環基”包括具有雜環基取代基的烷基。

術語“烷基雜芳基”是指具有烷基取代基的雜芳基。術語“烷基雜芳基”包括具有雜芳基取代基的烷基。

除非另有定義，如本文所用，術語“保護基”是指加入到氧、氮或磷原子中以防止其進一步反應或用于其它目的的基團。多種氧和氮保護基是有機合成領域技術人員已知的。

“藥學上可接受的鹽”是指本文提供的化合物的任何鹽，其保留其生物學性質，并且其是無毒的或不會以其它方式不適于藥物使用。這樣的鹽可以衍生自本領域熟知的各種有機和無機抗衡離子。這樣的鹽包括但不限于：(1)與有機或無機酸形成的酸加成鹽，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氨基磺酸、乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、丙酸、己酸、環戊基丙酸、羥乙酸、戊二酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、山梨酸、抗壞血酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲酰基)苯甲酸、苦味酸、肉桂酸、扁桃酸、酞酸、月桂酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦酸、樟腦磺酸、4-甲基二環[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡萄庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、苯甲酸、谷氨酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、環己基氨基磺酸、奎尼酸、粘康酸等酸；或(2)當存在于母體化合物中的酸性質子(a)被金屬離子例如堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子，或堿金屬或堿土金屬氫氧化物例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂、氫氧化鋁、氫氧化鋰、氫氧化鋅和氫氧化鋇、氨替代時形成的鹽或(b)與有機堿如脂族、脂環族或芳族有機胺如氨、甲胺、二甲胺、二乙胺、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、賴氨酸、精氨酸、鳥氨酸、膽堿、N,N'-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、二乙醇胺、普魯卡因、N-芐基苯乙胺、N -甲基葡糖胺、哌嗪、三(羥基甲基)-氨基甲烷、四甲基氫氧化銨等配位時形成的鹽。

藥學上可接受的鹽進一步包括，僅例如但不限于鈉、鉀、鈣、鎂、銨、四烷基銨等，并且當化合物含有堿性官能團時，包括無毒的有機或無機酸的鹽，例如氫鹵化物，例如鹽酸鹽和氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、氨基磺酸鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、三氯乙酸鹽、丙酸鹽、己酸鹽、環戊基丙酸鹽、乙醇酸鹽、戊二酸鹽、丙酮酸鹽、乳酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、山梨酸鹽、抗壞血酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、3-(4-羥基苯甲酰基)苯甲酸鹽、苦味酸鹽、肉桂酸鹽、扁桃酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、月桂酸鹽、甲烷磺酸鹽(甲磺酸鹽)、乙磺酸鹽、1,2-乙烷-二磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、苯磺酸鹽(benzenesulfonate，besylate)、4-氯苯磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、4-甲苯磺酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、4-甲基二環[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸鹽、葡庚糖酸鹽、3-苯基丙酸鹽、三甲基乙酸鹽、叔丁基乙酸鹽、月桂基硫酸鹽、葡萄糖酸鹽、苯甲酸鹽、谷氨酸鹽、羥基萘甲酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、環己基氨基磺酸鹽、奎尼酸鹽、粘康酸鹽等。

術語“嘌呤”或“嘧啶”堿基是指但不限于腺嘌呤、鳥嘌呤、腺嘌呤、次黃嘌呤、7-脫氮鳥嘌呤、7-脫氮腺嘌呤、2,6-二氨基嘌呤、6-氯嘌呤、N⁶-烷基嘌呤、N⁶-酰基嘌呤(其中酰基為C(O)(烷基、芳基、烷基芳基或芳基烷基)、N⁶-芐基嘌呤、6-鹵代嘌呤、N⁶-乙烯基嘌呤、N⁶-炔屬嘌呤、N⁶-羥基烷基嘌呤、N⁶-烷基氨基嘌呤、N⁶-硫基烷基嘌呤、N²-烷基嘌呤、N²-烷基-6-硫基嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶、5-氟胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶、6-氮雜嘧啶，包括6-氮雜胞嘧啶，2-和/或4-硫基嘧啶、尿嘧啶、5-鹵代尿嘧啶，包括5-氟尿嘧啶，C⁵-烷基嘧啶、C⁵-芐基嘧啶、C⁵-鹵代嘧啶、C⁵-乙烯基嘧啶、C⁵-炔屬嘧啶、C⁵-酰基嘧啶、C⁵-羥基烷基嘌呤、C⁵-酰氨基嘧啶、C⁵-氰基嘧啶、C⁵-碘代嘧啶、C⁶-碘代-嘧啶、C⁵-Br-乙烯基嘧啶、C⁶-Br-乙烯基嘧啶、C⁵-硝基嘧啶、C⁵-氨基-嘧啶、5-氮雜胞苷(5-azacytidinyl)、5-氮雜尿嘧啶、三唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基和吡唑并嘧啶基。可以根據需要或期望保護堿基上的官能氧和氮基團。合適的保護基是本領域技術人員熟知的，并且包括三甲基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯甲基、烷基、酰基如乙酰基和丙酰基、甲磺酰基和對甲苯磺酰基。

術語“酰基”或“O-連接的酯”是指式－O C(O)R’的基團，其中R’為烷基或環烷基(包括低級烷基)，氨基酸的羧酸酯殘基，芳基，包括苯基，烷芳基，芳基烷基，包括芐基，烷氧基烷基，包括甲氧基甲基，芳氧基烷基，例如苯氧基甲基。例如，R’可以是取代的烷基(包括低級烷基)，芳基，包括任選被氯，溴，氟，碘，C₁至C₄烷基或C₁至C₄烷氧基取代的苯基，磺酸酯例如烷基或芳基烷基磺酰基，包括甲磺酰基，單、二或三磷酸酯，三苯甲基或單甲氧基-三苯甲基，取代的芐基，烷芳基，芳基烷基，包括芐基，烷氧基烷基，包括甲氧基甲基，芳氧基烷基，例如苯氧基甲基。酯中的芳基最佳地包含苯基。特別是，酰基包括乙酰基、三氟乙酰基、甲基乙酰基、環丙基乙酰基、丙酰基、丁酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基、新庚酰基、苯基乙酰基、2-乙酰氧基-2-苯基乙酰基、二苯基乙酰基、α-甲氧基-α-三氟甲基-苯基乙酰基、溴乙酰基、2-硝基-苯乙酰基、4-氯-苯乙酰基、2-氯-2,2-二苯基乙酰基、2-氯-2-苯基乙酰基、三甲基乙酰基、氯二氟乙酰基、全氟乙酰基、氟乙酰基、溴二氟乙酰基、甲氧基乙酰基、2-噻吩乙酰基、氯磺酰基乙酰基、3-甲氧基苯基乙酰基、苯氧基乙酰基、叔丁基乙酰基、三氯乙酰基、單氯-乙酰基、二氯乙酰基、7H-十二氟-庚酰基、全氟-庚酰基、7H-十二-氟庚酰基、7-氯十二氟-庚酰基、7-氯-十二氟-庚酰基、7H-十二氟庚酰基、7H-十二-氟庚酰基、九氟-3,6-二氧雜-庚酰基、九氟-3,6-二氧雜庚酰基、全氟庚酰基、甲氧基苯甲酰基、甲基3-氨基-5-苯基噻吩-2-羧基、3,6-二氯-2-甲氧基-苯甲酰基、4-(1,1,2,2-四氟-乙氧基)-苯甲酰基、2-溴-丙酰基、ω-氨基辛酰基、癸酰基、正十五酰基、硬脂酰基、3-環戊基-丙酰基、1-苯-羧基、O-乙酰基杏仁酰基、新戊酰基乙酰基、1-金剛烷-羧基、環己烷-羧基、2,6-吡啶二羧基、環丙烷-羧基、環丁烷-羧基、全氟環己基羧基、4-甲基苯甲酰基、氯甲基異噁唑基羰基、全氟環己基羧基、巴豆酰基、1-甲基-1H-吲唑-3-羰基、2-丙烯基、異戊酰基、1-吡咯烷羰基、4-苯基苯甲酰基。

術語“氨基酸”是指天然存在的和合成的α、β、γ或δ氨基酸，且包括但不限于在蛋白質中發現的氨基酸，即甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、賴氨酸、精氨酸和組氨酸。在一個實施方案中，所述氨基酸處于L-構型。或者，所述氨基酸可以是丙氨酰基、纈氨酰基、亮氨酰基、異亮氨酰基、脯氨酰基、苯丙氨酰基、色氨酰基、甲硫氨酰基、甘氨酰基、絲氨酰基、蘇氨酰基、半胱氨酰基、酪氨酰基、天冬酰胺酰基、谷氨酰胺酰基、天冬氨二酰基、戊二酰基、賴氨酰基、精氨酰基、組氨酰基、β-丙氨酰基、β-纈氨酰基、β-亮氨酰基、β-異亮氨酰基、β-脯氨酰基、β-苯丙氨酰基、β-色氨酰基、β-甲硫氨酰基、β-甘氨酰基、β-絲氨酰基、β-蘇氨酰基、β-半胱氨酰基、β-酪氨酰基、β-天冬酰胺酰基、β-谷氨酰胺酰基、β-天冬氨二酰基、β-戊二酰基、β-賴氨酰基、β-精氨酰基或β-組氨酰基的衍生物。

關于核苷組合物的術語“基本上不含”或“基本上不存在”是指這樣的核苷組合物，其包括至少85或90重量%，在某些實施方案中包括95%、98%、99%或100重量%的指定核苷、這種核苷的指定的非對映異構體或這種核苷的指定的對映異構體。在一個實施方案中，在本文提供的方法和化合物中，化合物基本上不含其它化合物、其它核苷、其它非對映異構體或其它對映異構體，其是未指定的。

類似地，關于核苷組合物的術語“分離的”是指這樣的核苷組合物，其包括至少85、90%、95%、98%、99%至100重量%的核苷，余量包含其他化學物質或對映異構體。

“溶劑化物”是指本文提供的化合物或其鹽，其還包括通過非共價分子間力結合的化學計量或非化學計量量的溶劑。當溶劑是水時，溶劑化物是水合物。

“同位素組成”是指給定原子存在的每種同位素的量，且“天然同位素組成”是指給定原子的天然存在的同位素組成或豐度。含有其天然同位素組成的原子在本文中也可以稱為“非富集”原子。除非另有說明，本文所述化合物的原子意在表示該原子的任何穩定同位素。例如，除非另有說明，當位置具體指定為“H”或“氫”時，該位置被理解為在其天然同位素組成上具有氫。

“同位素富集”是指分子中給定原子處的特定同位素的摻入量的百分比，其代替原子的天然同位素豐度。例如，在給定位置的1%的氘富集是指給定樣品中的1%的分子在指定位置含有氘。由于氘的天然存在分布為約0.0156%，在使用非富集原料合成的化合物中的任何位置處的氘富集為約0.0156%。本文提供的化合物的同位素富集可以使用本領域普通技術人員已知的常規分析方法來確定，包括質譜法和核磁共振光譜法。

“同位素富集的”是指同位素組成不同于該原子的天然同位素組成的原子。“同位素富集的”還可以指含有至少一個原子的化合物，該原子的同位素組成不同于該原子的天然同位素組成。

本文所用的“烷基”、“環烷基”、“烯基”、“環烯基”、“炔基”、“芳基”、“烷氧基”、“烷氧基羰基”、“氨基”、“羧基”、“烷基氨基”、“芳基氨基”、“硫基烷氧基”、“雜環基”、“雜芳基”、“烷基雜環基”、“烷基雜芳基”、“酰基”、“芳烷基”、“烷芳基”、“嘌呤”、“嘧啶”、“羧基”和“氨基酸”基團任選地在存在氫原子的一個或多個位置上包含氘，并且其中一個或多個原子的氘組成不同于天然同位素組成。

同樣，本文所用的“烷基”、“環烷基”、“烯基”、“環烯基”、“炔基”、“芳基”、“烷氧基”、“烷氧基羰基”、“羧基”、“烷基氨基”、“芳基氨基”、“硫基烷氧基”、“雜環基”、“雜芳基”、“烷基雜環基”、“烷基雜芳基”、“酰基”、“芳烷基”、“烷芳基”、“嘌呤”、“嘧啶”、“羧基”和“氨基酸”基團任選包含碳-13，其含量不同于天然同位素組成。

此外，作為可用于取代某些官能團的基團的實例包括的“烷基”、“環烷基”、“烯基”、“環烯基”、“炔基”、“芳基”、“雜環基”和“雜芳基”基團可進一步被取代。

術語“增殖性病癥或疾病”是指導致對多細胞有機體的損害(即，不適或降低的預期壽命)的多細胞有機體中一個或多個細胞子集的不期望的細胞增殖。增殖性病癥或疾病可以在不同類型的動物和人中發生。例如，如本文所用的“增殖性病癥或疾病”包括腫瘤性病癥和其他增殖性病癥。

術語“腫瘤病癥或疾病”或“癌癥”是指由異常或不受控制的細胞生長引起的腫瘤。腫瘤性病癥的實例包括但不限于造血障礙，例如骨髓增生性病癥、血小板增多癥、原發性血小板增多癥(ET)、血管生成髓樣化生、骨髓纖維化(MF)、骨髓纖維化伴骨髓化生(MMM)、慢性特發性骨髓纖維化(IMF)、真性紅細胞增多癥(PV)、血細胞減少癥和惡變前骨髓增生異常綜合征；癌癥，例如膠質瘤癌癥、肺癌、乳腺癌、結直腸癌、前列腺癌、胃癌、食管癌、結腸癌、胰腺癌、卵巢癌和血液惡性腫瘤。

術語“血液惡性腫瘤”是指身體的血液形成和免疫系統-骨髓和淋巴組織的癌癥。血液惡性腫瘤的實例包括例如骨髓增生異常、淋巴瘤、白血病、淋巴瘤(非霍奇金淋巴瘤)、霍奇金病(也稱為霍奇金淋巴瘤)和骨髓瘤如急性淋巴細胞性白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、急性早幼粒細胞性白血病(APL)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、慢性中性粒細胞性白血病(CNL)、急性未分化性白血病(AUL)、間變性大細胞淋巴瘤(ALCL)、前淋巴細胞白血病(PML)、幼年型骨髓單核細胞白血病(JMML)、成人T細胞ALL、AML伴三系病態造血(AML/TMDS)、混合系白血病(MLL)、骨髓增生異常綜合征(MDS)、骨髓增生性病癥(MPD)和多發性骨髓瘤(MM)。

術語“白血病”是指造血組織的惡性腫瘤，包括但不限于慢性淋巴細胞性白血病、慢性髓細胞性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、急性髓性白血病和急性成髓細胞性白血病。白血病可以復發、難治或對常規治療有抗性。

術語“復發”是指其中在治療后已經減輕癌癥的個體或哺乳動物重新具有癌細胞的情形。

術語“難治性或抗性”是指即使在強化治療后，個體或哺乳動物在其身體中具有殘留癌細胞的情形。

術語“耐藥性”是指當疾病對一種或多種藥物的治療不響應時的狀況。耐藥性可以是內在的，這是指疾病從未對一種或多種藥物有響應，或者可以是獲得的，這是指疾病停止響應該疾病先前應答的一種或多種藥物。在某些實施方案中，耐藥性是內在的。在某些實施方案中，耐藥性是獲得的。

如本文所用，術語“EC50”是指特定測試化合物的劑量、濃度或量，其在由特定測試化合物誘導、引發或增強的特定響應的最大表達的50%時引起劑量依賴性響應。

如本文所用，術語“Emax”是指在測量這種響應的測定中實現最大響應的100%抑制的特定測試化合物的量、濃度或劑量。

如本文所用，術語“Eo”是指在測量這種響應的測定中實現最大響應的0%抑制的特定測試化合物的量、濃度或劑量。

如本文所用，術語“個體”和“患者”在本文中可互換使用。術語“個體”是指動物，例如哺乳動物，包括非靈長類動物(例如，牛，豬，馬，貓，狗，大鼠和小鼠)和靈長類動物(例如，猴如食蟹猴，黑猩猩和人)，以及例如人。在另一個實施方案中，個體是農場動物(例如，馬，牛，豬等)或寵物(例如，狗或貓)。在一個實施方案中，個體是人。

如本文所用，術語“藥物”、“治療劑”和“化療劑”是指任何藥劑、化合物或其藥物組合物，其可用于治療或預防病癥或其一種或多種癥狀。在某些實施方案中，術語“治療劑”包括本文提供的化合物。在一個實施方案中，治療劑是已知可用于或已經或正在用于治療或預防病癥或其一種或多種癥狀的藥劑。

“治療有效量”是指當施用于個體用于治療疾病時足以實現這種疾病治療的化合物或組合物的量。“治療有效量”可以取決于特別是化合物、疾病及其嚴重性，以及待治療的個體的年齡、體重等而變化。

在一個實施方案中，“治療(treating或treatment)”任何疾病或病癥是指改善個體中存在的疾病或病癥。在另一個實施方案中，“治療”包括改善個體不可識別的至少一個物理參數。在又一個實施方案中，“治療”包括物理上(例如，可辨別的癥狀的穩定)或生理上(例如，物理參數的穩定)或兩者調節疾病或病癥。在又一個實施方案中，“治療”包括延遲疾病或病癥的發作。

如本文所用，所用的術語“預防劑”是指可用于預防病癥或其一種或多種癥狀的任何藥劑。在某些實施方案中，術語“預防劑”包括本文提供的化合物。在某些其它實施方案中，術語“預防劑”不是指本文提供的化合物。例如，預防劑是已知可用于或已經或正在用于預防或阻止病癥的發作、發展、進展和/或嚴重性的藥劑。

如本文所用，短語“預防有效量”是指足以導致預防或減少與病癥相關的一種或多種癥狀的發展、復發或發作的治療(例如，預防劑)的量或者增強或改善另一種治療(例如，另一種預防劑)的預防效果。

化合物

可以使用本領域可獲得的方法和本文公開的那些方法形成多種治療劑的前藥化合物。治療劑可以衍生化以包括用于連接磷酸酯基團的反應性基團。這種治療劑包括但不限于核苷和核苷類似物，包括無環核苷。

如本文所用，“治療劑的氨基磷酸酯或環狀磷酸酯化合物”包括衍生化為包括氨基磷酸酯或環狀磷酸酯基團的治療劑。治療劑是例如包括或已經衍生化為包括用于連接氨基磷酸酯和環狀磷酸酯基團的反應性基團例如羥基的抗癌劑。這樣的治療劑包括但不限于核苷和核苷類似物，包括無環核苷。核苷類似物是指結構修飾的核苷。在一個實施方案中，通過從羥基去除氫以包括包含氨基磷酸酯和環狀磷酸酯基團的磷酸酯基團，在5’-和/或3’-位置處衍生核苷或核苷類似物。在另一個實施方案中，通過從羥基去除氫以包括包含氨基磷酸酯和環狀磷酸酯基團的磷酸酯基團，在5’-和/或2’-位置處衍生核苷或核苷類似物。

包括包含本文所述的天然和非天然核苷的核苷類似物的氨基磷酸酯和環狀磷酸酯衍生物的修飾的磷酸酯衍生物可以如本文所述形成并用于治療癌癥。在一個實施方案中，衍生部分可以在3’位。在另一個實施方案中，衍生部分可以在5’位。在另一個實施方案中，衍生部分可以在3’，5’位連接在一起形成環狀衍生物。在一個實施方案中，前藥部分可以在2’，5’位連接在一起形成環狀衍生物。

在一個實施方案中，本文提供式I的化合物：

或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，或其立體異構、互變異構或多晶型形式，其中

X和Y中的每一個獨立地為氫、–OR^a、–NR^aR^b、N-連接或O-連接的氨基酸殘基或氨基酸衍生物的N-連接的或O-連接的殘基；

其中R^a和R^b在每次出現時獨立地為氫、烷基、芳基、芳基烷基或雜芳基烷基；

R為核堿基；

R¹為氫、鹵素、氰基、炔基或─OR⁶；且

R⁶為氫、烷基、芳基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基或烷基芳基氨基羰基。

在一個實施方案中，R¹為氫、鹵素或─OR⁶。

在一個實施方案中，當X和Y之一為羥基時，另一個不為羥基。

在一個實施方案中，本文提供式I的化合物：

或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，或其立體異構、互變異構或多晶型形式，其中

Y為

p-NO₂PhCH₂O─、─NHCH₂Ph、─N(CH₃)CH₂Ph、─NHR²、─NH(CH₂)₅N(CH₃)₂、─BH₃、

或

X為OH、OR³、

p-NO₂PhCH₂O─、NHCH₂Ph、─N(CH₃)CH₂Ph、─NHR²、

─NH(CH₂)₅N(CH₃)₂、─BH₃、

或

R為

R^z為H或C(O)Z，其中Z為選自棕櫚油酸、油酸、亞油酸或花生四烯酸的脂肪酸鏈；

W為NH₂、鹵素、OMe或OH；

T為NH₂、F、Cl或氫；

R¹為氫、鹵素、OH、保護的OH、氰基或炔基；

Q為OR³；

E為CR⁴R⁵；

L為H、p-Me、p-OMe、p-Cl或3,4-Cl；

n為1；

m為1或2；

p不存在或為O；

R^y為烷基、烯基、炔基、烷氧基羰基或羥烷基，各自獨立地任選被取代；

R²為氫或烷基；

R³為氫、烷基、烯基、炔基、烷基羰基或芳烷基；

R⁴和R⁵選自：

i) R⁴和R⁵各自獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環烷基、環烯基、烷基雜環基或烷基雜芳基，其中所述烷基任選被烷氧基取代；或

ii) R⁴和R⁵與它們所連接的碳原子一起形成3-7元環烷基環；

R⁶為氫、，或

R⁶與X和Y之一連同它們所連接的原子一起組合形成六元雜環，其中R⁶和X和Y之一一起表示單個二價–O–；或

R⁶與X和Y之一連同它們所連接的原子一起組合形成7-12元雜環；

其中，當R為，且X和Y均為時，則至少一個R^y不為烷基。

在一個實施方案中，本文提供式I的化合物：

或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，或其立體異構、互變異構或多晶型形式，其中

Y為

p-NO₂PhCH₂O─、─NHCH₂Ph、─N(CH₃)CH₂Ph、─NHR²、─NH(CH₂)₅N(CH₃)₂、─BH₃、

或

X為OH、

p-NO₂PhCH₂O─、NHCH₂Ph、─N(CH₃)CH₂Ph、─NHR²、

─NH(CH₂)₅N(CH₃)₂、─BH₃、

或

R為

或

R^z為H或C(O)Z，其中Z為選自棕櫚油酸、油酸、亞油酸或花生四烯酸的脂肪酸鏈；

W為NH₂、Cl、OMe或OH；

T為NH₂、F、Cl或氫；

R¹為氫、OH、F、氰基或炔基；

Q為OR³；

E獨立地為CR⁴R⁵；

L為H、p-Me、p-OMe、p-Cl或3,4-Cl；

n為1；

m為1或2；

p不存在或為O；

R^y為烷基、烯基、炔基、烷氧基羰基或羥烷基，各自獨立地任選被取代；

R²為氫或烷基；

R³為氫、烷基、烯基、炔基或芳烷基；

R⁴和R⁵選自：

i) R⁴和R⁵各自獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環烷基、環烯基、烷基雜環基或烷基雜芳基，其中烷基任選被烷氧基取代；或

ii) R⁴和R⁵與它們所連接的碳原子一起形成3-7元環烷基環；

其中，當R¹為，且X和Y均為時，則至少一個R^y不為烷基。

在上述實施方案中的每一個的實施方案中，

Y不為或

X不為或

R不為或

T不為氫；

W不為OH；

R¹不為氰基或炔基；且

R³不為芳烷基。

本文提供的變量X、Y、Z、E、L、Q、W、T、n、m、p、R、R^y、R^z、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶如下定義。這樣的實施方案的所有組合在本公開的范圍內。

在一個實施方案中，R^y為烷基、烯基或炔基。在一個實施方案中，R^y為烷基。

在一個實施方案中，R^y為烯基。在一個實施方案中，R^y為炔基。在一個實施方案中，R^y為羥烷基。在一個實施方案中，R^y為2-羥基甲基丙-2-基。

在一個實施方案中，Q為OR³，其中R³如本文所定義。在一個實施方案中，Q為OCH₃、OCH₂CH₃、OCH(CH₃)₂或OCH₂苯基。在一個實施方案中，Q為OCH₃、OCH₂CH₃或OCH(CH₃)₂。

在一個實施方案中，R^z為氫。

在一個實施方案中，R³為CH₃、CH₂CH₃、CH(CH₃)₂或CH₂苯基。

在一個實施方案中，E為CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵各自如本文所定義。在一個實施方案中，R⁴或R⁵為氫。在一個實施方案中，R⁴或R⁵為烷基或環烷基。在一個實施方案中，R⁴或R⁵為低級烷基。在一個實施方案中，R⁴或R⁵為甲基。在一個實施方案中，R⁴或R⁵為異丁基。在一個實施方案中，R⁴或R⁵為C₃-C₅環烷基。在一個實施方案中，R⁴或R⁵為環戊基。在一個實施方案中，R⁴和R⁵之一為氫且另一個為烷基或環烷基。在一個實施方案中，R⁴和R⁵之一為氫且另一個為低級烷基。在一個實施方案中，R⁴和R⁵之一為氫且另一個為甲基。在一個實施方案中，R⁴和R⁵之一為氫且另一個為異丁基。在一個實施方案中，R⁴和R⁵之一為氫且另一個為C₃-C₅環烷基。在一個實施方案中，R⁴和R⁵之一為氫且另一個為環戊基。

在一個實施方案中，Z為油酸鏈。

在一個實施方案中，W為NH₂且T為Cl或F。在一個實施方案中，W為Cl或OMe且T為NH₂。在一個實施方案中，W為OMe且T為NH₂。在一個實施方案中，W為Cl且T為NH₂。

在一個實施方案中，R¹為羥基或氟。在一個實施方案中，R¹為羥基。在一個實施方案中，R¹為氟。

在一個實施方案中，R²為氫或烷基。在一個實施方案中，R²為低級烷基。在一個實施方案中，R²為甲基。在一個實施方案中，R²為氫。

在一個實施方案中，R⁶為氫。

當R為時，其為和中的任一個。

在一個實施方案中，R為，

在某些實施方案中，選擇式(I)的化合物，使得當R為，X和Y均為時，則R^y不為烷基。

在某些實施方案中，選擇式(I)的化合物，使得當X和Y均為時，則R^y不為烷基。

在某些實施方案中，選擇式(I)的化合物，使得當R為；X或Y中至少一個不為。

在一個實施方案中，當X為OH時，Y為。

在一個實施方案中，當X為OH時，Y為p-NO₂PhCH₂O─。

在一個實施方案中，當X為OH時，Y為─NHCH₂Ph。

在一個實施方案中，當X為OH時，Y為─N(CH₃)CH₂Ph。

在一個實施方案中，當X為OH時，Y為─NHR²。

在一個實施方案中，當X為OH時，Y為─NH(CH₂)₅N(CH₃)₂。

在一個實施方案中，當X為OH時，Y為─BH₃。

在一個實施方案中，當X為OH時，Y為。

在一個實施方案中，當X為OH時，Y為

在一個實施方案中，當X為OH時，Y為。

在一個實施方案中，當X為時，Y為。

在一個實施方案中，當X為時，Y為p-NO₂PhCH₂O─。

在一個實施方案中，當X為時，Y為─NHCH₂Ph。

在一個實施方案中，當X為時，Y為─N(CH₃)CH₂Ph。

在一個實施方案中，當X為時，Y為─NHR²。

在一個實施方案中，當X為時，Y為─NH(CH₂)₅N(CH₃)₂。

在一個實施方案中，當X為時，Y為─BH₃。

在一個實施方案中，當X為時，Y為。

在一個實施方案中，當X為時，Y為p-NO₂PhCH₂O─。

在一個實施方案中，當X為時，Y為─NHCH₂Ph。

在一個實施方案中，當X為時，Y為─N(CH₃)CH₂Ph。

在一個實施方案中，當X為時，Y為─NHR²。

在一個實施方案中，當X為時，Y為─NH(CH₂)₅N(CH₃)₂。

在一個實施方案中，當X為時，Y為─BH₃。

在一個實施方案中，當X為時，Y為。

在一個實施方案中，當X為時，Y為

在一個實施方案中，當X為時，Y為。

在一個實施方案中，當X為時，Y為p-NO₂PhCH₂O─。

在一個實施方案中，當X為時，Y為─NHCH₂Ph。

在一個實施方案中，當X為時，Y為─N(CH₃)CH₂Ph。

在一個實施方案中，當X為時，Y為─NHR²。

在一個實施方案中，當X為時，Y為─NH(CH₂)₅N(CH₃)₂。

在一個實施方案中，當X為時，Y為─BH₃。

在一個實施方案中，當X為時，Y為。

在一個實施方案中，當X為時，Y為

在一個實施方案中，當X為時，Y為。

在一個實施方案中，當X為時，Y為p-NO₂PhCH₂O─。

在一個實施方案中，當X為時，Y為─NHCH₂Ph。

在一個實施方案中，當X為時，Y為─N(CH₃)CH₂Ph。

在一個實施方案中，當X為時，Y為─NHR²。

在一個實施方案中，當X為時，Y為─NH(CH₂)₅N(CH₃)₂。

在一個實施方案中，當X為時，Y為─BH₃。

在一個實施方案中，當X為時，Y為。

在一個實施方案中，當X為時，Y為p-NO₂PhCH₂O─。

在一個實施方案中，當X為時，Y為─NHCH₂Ph。

在一個實施方案中，當X為時，Y為─N(CH₃)CH₂Ph。

在一個實施方案中，當X為時，Y為─NHR²。

在一個實施方案中，當X為時，Y為─NH(CH₂)₅N(CH₃)₂。

在一個實施方案中，當X為時，Y為─BH₃。

在一個實施方案中，當X為時，Y為。

在一個實施方案中，當X為時，Y為p-NO₂PhCH₂O─。

在一個實施方案中，當X為時，Y為─NHCH₂Ph。

在一個實施方案中，當X為時，Y為─N(CH₃)CH₂Ph。

在一個實施方案中，當X為時，Y為─NHR²。

在一個實施方案中，當X為時，Y為─NH(CH₂)₅N(CH₃)₂。

在一個實施方案中，當X為時，Y為─BH₃。

在一個實施方案中，當X為時，Y為。

在一個實施方案中，當X為時，Y為p-NO₂PhCH₂O─。

在一個實施方案中，當X為時，Y為─NHCH₂Ph。

在一個實施方案中，當X為時，Y為─N(CH₃)CH₂Ph。

在一個實施方案中，當X為時，Y為─NHR²。

在一個實施方案中，當X為時，Y為─NH(CH₂)₅N(CH₃)₂。

在一個實施方案中，當X為時，Y為─BH₃。

在一個實施方案中，當X為時，Y為。

在一個實施方案中，當X為時，Y為p-NO₂PhCH₂O─。

在一個實施方案中，當X為時，Y為─NHCH₂Ph。

在一個實施方案中，當X為時，Y為─N(CH₃)CH₂Ph。

在一個實施方案中，當X為時，Y為─NHR²。

在一個實施方案中，當X為時，Y為─NH(CH₂)₅N(CH₃)₂。

在一個實施方案中，當X為時，Y為─BH₃。

在一個實施方案中，當X為時，Y為。

在一個實施方案中，當X為時，Y為p-NO₂PhCH₂O─。

在一個實施方案中，當X為時，Y為─NHCH₂Ph。

在一個實施方案中，當X為時，Y為─N(CH₃)CH₂Ph。

在一個實施方案中，當X為時，Y為─NHR²。

在一個實施方案中，當X為時，Y為─NH(CH₂)₅N(CH₃)₂。

在一個實施方案中，當X為時，Y為─BH₃。

在一個實施方案中，當X為時，Y為。

在一個實施方案中，當X為p-NO₂PhCH₂O─時，Y為p-NO₂PhCH₂O─。

在一個實施方案中，當X為p-NO₂PhCH₂O─時，Y為─NHCH₂Ph。

在一個實施方案中，當X為p-NO₂PhCH₂O─時，Y為─N(CH₃)CH₂Ph。

在一個實施方案中，當X為p-NO₂PhCH₂O─時，Y為─NHR²。

在一個實施方案中，當X為p-NO₂PhCH₂O─時，Y為─NH(CH₂)₅N(CH₃)₂。

在一個實施方案中，當X為p-NO₂PhCH₂O─時，Y為─BH₃。

在一個實施方案中，當X為p-NO₂PhCH₂O─時，Y為。

在一個實施方案中，當X為─NHCH₂Ph時，Y為─NHCH₂Ph。

在一個實施方案中，當X為─NHCH₂Ph時，Y為─N(CH₃)CH₂Ph。

在一個實施方案中，當X為─NHCH₂Ph時，Y為─NHR²。

在一個實施方案中，當X為─NHCH₂Ph時，Y為─NH(CH₂)₅N(CH₃)₂。

在一個實施方案中，當X為─NHCH₂Ph時，Y為─BH₃。

在一個實施方案中，當X為─NHCH₂Ph時，Y為。

在一個實施方案中，當X為─NHCH₂Ph時，Y選自OH、

或

。

在一個實施方案中，當X為─NHCH₂Ph時，Y為，且R^y為烷基。在一個實施方案中，R^y為羥烷基。在一個實施方案中，R^y為2-羥基甲基丙-2-基。

在一個實施方案中，當X為─NHCH₂Ph時，Y為，且Q為OR³。在一個實施方案中，R³為烷基。在一個實施方案中，Q為OCH₃、OCH₂CH₃或OCH(CH₃)₂。

在一個實施方案中，當X為─N(CH₃)CH₂Ph時，Y為─N(CH₃)CH₂Ph。

在一個實施方案中，當X為─N(CH₃)CH₂Ph時，Y為─NHR²。

在一個實施方案中，當X為─N(CH₃)CH₂Ph時，Y為─NH(CH₂)₅N(CH₃)₂。

在一個實施方案中，當X為─N(CH₃)CH₂Ph時，Y為─BH₃。

在一個實施方案中，當X為─N(CH₃)CH₂Ph時，Y為。

在一個實施方案中，當X為─NHR²時，Y為─NHR²。

在一個實施方案中，當X為─NHR²時，Y為─NH(CH₂)₅N(CH₃)₂。

在一個實施方案中，當X為─NHR²時，Y為─BH₃。

在一個實施方案中，當X為─NHR²時，Y為。

在一個實施方案中，當X為─NH(CH₂)₅N(CH₃)₂時，Y為─NH(CH₂)₅N(CH₃)₂。

在一個實施方案中，當X為─NH(CH₂)₅N(CH₃)₂時，Y為─BH₃。

在一個實施方案中，當X為─NH(CH₂)₅N(CH₃)₂時，Y為。

在一個實施方案中，當X為─BH₃時，Y為─BH₃。

在一個實施方案中，當X為─BH₃時，Y為。

在一個實施方案中，當X為時，Y為。

在一個實施方案中，當X為或時，Y為或。

在一個實施方案中，當X為時，Y為。

在一個實施方案中，當X為時，Y為，且Q為OR³，其中n、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和所有其它變量如本文別處所述。在一個實施方案中，Q為OCH₃、OCH₂CH₃或OCH(CH₃)₂。

在一個實施方案中，當X為時，Y為，R²為氫，R⁴或R⁵為氫。在一個實施方案中，R⁴或R⁵為烷基或環烷基。在一個實施方案中，R⁴或R⁵為異丁基。在一個實施方案中，R⁴或R⁵為C₃-C₅環烷基。在一個實施方案中，R⁴或R⁵為環戊基。在一個實施方案中，Q為OR³，其中R³和所有其它變量如本文別處所述。

在一個實施方案中，當X為時，Y為，R²為氫，R⁴或R⁵為氫。在一個實施方案中，R⁴或R⁵為烷基。在一個實施方案中，R⁴或R⁵為異丁基。在一個實施方案中，Q為OR³。在一個實施方案中，R³為烷基。在一個實施方案中，Q為OCH₃、OCH₂CH₃或OCH(CH₃)₂。

在一個實施方案中，當X為時，Y為。

在一個實施方案中，當X為時，Y為，m為1，且Q為OR³，其中n、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和所有其它變量如本文別處所述。在一個實施方案中，Q為OCH₃、OCH₂CH₃或OCH(CH₃)₂。

在一個實施方案中，當X為時，Y為，m為1，R²為氫，R⁴或R⁵為氫。在一個實施方案中，R⁴或R⁵為烷基或環烷基。在一個實施方案中，R⁴或R⁵為異丁基。在一個實施方案中，R⁴或R⁵為C₃-C₅環烷基。在一個實施方案中，R⁴或R⁵為環戊基。在一個實施方案中，Q為OR³，其中R³和所有其它變量如本文別處所述。

在一個實施方案中，當X為時，Y為，m為1，R²為氫，R⁴或R⁵為氫。在一個實施方案中，R⁴或R⁵為烷基。在一個實施方案中，R⁴或R⁵為異丁基。在一個實施方案中，Q為OR³。在一個實施方案中，R³為烷基。在一個實施方案中，Q為OCH₃、OCH₂CH₃或OCH(CH₃)₂。

在一個實施方案中，當X為時，Y為。

在一個實施方案中，當R為；X和Y均為時，則至少一個R^y不為烷基，且其它變量如本文別處所述。

在一個實施方案中，當R為；X和Y均為時，R^y為羥烷基。在一個實施方案中，R^y為2-羥基甲基丙-2-基，且其它變量如本文別處所述。

在一個實施方案中，當X為時，Y為。

在一個實施方案中，當X為時，Y為，R²為氫，R⁴或R⁵為氫。在一個實施方案中，R⁴或R⁵為烷基或環烷基。在一個實施方案中，R⁴或R⁵為甲基。在一個實施方案中，R⁴或R⁵為C₃-C₅環烷基。在一個實施方案中，R⁴或R⁵為環戊基。在一個實施方案中，Q為OR³，其中R³和所有其它變量如本文別處所述。

在一個實施方案中，當X為時，Y為，R²為氫，R⁴或R⁵為氫。在一個實施方案中，R⁴或R⁵為烷基。在一個實施方案中，R⁴或R⁵為甲基。在一個實施方案中，Q為OR³。在一個實施方案中，R³為烷基。在一個實施方案中，Q為OCH₃、OCH₂CH₃或OCH(CH₃)₂。

在一個實施方案中，當X為時，Y為、或。在一個實施方案中，L為氫。

在一個實施方案中，當X為時，Y為。在一個實施方案中，L為氫。

在一個實施方案中，當X為時，Y為。

在一個實施方案中，L為氫。

在一些實施方案中，當氨基磷酸酯被至少一個氨基酸基團取代時，氨基酸為L-構型。在一個實施方案中，氨基酸為丙氨酸。在一個實施方案中，氨基酸為亮氨酸。

在一些實施方案中，本文提供的氨基磷酸酯化合物具有手性磷中心。在一些實施方案中，氨基磷酸酯為非對映異構富集的。

在一些實施方案中，本文提供：

(a) 如本文所述的化合物，例如式I的化合物及其藥學上可接受的鹽和組合物；

(b) 如本文所述的化合物，例如式I的化合物及其藥學上可接受的鹽和組合物，其用于治療；

(d) 用于制備如本文所述的化合物，例如式I化合物的方法，如本文別處更詳細描述的；

(e) 包含如本文所述的化合物，例如式I的化合物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物；

(f) 用于治療和/或預防癌癥，在一個實施方案中為白血病，的方法，包括施用有效量的如本文所述的化合物，例如式I的化合物或其藥學上可接受的鹽或組合物。

(g) 包含有效量的如本文所述的化合物，例如式I的化合物或其藥學上可接受的鹽和一種、兩種、三種或更多種其它治療劑，例如抗癌劑的組合。

在一個實施方案中，本文提供式IIa的化合物：

或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，或其立體異構、互變異構或多晶型形式，其中

Y為OH、或OR⁷；

R為或；

R^z為H或C(O)Z，其中Z為選自棕櫚油酸、油酸、亞油酸或花生四烯酸的脂肪酸鏈；

W為NH₂、鹵素或OMe；

T為NH₂、F或Cl；

R¹為氫、鹵素、OH或保護的OH；

Q為OR³；

E為CR⁴R⁵；

n為1；

R⁷為烷基、烯基或炔基，其各自任選被取代；

R³為氫、烷基、烯基、炔基或芳烷基；

R⁴和R⁵選自：

i) R⁴和R⁵各自獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環烷基、環烯基、烷基雜環基或烷基雜芳基，其中所述烷基任選被烷氧基取代；或

ii) R⁴和R⁵與它們所連接的碳原子一起形成3-7元環烷基環。

在一個實施方案中，R³不為芳烷基。

在一個實施方案中，本文提供式IIa的化合物：

或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，或其立體異構、互變異構或多晶型形式，其中

Y為OH、或OR⁷；

R為或；

R^z為H或C(O)Z，其中Z為選自棕櫚油酸、油酸、亞油酸或花生四烯酸的脂肪酸鏈；

W為NH₂或Cl；

T為NH₂、F或Cl；

R¹為氫、OH或F；

Q為OR³；

E為CR⁴R⁵；

n為1；

R⁷為烷基、烯基或炔基，其各自任選被取代；

R³為氫、烷基、烯基、炔基或芳烷基；

R⁴和R⁵選自如下：

i) R⁴和R⁵各自獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環烷基、環烯基、烷基雜環基或烷基雜芳基，其中烷基任選被烷氧基取代；或

ii) R⁴和R⁵與它們所連接的碳原子一起形成3-7元環烷基環。

在一個實施方案中，R³不為芳烷基。

本文提供的變量X、Y、Z、E、Q、W、T、n、R、R^y、R^z、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁷如本文所定義。

在一個實施方案中，Z為油酸鏈。

在一個實施方案中，W為NH₂，T為Cl或F。在一個實施方案中，W為Cl，T為NH₂。在一個實施方案中，W為OMe，T為NH2。

在一個實施方案中，R¹為氫。在一個實施方案中，R¹為羥基或鹵素。在一個實施方案中，R¹為氟。

在一個實施方案中，R²為氫或烷基。在一個實施方案中，R²為低級烷基。在一個實施方案中，R²為甲基。在一個實施方案中，R²為氫。

在一個實施方案中，R³為CH₃、CH₂CH₃、CH(CH₃)₂或CH₂苯基。

在一個實施方案中，Y為。在一個實施方案中，Y為OR⁷，其中R⁷如本文所定義。在一個實施方案中，Y為OCH₃、OCH₂CH₃或OCH(CH₃)₂。在一個實施方案中，Q為OCH(CH₃)₂。在一個實施方案中，Q為OCH₂CH₃或OCH₂苯基。

在一些實施方案中，當氨基磷酸酯被氨基酸基團取代時，氨基酸為L-構型。在一個實施方案中，氨基酸為丙氨酸。在一個實施方案中，氨基酸為亮氨酸。

在一些實施方案中，本文提供的氨基磷酸酯化合物具有手性磷中心。在一些實施方案中，氨基磷酸酯為非對映異構富集的。

在一個實施方案中，本文提供式IIb的化合物：

或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，或其立體異構、互變異構或多晶型形式，其中

Y為OH、或OR⁷；

R為；

R^z為H或C(O)Z，其中Z為選自棕櫚油酸、油酸、亞油酸或花生四烯酸的脂肪酸鏈；

Q為OR³；

E為CR⁴R⁵；

n為1；

R⁷為烷基、烯基或炔基，其各自任選被取代；

R³為氫、烷基、烯基、炔基或芳烷基；

R⁴和R⁵選自：

i) R⁴和R⁵各自獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環烷基、環烯基、烷基雜環基或烷基雜芳基，其中烷基任選被烷氧基取代；或

ii) R⁴和R⁵與它們所連接的碳原子一起形成3-7元環烷基環。

在一個實施方案中，R³不為芳烷基。

本文提供的變量X、Y、Z、E、Q、W、T、n、R、R^y、R^z、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁷如本文所定義。

在一個實施方案中，Z為油酸鏈。

在一個實施方案中，R²為氫或烷基。在一個實施方案中，R²為低級烷基。在一個實施方案中，R²為甲基。在一個實施方案中，R²為氫。

在一個實施方案中，R³為CH₃、CH₂CH₃、CH(CH₃)₂或CH₂苯基。

在一個實施方案中，本文提供式IIc的化合物：

或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，或其立體異構、互變異構或多晶型形式，其中

Y為OH、或OR⁷；

R為；

R^z為H或C(O)Z，其中Z為選自棕櫚油酸、油酸、亞油酸或花生四烯酸的脂肪酸鏈；

Q為OR³；

E為CR⁴R⁵；

n為1；

R⁷為烷基、烯基或炔基，其各自任選被取代；

R³為氫、烷基、烯基、炔基或芳烷基；

R⁴和R⁵選自：

i) R⁴和R⁵各自獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環烷基、環烯基、烷基雜環基或烷基雜芳基，其中烷基任選被烷氧基取代；或

ii) R⁴和R⁵與它們所連接的碳原子一起形成3-7元環烷基環。

在一個實施方案中，R³不為芳烷基。

本文提供的變量X、Y、Z、E、Q、W、T、n、R、R^y、R^z、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁷如本文所定義。

在一個實施方案中，E為CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵各自如本文所定義。在一個實施方案中，R⁴或R⁵為氫。在一個實施方案中，R⁴或R⁵為烷基或環烷基。在一個實施方案中，R⁴或R⁵為低級烷基。在一個實施方案中，R⁴或R⁵為甲基。在一個實施方案中，R⁴或R⁵為異丁基。在一個實施方案中，R⁴或R⁵為C₃-C₅環烷基。在一個實施方案中，R⁴或R⁵為環烷基。在一個實施方案中，R⁴和R⁵之一為氫且另一個為烷基或環烷基。在一個實施方案中，R⁴和R⁵之一為氫且另一個為低級烷基。在一個實施方案中，R⁴和R⁵之一為氫且另一個為甲基。在一個實施方案中，R⁴和R⁵之一為氫且另一個為異丁基。在一個實施方案中，R⁴和R⁵之一為氫且另一個為C₃-C₅環烷基。在一個實施方案中，R⁴和R⁵之一為氫且另一個為環烷基。

在一個實施方案中，Z為油酸鏈。

在一個實施方案中，R²為氫或烷基。在一個實施方案中，R²為低級烷基。在一個實施方案中，R²為甲基。在一個實施方案中，R²為氫。

在一個實施方案中，R³為CH₃、CH₂CH₃、CH(CH₃)₂或CH₂苯基

在一些實施方案中，當氨基磷酸酯被氨基酸基團取代時，氨基酸為L-構型。在一個實施方案中，氨基酸為丙氨酸。在一個實施方案中，氨基酸為亮氨酸。

在一些實施方案中，本文提供的氨基磷酸酯化合物具有手性磷中心。在一些實施方案中，氨基磷酸酯為非對映異構富集的。

在一個實施方案中，本文提供式IId的化合物：

或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，或其立體異構、互變異構或多晶型形式，其中R和R¹如本文所定義。

在一個實施方案中，本文提供式IIe的化合物：

或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，或其立體異構體、互變異構體或多晶型，其中R、R¹、R²、R⁶、E、n和Q如本文所定義。

在一個實施方案中，R²為氫；R³為烷基；R⁴為氫且R⁵為烷基或環烷基；或R⁴為烷基或環烷基，且R⁵為氫。

在一個實施方案中，本文提供式IIf的化合物：

或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，或其立體異構體、互變異構體或多晶型，其中R、R¹、R²、R⁶、E、m、n和Q如本文所定義。

在一個實施方案中，R²為氫；R³為烷基；R⁴為氫且R⁵為烷基或環烷基；或R⁴為烷基或環烷基，且R⁵為氫。

在一個實施方案中，本文提供式IIg的化合物：

或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，或其立體異構體、互變異構體或多晶型，其中R、R¹和R⁶如本文所定義。

在一個實施方案中，本文提供式IIh的化合物：

或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，或其立體異構體、互變異構體或多晶型，其中R、R¹、R²、R⁶、E、n和Q如本文所定義。

在一個實施方案中，R²為氫；R³為烷基；R⁴為氫且R⁵為烷基，或R⁴為烷基且R⁵為氫。

在一個實施方案中，本文提供的化合物為下式之一的化合物：

其中E、Q、n、R^z、R²和R⁶如式I所述。

在另一個實施方案中，本文提供的化合物為下式之一的化合物：

其中R^y、R^z和R⁶如式I所述。

在另一個實施方案中，本文提供的化合物為下式之一的化合物：

其中E、Q、R²、R^z和R⁶如式I所述。

在另一個實施方案中，本文提供的化合物為下式之一的化合物：

其中E、Q、R²和R^z如式II所述。

在另一個實施方案中，本文提供的化合物為下式之一的化合物：

其中Q和R^z如式II所述。

在另一個實施方案中，本文提供的化合物為下式之一的化合物：

其中E、Q、R²和R^z如式IIb所述。

在另一個實施方案中，本文提供的化合物為下式之一的化合物：

其中Q和R^z如式IIb所述。

在一個實施方案中，可以衍生化以包括氨基磷酸酯，例如在5'位置的核苷包括：

。

在一個實施方案中，本文提供的化合物為下式之一的化合物：

或

。

在一個實施方案中，本文提供的化合物為下式之一的化合物：

或。

在一個實施方案中，本文提供的化合物為下式之一的化合物：

或

。

在一個實施方案中，本文提供的化合物為下式之一的化合物：

或

。

在一個實施方案中，本文提供的化合物為下式之一的化合物：

或

。

在一個實施方案中，本文提供的化合物為下式之一的化合物：

或

。

在一個實施方案中，本文提供的化合物為下式之一的化合物：

或。

光學活性化合物

應當理解，本文提供的化合物具有幾個手性中心，并且可以以光學活性和外消旋形式存在和分離。一些化合物可以顯示多晶型。應當理解，本文提供的具有本文所述的有用性質的化合物的任何外消旋、光學活性、非對映異構、多晶型或立體異構形式或其混合物在本發明的范圍內。本領域熟知如何制備光學活性形式(例如，通過重結晶技術拆分外消旋形式，通過從光學活性原料合成，通過手性合成或通過使用手性固定相的色譜分離)。

特別地，由于核苷的1’和4’碳是手性的，它們的非氫取代基(分別為堿基和CHOR基團)可以就糖環系統而言是順式的(在相同側)或反式的(在相對側)。因此，四種光學異構體由以下構型表示(當在水平面中定向糖部分使得氧原子在后面時)：順式(兩個基團“向上”，其對應于天然存在的?-D核苷的構型)，順式(兩個基團“向下”，其是非天然存在的?-L構型)，反式(C2’取代基“向上”和C4’取代基“向下”)和反式(C2’取代基“向下”和C4’取代基“向上”)。“D-核苷”是天然構型的順式核苷，“L-核苷”是非天然存在構型的順式核苷。

同樣，大多數氨基酸為手性的(命名為L或D，其中L對映異構體是天然存在的構型)，并且可以作為單獨的對映異構體存在。

獲得光學活性材料的方法的實例是本領域已知的，并且至少包括以下。

i) 晶體的物理分離 - 一種技術，其中手工分離單個對映異構體的肉眼可見晶體。如果存在單獨的對映異構體的晶體，即該材料是凝聚物，并且晶體在視覺上不同，則可以使用該技術；

ii) 同時結晶 - 一種技術，其中單獨的對映異構體從外消旋體的溶液中單獨結晶，只有當外消旋體是固態的凝聚物時才可能；

iii) 酶拆分 - 一種技術，其中由于對映異構體與酶的不同反應速率而部分或完全分離外消旋體；

iv) 酶不對稱合成 - 一種合成技術，其中合成的至少一個步驟使用酶反應以獲得所需對映異構體的對映異構純的或富集的合成前體；

v) 化學不對稱合成 - 一種合成技術，其中在產物中產生不對稱(即，手性)的條件下由非手性前體合成所需對映異構體，其可以使用手性催化劑或手性助劑實現；

vi) 非對映異構體分離 - 一種技術，其中外消旋化合物與對映異構純試劑(手性助劑)反應，其將單個對映異構體轉化為非對映異構體。然后通過色譜法或結晶分離所得的非對映異構體，因為它們現在具有更明顯的結構差異，并且隨后除去手性助劑以獲得所需的對映異構體；

vii) 一級和二級不對稱轉化 -一種這樣的技術，其使非對映異構體相對于外消旋體平衡以使在溶液中非對映異構體比期望的對映異構體占優勢，或者其中非對映異構體相對于期望的對映異構體的優先結晶會擾亂該平衡，使得最終基本上所有物質都從期望的對映異構體轉化為結晶性的非對映異構體。然后從非對映異構體釋放期望的對映異構體；

viii) 動力學拆分 - 該技術是指通過對映異構體與手性、非外消旋試劑或催化劑在動力學條件下的不等的反應速率實現部分或完全拆分外消旋體(或部分拆分的化合物的進一步拆分)；

ix) 從非外消旋前體的對映特異性合成 - 一種合成技術，其中所需的對映異構體從非手性原料獲得，并且其中立體化學完整性在合成過程中不被或僅僅最小限度地損害；

x) 手性液相色譜 – 一種技術，其中通過其與固定相的不同相互作用，在液體流動相中分離外消旋體的對映異構體。固定相可以由手性材料制成或者流動相可以含有另外的手性材料以引起不同的相互作用；

xi) 手性氣相色譜 - 一種技術，其中外消旋體揮發，并且對映異構體通過其在氣相流動相中與含有固定的非外消旋手性吸附相的柱的不同相互作用而分離；

xii) 用手性溶劑萃取 - 一種技術，其中通過一種對映異構體優先溶于特定手性溶劑中而分離對映異構體；

xii) 跨手性膜運輸 - 一種技術，其中使外消旋體與薄膜屏障接觸。所述屏障通常分離兩種可混溶流體，一種含有外消旋體，并且諸如濃度或壓力差的驅動力導致跨膜屏障的優先傳輸。作為膜的非外消旋手性性質的結果而發生分離，其僅允許外消旋體的一種對映異構體通過。

在一些實施方案中，提供本公開的組合物，其基本上不含核苷或核苷衍生物的未指定的對映異構體。在一個實施方案中，在本發明的方法和化合物中，化合物基本上不含未指定的對映異構體。在一些實施方案中，組合物包括為至少85%、90%、95%、98%、99%至100重量%的指定化合物的化合物，剩余物包含其它化學物質或對映異構體。

同位素富集的化合物

本文還提供同位素富集的化合物，包括但不限于同位素富集的核苷衍生物。

之前已經用一些類別的藥物證明了藥物的同位素富集(例如，氘化)會改善藥代動力學(“PK”)，藥效學(“PD”)和毒性特征。參見，例如，Lijinsky等人，Food Cosmet. Toxicol.，20：393 (1982)；Lijinsky等人，J. Nat. Cancer Inst.，69：1127 (1982)；Mangold等人，Mutation Res. 308：33 (1994)；Gordon等人，Drug Metab. Dispos.，15：589 (1987)；Zello等人，Metabolism，43：487 (1994)；Gately等人，J. Nucl. Med.，27：388 (1986)；Wade D，Chem. Biol. Interact. 117：191 (1999)。

藥物的同位素富集可以用于例如(1)減少或消除不需要的代謝物，(2)增加母體藥物的半衰期，(3)減少實現期望效果所需的劑量的數目，(4)減少實現期望效果所需的劑量的量，(5)增加活性代謝物的形成，如果形成活性代謝物的話，和/或(6)減少特定組織中有害代謝物的產生和/或建立用于聯合治療的更有效的藥物和/或更安全的藥物，無論聯合治療是有意的還是無意的。

用其一種同位素替換原子通常會導致化學反應的反應速率的變化。這種現象被稱為動力學同位素效應(“KIE”)。例如，如果在化學反應中的速率確定步驟(即具有最高過渡態能量的步驟)期間斷裂C-H鍵，則氘代替該氫將導致反應速率的降低，并且進程會減慢。這種現象被稱為氘動力學同位素效應(“DKIE”)。(參見，例如，Foster等人，Adv. Drug Res.，vol. 14，pp. 1-36 (1985)；Kushner等人，Can. J. Physiol. Pharmacol.，vol. 77，pp. 79-88 (1999))。

DKIE的量級可以表示為其中C-H鍵斷裂的給定反應的速率與其中氘代替氫的相同反應速率之間的比率。DKIE的范圍可以為約1(無同位素效應)至非常大的數，例如50或更多，這意味著當氘代替氫時，反應可以慢五十倍或更多倍。不限于特定理論，高DKIE值可部分地歸因于稱為隧道作用的現象，其是不確定性原理的結果。隧道作用歸因于氫原子的小質量，并且因為有時在不存在所需的活化能的情況下形成涉及質子的過渡態而發生。因為氘比氫具有更大的質量，所以它在統計學上具有低得多的經歷這種現象的可能性。

氚(“T”)為氫的放射性同位素，用于研究、聚變反應堆、中子發生器和放射性藥物中。氚是在核中具有2個中子且具有接近3的原子量的氫原子。它以非常低的濃度天然存在于環境中，最常見地作為T₂O發現。氚緩慢衰變(半衰期=12.3年)并且發射不能穿透人皮膚外層的低能β粒子。內部暴露是與該同位素相關的主要危險，但它必須大量攝入，從而造成顯著的健康風險。與氘相比，在達到危險水平之前必須消耗較少量的氚。用氚(“T”)代替氫導致比氘甚至更強的鍵并且給出數字上更大的同位素效應。類似地，同位素替代其它元素，包括但不限于¹³C或¹⁴C置換碳，³³S、³⁴S或³⁶S置換硫，¹⁵N置換氮和¹⁷O或¹⁸O置換氧，可以導致類似的動力學同位素效應。

例如，DKIE用于通過假設性地限制活性物質如三氟乙酰氯的產生來降低氟烷的肝毒性。然而，該方法可能不適用于所有藥物類別。例如，氘摻入可導致代謝轉換。代謝轉換的概念認為，在化學反應(例如，氧化)之前，異種物(xenogen)當被I期酶隔離時可以以多種構象短暫地結合和再結合。該假設被許多I期酶中相對巨大尺寸的結合槽(binding pocket)和許多代謝反應的混雜性質所支持。代謝轉換可能潛在地導致不同比例的已知代謝物以及全新代謝物。這種新的代謝概況可以賦予或多或少的毒性。

動物體表達多種酶，目的是從其循環系統中消除外來物質，例如治療劑。這些酶的實例包括細胞色素P450酶(“CYP”)、酯酶、蛋白酶、還原酶、脫氫酶和單胺氧化酶，以與這些外來物質反應并將其轉化為更大極性的中間體或代謝物用于腎排泄。藥物化合物的一些最常見的代謝反應涉及碳-氫(C-H)鍵氧化成碳-氧(C-O)或碳-碳(C-C)π鍵。所得代謝物在生理條件下可以是穩定的或不穩定的，并且相對于母體化合物可以具有基本上不同的藥代動力學、藥效學以及急性和長期毒性概況。對于許多藥物，這種氧化是快速的。因此，這些藥物通常需要施用多個或高的每日劑量。

因此，與具有天然同位素組成的類似化合物相比，本文提供的化合物的某些位置處的同位素富集將產生可檢測的KIE，其將影響本文提供的化合物的藥代動力學、藥理學和/或毒理學概況。

化合物的制備

在一些情況下，本文提供的化合物可以通過本領域技術人員顯而易見的任何方法制備、分離或獲得。本領域技術人員將認識到，本文提供的化合物可以通過例如在所述抗癌藥物的羥基處的反應，例如通過縮合或脫水來設計或制備。

在其他情況下，本文提供的化合物可以根據下面提供的示例性制備方案制備。在某些實施方案中，本文提供的化合物可以根據方案1-6制備。在示例性制備方案中未提供的反應條件、步驟和反應物對于本領域技術人員是顯而易見的，并且是本領域技術人員已知的，因此在本公開的范圍內。

一般程序A

步驟1：在-10℃下向化合物22a或22b(9.97mmol)的THF(10mL/mmol)攪拌溶液中加入磷酰氯(11.96mmol)。將反應混合物從-10℃至室溫攪拌過夜，然后在0℃下加入試劑B1(9.97mmol)和三乙胺(49.85mmol)的乙腈(2.4mL/mmol)溶液。將反應混合物在0℃下攪拌1小時。然后，在0℃下加入試劑B2(29.91mmol)和DMAP(29.91mmol)，并將反應混合物從0℃至室溫攪拌2小時。然后將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用1N HCl溶液、水和鹽水洗滌。將有機層過濾并減壓濃縮。粗殘余物通過硅膠快速色譜(DCM/甲醇：0至5%)純化，得到預期的化合物。

步驟2：在-80℃下在氮氣下向化合物23a-c(2.40mmol)的DCM(50mL/mmol)攪拌懸浮液中加入1.0M三氯化硼的DCM(12.02mmol)溶液。將反應混合物從-80℃至-40℃攪拌4小時。然后在-80℃下加入MeOH(2mL)，并將反應混合物在25℃下減壓濃縮。粗殘余物通過RP18色譜(H₂O/CH₃CN)純化，得到預期的化合物，為固體。在一些情況下，非對映異構體的混合物通過手性HPLC純化，得到預期的非對映異構體。

一般程序B

步驟1：在-10℃下在氮氣下向化合物22a(1.86mmol)的THF(10mL/mmol)攪拌溶液中加入磷酰氯(2.23mmol)。將反應混合物從-10℃至室溫攪拌過夜，然后冷卻至0℃。然后，在0℃下加入試劑B3(3.72mmol)和三乙胺(9.31mmol)的乙腈(2.4mL/mmol)溶液。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。然后將反應混合物用乙酸乙酯稀釋并用飽和NH₄Cl溶液洗滌。將有機層過濾并減壓濃縮。粗殘余物通過硅膠快速色譜(DCM/甲醇：0至3%)純化，得到預期的化合物。

步驟2：根據一般程序A的步驟2。

一般程序C

步驟1：在0℃下向化合物1b(2.20mmol)的THF(10mL/mmol)溶液中加入1M叔丁基氯化鎂的THF(4.60mmol)溶液。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，然后冷卻至0℃。向該反應混合物中加入適當的試劑C1(2.40mmol)的THF(10mL/mmol)溶液。將反應混合物在0℃下攪拌1小時，并在室溫下攪拌過夜。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，并用飽和NH₄Cl溶液、水和鹽水洗滌。將有機層干燥，過濾并減壓濃縮。粗殘余物通過硅膠快速色譜(DCM/甲醇)純化，得到預期的中間體，為非對映異構體的混合物；

步驟2：向先前中間體(0.52mmol)的DCM(30mL/mmol)溶液中加入三氟乙酸(10.27mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時，并通過硅膠快速色譜(DCM/甲醇：0至20%)，然后通過RP18色譜(H₂O/CH₃CN)純化，得到預期的化合物，為非對映異構體的混合物。該混合物通過MS-制備型HPLC或通過手性HPLC純化，得到2個預期的非對映異構體，為純的固體化合物。

一般程序D

步驟1：在-80℃下在氮氣下向4-硝基苯酚(29.36mmol)和磷酰氯(14.68mmol)的乙醚(10mL/mmol)攪拌溶液中加入三乙胺(29.36mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。然后，在0℃下在氮氣下加入DCM(10mL/mmol)和適當的L-丙氨酸酯鹽酸鹽(14.68mmol)。在0℃下向反應混合物中滴加三乙胺(29.36mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，然后過濾。將濾液減壓濃縮。粗殘余物通過硅膠快速色譜(PE/Et₂O：0至50%)純化，得到預期的中間體9。

步驟2：在室溫下在氮氣下向化合物1a(1.55mmol)的THF(7mL/mmol)溶液中加入1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(3.71mmol)的乙腈(12mL/mmol)溶液，然后加入適當的化合物9(1.86mmol)的DCM(12mL/mmol)溶液。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，然后在pH=7的磷酸鹽棉塞(tampon phosphate)上淬滅。反應混合物用DCM萃取，將有機層干燥，過濾并減壓濃縮。粗殘余物通過硅膠快速色譜(DCM/甲醇：0至10%)純化，得到預期的化合物，為非對映異構體的混合物。該混合物通過MS-制備型HPLC純化，得到純的非對映異構體。

化合物10和11

(2個非對映異構體)

(2S)-2-[[(4aR,6R,7S,7aR)-6-(6-氨基-2-氯-嘌呤-9-基)-7-氟-2-氧代-4a,6,7,7a-四氫-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧雜磷雜環己二烯-2-基]氨基]丙酸乙酯

化合物10和11根據方案3和一般程序D由化合物1a合成。

化合物21

[(2R,3S,4S,5R)-5-(6-氨基-2-氟-嘌呤-9-基)-3,4-二羥基-四氫呋喃-2-基]甲氧基-N-芐基-氨基磷酸

化合物21根據方案6和以下一般程序合成：

在0℃下向2’OCBz氟達拉濱(3.38mmol)和2-(2,2-二甲基-3-三苯甲基氧基丙酰基)-硫基乙氧基次膦酸(5.08mmol)的吡啶(12mL/mmol)溶液中緩慢加入新戊酰氯(6.77mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌1小時，在室溫下攪拌2小時。通過LC/MS監測反應。反應混合物用1M NH₄Cl溶液淬滅，并用乙酸乙酯萃取。將有機層干燥，過濾并減壓濃縮，得到預期的中間體17。

在室溫下向化合物17(1.1mmol)的四氯化碳(20mL/mmol)和DCM(15mL/mmol)的溶液中加入芐胺(5.5mmol)和三乙胺(6.6mmol)。將反應混合物攪拌過夜，然后減壓濃縮，并通過硅膠快速色譜(DCM/甲醇)純化，得到預期的中間體18。

在氮氣下向化合物18(0.49mmol)的DCM(30mL/mmol)溶液中加入三氟乙酸(7.4mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，通過硅膠快速色譜(DCM/甲醇：0至20%)，然后通過MS-制備型HPLC純化，得到非對映異構體19的混合物。

在氮氣下向化合物19的EtOH(5mL/mmol)溶液中加入鈀黑。在幾次沖洗N₂/真空和真空/H₂后，將反應混合物在室溫下在H₂氣氛下攪拌6小時。將反應混合物在硅藻土上過濾并減壓濃縮，得到預期的中間體20。

將化合物20(0.35mmol)溶于7N氨的甲醇溶液(50mL/mmol)中，并將反應混合物在室溫下攪拌4小時。將反應混合物減壓濃縮，并通過RP-18色譜(H₂O+TEAB/CH₃CN)純化，得到預期的化合物，為固體。

化合物24a

(2個非對映異構體)

4-氨基-1-[(2R,3S,4S,5R)-5-[[(芐基氨基)-[(3-甲基-2-硝基-咪唑-4-基)甲氧基]磷酰基]氧基甲基]-3,4-二羥基-四氫呋喃-2-基]嘧啶-2-酮

化合物24a根據方案7和一般程序A由化合物22a與試劑B1和B2合成。

化合物24a：(非對映異構體1)：¹H NMR (DMSO-d₆，400MHz) δ (ppm) 7.54 (d，J =7.51Hz，1H)，7.32-7.27 (m，4H)，7.26-7.21 (m，1H)，7.20 (s，1H)，7.11 (brs，1H)，7.01 (brs，1H)，6.09 (d，J =3.69Hz，1H)，5.80 (dt，J =12.73Hz和7.20Hz，1H)，5.64 (d，J =7.51Hz，1H)，5.59-5.53 (m，2H)，5.05 (dd，J =13.26Hz和7.79Hz，1H)，5.00 (dd，J =13.26Hz和7.34Hz，1H)，4.14-3.88 (m，7H)，3.86 (s，3H)；³¹P NMR (DMSO-d₆，162MHz) δ (ppm) 10.27 (s，1P)；MS (ESI) m/z = 550.1 (MH^-)。

化合物24a：(非對映異構體2)：¹H NMR (DMSO-d₆，400MHz) δ (ppm) 7.59 (d，J =7.43Hz，1H)，7.323-7.29 (m，4H)，7.26-7.20 (m，1H)，7.19 (s，1H)，7.11 (brs，1H)，7.01 (brs，1H)，6.10 (d，J =3.74Hz，1H)，5.80 (dt，J =12.55Hz和7.14Hz，1H)，5.63 (d，J =7.43Hz，1H)，5.58-5.56 (m，2H)，5.05 (dd，J =13.24Hz和7.83Hz，1H)，4.99 (dd，J =13.24Hz和7.31Hz，1H)，4.16-4.09 (m，1H)，4.06-3.91 (m，5H)，3.90-3.88 (m，1H)，3.85 (s，3H)；³¹P NMR (DMSO-d₆，162MHz) δ (ppm) 10.19 (s，1P)；MS (ESI) m/z = 552.1 (MH⁺)。

化合物24b

[(2R,3S,4S,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-嘧啶-1-基)-3,4-二羥基-四氫呋喃-2-基]甲基雙[(2-硝基噻唑-5-基)甲基]磷酸酯

化合物24b根據方案7和一般程序B由化合物22a與試劑B3合成。

化合物24b：¹H NMR (DMSO-d₆，400MHz) δ (ppm) 8.07 (s，1H)；8.05 (s，1H)；7.56 (d，J =7.46Hz，1H)，7.11 (brs，1H)，7.01 (brs，1H)，6.11 (d，J =3.48Hz，1H)，5.64-5.58 (m，3H)，5.47-5.40 (m，4H)，4.32-4.21 (m，2H)，4.00-3.91 (m，2H)，3.90-3.84 (m，1H)；³¹P NMR (DMSO-d₆，162MHz) δ (ppm) -1.37 (s，1P)；MS (ESI) m/z = 608.0 (MH⁺)。

化合物24c

(非對映異構體64/36的混合物)

[(2R,3S,4S,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-嘧啶-1-基)-3,4-二羥基-四氫呋喃-2-基]甲基 (3-甲基-2-硝基-咪唑-4-基)甲基 (2-硝基噻唑-5-基)甲基磷酸酯

化合物24c根據方案7和一般程序A由化合物22a與試劑B2和B3合成。

化合物24c：¹H NMR (DMSO-d₆，400MHz) δ (ppm) 8.06 (s，0.64H)，8.04 (s，0.36H)，7.57 (d，J =7.49Hz，0.64H)，7.56 (d，J =7.49Hz，0.36H)，7.31-7.25 (m，1H)，7.11 (brs，1H)，7.02 (brs，1H)，6.10 (d，J =3.48Hz，1H)，5.65-5.57 (m，3H)，5.44-5.37 (m，2H)，5.28-5.21 (m，2H)，4.28-4.18 (m，2H)，3.98-3.83 (m，6H)；³¹P NMR (DMSO-d₆，162MHz) δ (ppm) -1.43 (s，1P)；MS (ESI) m/z = 605.2 (MH⁺)。

化合物24d

(2個非對映異構體)

4-氨基-1-[(2R,3S,4S,5R)-5-[[(芐基氨基)-[(5-硝基-2-噻吩基)甲氧基]磷酰基]氧基甲基]-3,4-二羥基-四氫呋喃-2-基]嘧啶-2-酮

化合物24d根據方案7和一般程序A由化合物22b與試劑B1和B5合成。

化合物24d：(非對映異構體1)：¹H NMR (DMSO-d₆，400MHz) δ (ppm) 8.02 (d，J =4.21Hz，1H)，7.54 (d，J =7.49Hz，1H)，7.35-7.26 (m，4H)，7.26-7.20 (m，1H)，7.19 (d，J=4.21Hz，1H)，7.10 (brs，1H)，7.00 (brs，1H)，6.09 (d，J =3.69Hz，1H)，5.85 (dt，J =12.62Hz和7.13Hz，1H)，5.62 (d，J =7.50Hz，1H)，5.58-5.53 (m，2H)，5.17 (dd，J =13.81Hz和8.51Hz，1H)，5.11 (dd，J =13.81Hz和8.51Hz，1H)，4.15-3.87 (m，7H)；³¹P NMR (DMSO-d₆，162MHz) δ (ppm) 10.37 (s，1P)；MS (ESI) m/z = 554.2 (MH⁺)。

化合物24d：(非對映異構體2)：¹H NMR (DMSO-d₆，400MHz) δ (ppm) 8.01 (d，J =4.20Hz，1H)，7.59 (d，J =7.49Hz，1H)，7.33-7.28 (m，4H)，7.25-7.21 (m，1H)，7.18 (d，J=4.18Hz，1H)，7.09 (brs，1H)，7.00 (brs，1H)，6.10 (d，J =3.66Hz，1H)，5.89-5.82 (m，1H)，5.61 (d，J =7.51Hz，1H)，5.57-5.55 (m，2H)，5.17 (dd，J =13.90Hz和8.62Hz，1H)，5.11 (dd，J =13.90Hz和8.43Hz，1H)，4.17-4.11 (m，1H)，4.07-3.92 m，5H)，3.89-3.88 (m，1H)；³¹P NMR (DMSO-d₆，162MHz) δ (ppm) 10.28 (s，1P)；MS (ESI) m/z = 554.2 (MH⁺)。

化合物24e

[(2R,3S,4S,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-嘧啶-1-基)-3,4-二羥基-四氫呋喃-2-基]甲基雙[(5-硝基-2-呋喃基)甲基] 磷酸酯

化合物24e根據方案7和一般程序B由化合物22a與試劑B4合成。

化合物24e：¹H NMR (DMSO-d₆，400MHz) δ (ppm) 7.65 (d，J =3.77Hz，1H)，7.64 (d，J =3.77Hz，1H)，7.54 (d，J =7.48Hz，1H)，7.11 (brs，1H)，7.02 (brs，1H)，6.97 (d，J=3.77Hz，1H)，6.94 (d，J =3.77Hz，1H)，6.09 (d，J =3.48Hz，1H)，5.63 (d，J =7.48Hz，1H)，5.60 (d，J =3.92Hz，1H)，5.58 (d，J =4.82Hz，1H)，5.21-5.14 (m，4H)，4.27-4.21 (m，2H)，3.98-3.90 (m，2H)，3.89-3.84 (m，1H)；³¹P NMR (DMSO-d₆，162MHz) δ (ppm) -1.27 (s，1P)；MS (ESI) m/z = 574.2 (MH⁺)。

化合物24f

(2個非對映異構體)

(2S)-2-[[[(2R,3S,4S,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-嘧啶-1-基)-3,4-二羥基-四氫呋喃-2-基]甲氧基-[(5-硝基-2-噻吩基)甲氧基]磷酰基]氨基]丙酸芐酯

化合物24f根據方案9和一般程序A步驟1由化合物22c與試劑B6和B5合成。在這種情況下，加入磷酰氯，然后加入質子海綿。根據一般程序C的步驟2進行步驟2。

化合物24f：(非對映異構體1)：¹H NMR (DMSO-d₆，400MHz) δ (ppm) 8.03 (d，J =4.21Hz，1H)，7.53 (d，J =7.41Hz，1H)，7.38-7.28 (m，5H)，7.21 (d，J =4.21Hz，1H)，7.11 (brs，1H)，7.02 (brs，1H)，6.08 (d，J =3.69Hz，1H)，5.90 (dd，J =9.96Hz和12.07Hz，1H)，5.64 (d，J =7.41Hz，1H)，5.58-5.54 (m，2H)，5.20-5.15 (m，2H)，5.15-5.07 (m，2H)，4.13-4.03 (m，2H)，3.99-3.80 (m，4H)，1.31 (d，J =7.17Hz，3H)；³¹P NMR (DMSO-d₆，162MHz) δ (ppm) 8.57 (s，1P)；MS (ESI) m/z = 626.2 (MH⁺)。

化合物24f： (非對映異構體2)：¹H NMR (DMSO-d₆，400MHz) δ (ppm) 8.02 (d，J=4.21Hz，1H)，7.57 (d，J =7.41Hz，1H)，7.38-7.28 (m，5H)，7.19 (d，J =4.21Hz，1H)，7.10 (brs，1H)，7.01 (brs，1H)，6.10 (d，J =3.69Hz，1H)，5.95 (dd，J =10.15Hz和12.64Hz，1H)，5.61 (d，J =7.41Hz，1H)，5.59-5.55 (m，2H)，5.20-5.06 (m，4H)，4.19-4.03 (m，2H)，3.99-3.91 (m，2H)，3.90-3.78 (m，2H)，1.31 (d，J =7.17Hz，3H)；³¹P NMR (DMSO-d₆，162MHz) δ (ppm) 8.16 (s，1P)；MS (ESI) m/z = 626.2 (MH⁺)。

化合物25

(2個非對映異構體)

4-氨基-1-[(2R,3S,4S,5R)-5-[[(芐基氨基)-[(5-硝基-2-呋喃基)甲氧基]磷酰基]氧基甲基]-3,4-二羥基-四氫呋喃-2-基]嘧啶-2-酮

化合物25根據方案8和一般程序C用試劑C1合成。

化合物25：(非對映異構體1)：¹H NMR (DMSO-d₆，400MHz) δ (ppm) 7.66 (d，J =3.74Hz，1H)，7.54 (d，J =7.40Hz，1H)，7.33-7.28 (m，4H)，7.25-7.21 (m，1H)，7.11 (brs，1H)，7.03 (brs，1H)，6.88 (d，J =3.74Hz，1H)，6.09 (d，J =3.69Hz，1H)，5.81(dt，J =12.52Hz和7.15Hz，1H)，5.63 (d，J =7.40Hz，1H)，5.58-5.56 (m，2H)，5.04-4.94 (m，2H)，4.10-4.05 (m，2H)，4.02-3.88 (m，5H)；³¹P NMR (DMSO-d₆，162MHz) δ (ppm) 10.49 (s，1P)；MS (ESI) m/z = 538 (MH⁺)。

化合物25：(非對映異構體2)：¹H NMR (DMSO-d₆，400MHz) δ (ppm) 7.65 (d，J =3.78Hz，1H)，7.58 (d，J =7.43Hz，1H)，7.33-7.28 (m，4H)，7.25-7.21 (m，1H)，7.10 (brs，1H)，7.02 (brs，1H)，6.87 (d，J =3.78Hz，1H)，6.09 (d，J =3.65Hz，1H)，5.82(dt，J =12.45Hz和7.17Hz，1H)，5.63 (d，J =7.43Hz，1H)，5.58-5.56 (m，2H)，5.04-4.93 (m，2H)，4.15-4.09 (m，1H)，4.06-3.91 (m，5H)，3.89-3.87 (m，1H)；³¹P NMR (DMSO-d₆，162MHz) δ (ppm) 10.39 (s，1P)；MS (ESI) m/z = 538 (MH⁺)。

化合物26：

(2個非對映異構體)

(2S)-2-[[(4aR,6R,7S,7aR)-6-(6-氨基-2-氯-嘌呤-9-基)-7-氟-2-氧代-4a,6,7,7a-四氫-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧雜磷雜環己二烯-2-基]氨基]丙酸芐酯

化合物26根據方案3和以下程序D由化合物1a合成。

化合物26a(非對映異構體1)：¹H NMR (DMSO-d₆，400MHz) δ (ppm) 8.35 (d，J =1.43Hz，1H)，7.97 (brs，2H)，7.41-7.29 (m，5H)，6.60 (dd，J =5.14Hz和6.61Hz，1H)，6.14 (dd，J =10.15Hz和13.40Hz，1H)，5.80 (td，J =55.34Hz和7.34Hz，1H)，5.39-5.26 (m，1H)，5.18 (d，J =12.62Hz，1H)，5.14 (d，J =12.62Hz，1H)，4.63-4.52 (m，1H)，4.52-4.42 (m，1H)，4.28-4.18 (m，1H)，4.00-3.87 (m，1H)，1.37 (d，J =7.15Hz，3H)；³¹P NMR (DMSO-d₆，162MHz) δ (ppm) 2.75 (s，1P)；¹⁹F NMR (DMSO-d₆，376MHz) δ (ppm) -199.64 (s，1F)；MS (ESI) m/z = 527.0 (MH⁺)。

化合物26a(非對映異構體2)：¹H NMR (DMSO-d₆，400MHz) δ (ppm) 8.55 (d，J =1.41Hz，1H)，7.95 (brs，2H)，7.40-7.34 (m，5H)，6.60-6.57 (m，1H)，6.30 (dd，J =13.69Hz和9.94Hz，1H)，5.75 (td，J =55.52Hz和7.13Hz，1H)，5.48-5.39 (m，1H)，5.19-5.12 (m，2H)，4.56-4.51 (m，1H)，4.42-4.34 (m，1H)，4.08-4.02 (m，1H)，3.96-3.86 (m，1H)，1.37 (d，J =7.10Hz，3H)；³¹P NMR (DMSO-d₆，162MHz) δ (ppm) 4.82 (s，1P)；¹⁹F NMR (DMSO-d₆，376MHz) δ (ppm) -199.46 (s，1F)；MS (ESI) m/z = 527.0 (MH⁺)。

化合物28a和28b

(2個非對映異構體)

(2S)-2-[[(4aR,6R,7S,7aS)-6-(6-氨基-2-氟-嘌呤-9-基)-7-羥基-2-氧代-4a,6,7,7a-四氫-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧雜磷雜環己二烯-2-基]氨基]丙酸乙酯

化合物28根據方案3bis和程序D由2’OCBz-氟達拉濱合成。在這種情況下，使用H₂，Pd/C 5%，在乙醇中的另外的脫保護步驟以得到2個預期的非對映異構體。

化合物28a(非對映異構體1)：³¹P NMR (DMSO-d₆，162MHz) δ (ppm) 3.01 (s，1P)；MS (ESI) m/z = 447 (MH⁺)。

化合物28b(非對映異構體2)：³¹P NMR (DMSO-d₆，162MHz) δ (ppm) 4.97 (s，1P)；MS (ESI) m/z = 447 (MH⁺)。

化合物29

(非對映異構體的混合物)

(2S)-2-[[[(2R,3S,4S,5R)-5-(6-氨基-2-氟-嘌呤-9-基)-3,4-二羥基-四氫呋喃-2-基]甲氧基-(2-甲氧基-2-氧代-乙氧基)磷酰基]氨基]-4-甲基-戊酸甲酯

化合物29根據方案10和以下程序合成。

在0℃下向2’OCBz-氟達拉濱(1.19mmol)的THF(10mL/mmol)溶液中加入1M叔丁基氯化鎂的THF溶液(3.70mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，然后冷卻至0℃。加入在THF(10mL/mmol)中的適當的試劑D1(1.31mmol)，并將反應混合物在0℃下攪拌1小時，并在室溫下攪拌3天。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和NH₄Cl溶液、水和鹽水洗滌。將合并的有機層干燥，過濾并減壓濃縮。粗殘余物通過硅膠快速色譜(DCM/乙醇或DCM/甲醇)純化，得到預期的中間體；

在氮氣下向該中間體(0.07mmol)的EtOH(5mL/mmol)溶液中加入鈀黑(0.28mmol)。在幾次沖洗N₂/真空和真空/H₂后，將反應混合物在室溫下在H₂氣氛下攪拌1h。將反應混合物在硅藻土上過濾并減壓濃縮。將粗殘余物在DCM/戊烷混合物中研磨，然后通過硅膠快速色譜(DCM/甲醇：0至5%)純化，得到預期的固體形式的化合物，為非對映異構體的混合物。

化合物29：¹H NMR (DMSO-d₆，400MHz) δ (ppm) 8.13 (s，0.4H)，8.11 (s，0.6H)，7.83 (brs，2H)，6.18-6.16 (m，1H)，5.78-5.65 (m，2H)，4.52-4.44 (m，2H)，4.26-4.09 (m，4H)，3.99-3.93 (m，1H)，3.76-3.69 (m，1H)，3.68 (s，1.8H)，3.66 (s，1.2H)，3.62 (s，1.2H)，3.60 (s，1.8H)，1.73-1.65 (m，1H)，1.52-1.22 (m，2H)，0.88-0.82 (m，6H)；³¹P NMR (DMSO-d₆，162MHz) δ (ppm) 8.68 (s，0.6P)，8.51 (s，0.4P)；¹⁹F NMR (DMSO-d₆，376MHz) δ (ppm) -52.38 (m，1F)；MS (ESI) m/z = 565 (MH⁺)。

本文提供的化合物的表征數據描述于表1中：

使用類似的程序，還制備了以下另外的化合物。

使用類似的程序，還制備了以下另外的化合物：

藥物組合物和施用方法

多種治療劑的衍生物可以使用本領域可獲得的方法和本文公開的那些方法配制成藥物組合物。可衍生為磷酸酯衍生物的治療劑包括任何抗癌劑，其包括或已經衍生化以包括用于連接磷酸酯部分的反應性基團，包括但不限于核苷和核苷類似物，包括無環核苷。本文公開的任何化合物可以以適當的藥物組合物提供，并通過合適的施用途徑施用。

本文提供的方法包括施用藥物組合物，其含有至少一種本文所述的化合物，包括通式I、IIa、IIb或IIc的化合物，如果合適為鹽形式，其單獨使用或以與一種或多種相容的和藥學上可接受的載體，例如賦形劑、稀釋劑或助劑，或與另一種抗癌劑組合的形式。

在某些實施方案中，第二藥劑可以與本文提供的化合物一起配制或包裝。當然，當根據本領域技術人員的判斷，這種共同配制不應干擾任一藥劑的活性或施用方法時，第二藥劑將僅與本文提供的化合物一起配制。在某些實施方案中，本文提供的化合物和第二藥劑分別配制。它們可以包裝在一起或單獨包裝，以方便本領域技術人員。

在臨床實踐中，本文提供的活性劑可以通過任何常規途徑，特別是口服、腸胃外、直腸或通過吸入(例如以氣霧劑的形式)給藥。在某些實施方案中，本文提供的化合物是口服給藥的。

作為用于口服給藥的固體組合物，可以使用片劑、丸劑、硬明膠膠囊、粉劑或顆粒劑。在這些組合物中，將活性產物與一種或多種惰性稀釋劑或助劑混合，所述惰性稀釋劑或助劑例如蔗糖、乳糖或淀粉。

這些組合物可以包含除稀釋劑以外的物質，例如潤滑劑，例如硬脂酸鎂，或旨在用于控制釋放的包衣。

作為用于口服給藥的液體組合物，可以使用含有惰性稀釋劑如水或液體石蠟的藥學上可接受的溶液、懸浮液、乳液、糖漿和酏劑。這些組合物還可以包含除稀釋劑以外的物質，例如潤濕劑、甜味劑或調味品。

用于腸胃外給藥的組合物可以是乳液或無菌溶液。作為溶劑或媒介物，可以使用丙二醇、聚乙二醇、植物油，特別是橄欖油，或可注射的有機酯，例如油酸乙酯。這些組合物還可以含有助劑，特別是潤濕劑、等滲劑、乳化劑、分散劑和穩定劑。滅菌可以以幾種方式進行，例如使用細菌過濾器、通過輻射或通過加熱。它們也可以以無菌固體組合物的形式制備，其可以在使用時溶解于無菌水或任何其它可注射的無菌介質中。

用于直腸給藥的組合物是栓劑或直腸膠囊，其除活性成分外還含有賦形劑，例如可可脂、半合成甘油酯或聚乙二醇。

組合物也可以是氣霧劑。為了以液體氣霧劑的形式使用，組合物可以是在使用時在無熱原無菌水、鹽水或任何其它藥學上可接受的媒介物中溶解的穩定的無菌溶液或固體組合物。為了以意欲直接吸入的干燥氣霧劑的形式使用，將活性成分細分并與水溶性固體稀釋劑或媒介物例如葡聚糖、甘露醇或乳糖組合。

在一個實施方案中，本文提供的組合物是藥物組合物或單一單位劑型。本文提供的藥物組合物和單一單位劑型包含預防或治療有效量的一種或多種預防或治療劑(例如，本文提供的化合物，或其它預防或治療劑)和典型的一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑。在一個具體實施方案中且在本上下文中，術語“藥學上可接受的”是指由聯邦或州政府的管理機構批準的或在美國藥典或其他公認的藥典中列出的用于動物，更特別是用于人的。術語“載體”包括與治療劑一起施用的稀釋劑、助劑(例如，弗氏助劑(完全和不完全))、賦形劑或媒介物。這樣的藥物載體可以是無菌液體，例如水和油，包括石油、動物、植物或合成來源的那些，例如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。當靜脈內施用藥物組合物時，水可用作載體。鹽水溶液和葡萄糖水溶液和甘油溶液也可以用作液體載體，特別是用于可注射溶液。合適的藥物載體的實例描述于E.W. Martin的“Remington’s Pharmaceutical Sciences”中。

典型的藥物組合物和劑型包含一種或多種賦形劑。合適的賦形劑是藥學領域技術人員公知的，合適的賦形劑的非限制性實例包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、水稻、面粉、白堊、硅膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石、氯化鈉、脫脂奶粉、甘油、丙烯、二醇、水、乙醇等。特定賦形劑是否適合摻入藥物組合物或劑型中取決于本領域眾所周知的多種因素，包括但不限于將劑型施用于個體的方式和劑型中的具體活性成分。如果需要的話，組合物或單一單位劑型也可以含有少量的潤濕劑或乳化劑或pH緩沖劑。

本文提供的不含乳糖的組合物可包含本領域熟知的和例如在美國藥典(USP)SP(XXI)/NF(XVI)中列出的賦形劑。通常，不含乳糖的組合物包含藥學上相容的和藥學上可接受的量的活性成分、粘合劑/填充劑和潤滑劑。示例性的不含乳糖的劑型包含活性成分、微晶纖維素、預膠化淀粉和硬脂酸鎂。

本文還包括包含活性成分的無水藥物組合物和劑型，因為水可以促進一些化合物的降解。例如，加入水(例如，5%)在藥物領域中被廣泛接受作為模擬長期儲存以便確定特性例如儲存期或制劑隨時間的穩定性的手段。參見，例如，Jens T. Carstensen，Drug Stability：Principles & Practice，2d. Ed.，Marcel Dekker，NY，NY，1995，pp. 379-80。實際上，水和熱加速了一些化合物的分解。因此，由于在制劑的制造、處理、包裝、儲存、運輸和使用期間通常遇到水分和/或濕度，水對制劑的影響可能是非常重要的。

本文提供的無水藥物組合物和劑型可以使用無水或含低水分的成分和低水分或低濕度條件制備。如果預期在制造、包裝和/或儲存期間與水分和/或濕度實質接觸，則包含乳糖和至少一種包含伯胺或仲胺的活性成分的藥物組合物和劑型可以是無水的。

無水藥物組合物應該被制備和儲存，以便保持其無水性質。因此，可以使用已知防止暴露于水的材料包裝無水組合物，使得它們可以包含在合適的規定試劑盒中。合適的包裝的實例包括但不限于氣密密封箔、塑料、單位劑量容器(例如小瓶)、泡罩包裝和條狀包裝。

還提供了包含一種或多種降低活性成分分解速率的化合物的藥物組合物和劑型。這種化合物在本文中被稱為“穩定劑”，包括但不限于抗氧化劑如抗壞血酸、pH緩沖劑或鹽緩沖劑。

藥物組合物和單一單位劑型可以采取溶液、懸浮液、乳液、片劑、丸劑、膠囊、粉劑、緩釋制劑等形式。口服制劑可以包括標準載體，例如藥物級的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素、碳酸鎂等。這樣的組合物和劑型將含有預防或治療有效量的預防或治療劑，在某些實施方案中，以純化的形式，以及合適量的載體，以便提供用于向個體適當施用的形式。制劑應該適合施用方式。在某些實施方案中，藥物組合物或單一單位劑型是無菌的，并且是用于施用于個體，例如動物個體，例如哺乳動物個體，例如人個體的合適形式。

將藥物組合物配制成與其預期的給藥途徑相容。給藥途徑的實例包括但不限于腸胃外，例如靜脈內、真皮內、皮下、肌內、皮下、口服、經頰、舌下、吸入、鼻內、經皮、局部、經粘膜、腫瘤內、滑膜內和直腸給藥。在一個具體的實施方案中，根據常規程序將組合物配制為適于靜脈內、皮下、肌內、口服、鼻內或局部施用于人類的藥物組合物。在一個實施方案中，根據用于皮下給予人類的常規程序配制藥物組合物。通常，用于靜脈內施用的組合物是在無菌等滲水性緩沖液中的溶液。必要時，組合物還可以包括增溶劑和局部麻醉劑如利多卡因(lignocamne)以減輕注射部位的疼痛。

劑型的實例包括但不限于：片劑；囊片；膠囊，諸如軟的彈性明膠膠囊；扁囊劑；糖錠；錠劑；分散體；栓劑；軟膏劑；泥敷劑(敷劑)；糊劑；粉劑；敷料劑；乳膏劑；硬膏劑；溶液；貼劑；氣霧劑(例如，鼻腔噴霧劑或吸入器)；凝膠；適于口服或粘膜施用于個體的液體劑型，包括懸浮液(例如，水性或非水性液體懸浮液、水包油乳液或油包水液體乳液)、溶液和酏劑；適于腸胃外施用于個體的液體劑型；和可以重構以提供適于腸胃外施用于個體的液體劑型的無菌固體(例如，結晶或無定形固體)。

本文提供的劑型的組成、形狀和類型通常將根據其用途而變化。例如，用于病毒感染的初始治療中的劑型可以含有比用于維持治療相同感染的劑型更大量的一種或多種其包含的活性成分。類似地，腸胃外劑型可以含有比用于治療相同疾病或病癥的口服劑型更少量的一種或多種其包含的活性成分。本文包括的具體劑型彼此不同的這些和其它方式對于本領域技術人員是容易明白的。參見，例如，Remington’s Pharmaceutical Sciences，20th ed.，Mack Publishing，Easton PA (2000)。

通常，組合物的成分以單位劑型單獨或混合在一起供應，例如作為干燥凍干粉末或無水濃縮物在氣密密封容器例如指示活性劑的量的安瓿或小袋中供應。當組合物通過輸注施用時，其可以用含有無菌藥物級水或鹽水的輸注瓶分配。當組合物通過注射施用時，可以提供安瓿的無菌注射用水或鹽水，以便可以在施用前混合成分。

典型的劑型包含本文提供的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物，其范圍為每天約0.1mg至約1000mg，作為單次每日一次劑量在早晨給藥或作為分份劑量在一天中與食物一起施用。特定劑型可具有約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1.0、2.0、2.5、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、100、200、250、500或1000mg的活性化合物。

(a)口服劑型

適合于口服給藥的藥物組合物可以以離散劑型存在，例如但不限于片劑(例如，咀嚼片)、囊片、膠囊和液體(例如，調味糖漿)。這種劑型含有預定量的活性成分，并且可以通過本領域技術人員熟知的藥學方法制備。參見通常，Remington’s Pharmaceutical Sciences，20th ed.，Mack Publishing，Easton PA (2000)。

在某些實施方案中，口服劑型是固體并且在無水條件下用無水成分制備，如上面部分中詳細描述的。然而，本文提供的組合物的范圍延伸到無水的固體口服劑型以外。因此，本文描述了其它形式。

典型的口服劑型通過將一種或多種活性成分與至少一種賦形劑根據常規藥物配混技術在緊密混合物中混合而制備。根據給藥所需的制劑形式，賦形劑可以采取多種形式。例如，適用于口服液體或氣霧劑劑型的賦形劑包括但不限于水、二醇、油、醇、調味劑、防腐劑和著色劑。適用于固體口服劑型(例如，粉劑、片劑、膠囊和囊片)的賦形劑的實例包括但不限于淀粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、粘合劑和崩解劑。

由于它們易于給藥，片劑和膠囊代表最有利的口服劑量單位形式，在這種情況下使用固體賦形劑。如果需要的話，片劑可以通過標準水性或非水性技術包衣。這樣的劑型可以通過任何藥學方法制備。通常，藥物組合物和劑型通過將活性成分與液體載體、細碎的固體載體或兩者均勻且緊密地混合，然后必要時將產品成形為所需的外觀來制備。

例如，片劑可以通過壓制或模制來制備。壓制片劑可以通過在合適的機器中壓制自由流動形式如粉末或顆粒的活性成分，任選與賦形劑混合來制備。模制片劑可以通過在合適的機器中模制用惰性液體稀釋劑潤濕的粉末化合物的混合物來制備。

可用于口服劑型的賦形劑的實例包括但不限于粘合劑、填充劑、崩解劑和潤滑劑。適用于藥物組合物和劑型的粘合劑包括但不限于玉米淀粉、馬鈴薯淀粉或其它淀粉、明膠、天然和合成樹膠如阿拉伯膠、海藻酸鈉、海藻酸、其它藻酸鹽、粉狀黃蓍膠、瓜爾膠、纖維素及其衍生物(例如，乙基纖維素、醋酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、預膠化淀粉、羥丙基甲基纖維素(例如，Nos. 2208、2906、2910)、微晶纖維素及其混合物。

適用于本文公開的藥物組合物和劑型的填充劑的實例包括但不限于滑石、碳酸鈣(例如，顆粒或粉末)、微晶纖維素、粉狀纖維素、葡聚糖結合劑、高嶺土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、預膠化淀粉及其混合物。藥物組合物中的粘合劑或填充劑通常以藥物組合物或劑型的約50至約99重量%存在。

微晶纖維素的合適形式包括但不限于以AVICEL PH 101、AVICEL PH 103 AVICEL RC 581、AVICEL PH 105 (可得自FMC Corporation，American Viscose Division，Avicel Sales，Marcus Hook，PA)銷售的材料及其混合物。特定的粘合劑是以AVICEL RC 581銷售的微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉的混合物。合適的無水或低水分賦形劑或添加劑包括AVICEL PH 103?和Starch 1500 LM。

崩解劑用于組合物中以提供當暴露于水性環境時崩解的片劑。含有太多崩解劑的片劑可在儲存中崩解，而含有太少崩解劑的片劑可能不以所需速率或在所需條件下崩解。因此，既不太多也不太少而不利地改變活性成分的釋放的足夠量的崩解劑應當用于形成固體口服劑型。所使用的崩解劑的量基于制劑的類型而變化，并且對于本領域普通技術人員是容易辨別的。典型的藥物組合物包含約0.5至約15重量%的崩解劑，特別是約1至約5重量%的崩解劑。

可用于藥物組合物和劑型的崩解劑包括但不限于瓊脂、海藻酸、碳酸鈣、微晶纖維素、交聯羧甲纖維素鈉、交聚維酮、波拉克林鉀、淀粉羥乙酸鈉、馬鈴薯或木薯淀粉、預膠化淀粉、其它淀粉、粘土、其它藻膠、其它纖維素、樹膠及其混合物。

可用于藥物組合物和劑型的潤滑劑包括但不限于硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、輕質礦物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其它二醇、硬脂酸、十二烷基硫酸鈉、滑石、氫化植物油(例如，花生油、棉籽油、向日葵油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油)、硬脂酸鋅、油酸乙酯、月桂酸乙酯、瓊脂及其混合物。另外的潤滑劑包括例如syloid硅膠(AEROSIL 200，由Baltimore，MD的W.R. Grace Co.制造)、合成二氧化硅的凝結氣霧劑(由Plano，TX的Degussa Co.銷售)、CAB O SIL(由Boston，MA的Cabot Co.銷售的熱原二氧化硅產品)及其混合物。如果真要使用的話，潤滑劑通常以小于其所摻入的藥物組合物或劑型的約1重量%的量使用。

(b)延遲釋放劑型

活性成分例如本文提供的化合物可以通過控釋方式或通過本領域普通技術人員公知的遞送裝置施用。實例包括但不限于以下美國專利號中描述的那些：3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；4,008,719；5,674,533；5,059,595；5,591,767；5,120,548；5,073,543；5,639,476；5,354,556；5,639,480；5,733,566；5,739,108；5,891,474；5,922,356；5,972,891；5,980,945；5,993,855；6,045,830；6,087,324；6,113,943；6,197,350；6,248,363；6,264,970；6,267,981；6,376,461；6,419,961；6,589,548；6,613,358；和6,699,500；其每一篇通過引用整體并入本文。這樣的劑型可以用于提供一種或多種活性成分的緩慢或受控釋放，使用例如羥丙基甲基纖維素、其它聚合物基質、凝膠、可滲透膜、滲透系統、多層包衣、微粒、脂質體、微球體或其組合，以提供不同比例的所需釋放特性。本領域普通技術人員已知的合適的控釋制劑，包括本文所述的那些，可以容易地選擇用于與本文提供的活性成分一起使用。因此，本文包括適合于口服施用的單一單位劑型，例如但不限于適于控釋的片劑、膠囊、囊形片(gelcap)和囊片。

所有控釋藥物產品具有改善藥物治療的共同目標，超過其非控制對應物所實現的。理想地，在醫學治療中使用最佳設計的控制釋放制劑的特征在于在最少量的時間內使用最少的藥物物質來治愈或控制病狀。控釋制劑的優點包括延長的藥物活性、降低的給藥頻率和增加的個體順應性。此外，控釋制劑可以用于影響作用開始的時間或其它特征，例如藥物的血液水平，并且因此可以影響副(例如，不利的)作用的發生。

大多數控釋制劑被設計為最初釋放迅速產生所需治療效果的量的藥物(活性成分)，并逐漸和連續釋放其它量的藥物以在延長的時間段內維持該水平的治療或預防效果。為了在體內維持這種恒定的藥物水平，藥物必須以代替從體內代謝和排泄的藥物的量的速率從劑型釋放。活性成分的控制釋放可以通過各種條件來刺激，包括但不限于pH、溫度、酶、水或其它生理條件或化合物。

在某些實施方案中，可以使用靜脈內輸注、可植入滲透泵、經皮貼劑、脂質體或其它施用模式施用藥物。在一個實施方案中，可以使用泵(參見，Sefton，CRC Crit. Ref. Biomed. Eng.14:201 (1987)；Buchwald等人，Surgery88:507 (1980)；Saudek等人，N. Engl. J. Med. 321:574 (1989))。在另一個實施方案中，可以使用聚合材料。在又一個實施方案中，可以將控釋系統置于個體中由技術人員確定的適當部位，即因此僅需要全身劑量的一部分(參見，例如，Goodson，Medical Applications of Controlled Release，vol. 2，pp. 115-138 (1984))。其它控釋系統在Langer的綜述(Science249:1527-1533 (1990))中討論。活性成分可分散在固體內基質中，例如，聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、塑化或未塑化的聚氯乙烯、塑化的尼龍、塑化的聚對苯二甲酸乙二醇酯、天然橡膠、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯共聚物、硅橡膠、聚二甲基硅氧烷、硅氧烷碳酸酯共聚物、親水聚合物如丙烯酸和甲基丙烯酸的酯的水凝膠、膠原、交聯的聚乙烯醇和交聯的部分水解的聚乙酸乙烯酯，其被不溶于體液的外部聚合物膜例如聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、硅橡膠、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡膠、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、與乙酸乙烯酯的氯乙烯共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、離聚物聚對苯二甲酸乙二醇酯、丁基橡膠、表氯環氧丙烷橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物包圍。然后，活性成分在釋放速率控制步驟中擴散通過外部聚合物膜。在這種腸胃外組合物中活性成分的百分比高度取決于其具體性質以及個體的需要。

(c)腸胃外劑型

在一個實施方案中，提供了腸胃外劑型。腸胃外劑型可以通過各種途徑給予個體，包括但不限于皮下、靜脈內(包括推注)、肌內和動脈內。因為它們的施用通常繞過個體對污染物的天然防御，所以腸胃外劑型通常是無菌的或能夠在施用于個體之前滅菌。腸胃外劑型的實例包括但不限于準備注射的溶液、準備溶解或懸浮于藥學上可接受的注射用媒介物中的干燥產品、準備注射的懸浮液和乳液。

可用于提供腸胃外劑型的合適媒介物是本領域技術人員熟知的。在某些實施方案中，合適的媒介物的實例包括但不限于：注射用水USP；水性媒介物，例如但不限于氯化鈉注射液、林格氏注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化鈉注射液以及乳酸林格注射液；水溶性媒介物，例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；和非水性媒介物，例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯和苯甲酸芐酯。

增加本文公開的一種或多種活性成分的溶解度的化合物也可以摻入腸胃外劑型中。

經皮、局部和粘膜劑型

還提供了經皮、局部和粘膜劑型。經皮、局部和粘膜劑型包括但不限于眼用溶液、噴霧劑、氣霧劑、乳膏劑、洗劑、軟膏劑、凝膠、溶液、乳液、懸浮液或本領域技術人員已知的其它形式。參見，例如，Remington’s Pharmaceutical Sciences，16^th，18th和20^th eds.，Mack Publishing，Easton PA (1980，1990 & 2000)；和Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms，4th ed.，Lea & Febiger，Philadelphia (1985)。適于治療口腔內粘膜組織的劑型可以配制為漱口劑或口服凝膠。此外，經皮劑型包括“儲庫型”或“基質型”貼劑，其可以施用于皮膚和佩戴特定時間段，以允許滲透所需量的活性成分。

可用于提供本文包括的經皮、局部和粘膜劑型的合適的賦形劑(例如，載體和稀釋劑)和其它材料是制藥領域技術人員熟知的，并且取決于將向其施用給定藥物組合物或劑型的特定組織。考慮到這一事實，典型的賦形劑包括但不限于水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁烷-1,3-二醇、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、礦物油及其混合物，以形成無毒的和藥學上可接受的洗劑、酊劑、乳膏劑、乳液、凝膠劑或軟膏劑。如果需要的話，也可將增濕劑或保濕劑加入藥物組合物和劑型中。這種另外的成分的實例是本領域熟知的。參見，例如，Remington’s Pharmaceutical Sciences，16^th，18th和20^th eds.，Mack Publishing，Easton PA (1980，1990 & 2000)。

取決于待治療的特定組織，可以在用提供的活性成分治療之前、同時或之后使用另外的組分。例如，滲透增強劑可以用于幫助將活性成分遞送到組織。合適的滲透增強劑包括但不限于：丙酮；各種醇，如乙醇，油基和四氫呋喃基；烷基亞砜如二甲基亞砜；二甲基乙酰胺；二甲基甲酰胺；聚乙二醇；吡咯烷酮如聚乙烯吡咯烷酮；Kollidon等級(Povidone，Polyvidone)；脲；和各種水溶性或不溶性糖酯如吐溫80(聚山梨酯80)和司盤60(脫水山梨醇單硬脂酸酯)。

也可以調節藥物組合物或劑型或施用藥物組合物或劑型的組織的pH以改善一種或多種活性成分的遞送。類似地，可以調節溶劑載體的極性、其離子強度或張力以改善遞送。化合物例如硬脂酸鹽也可以加入到藥物組合物或劑型中，以有利地改變一種或多種活性成分的親水性或親脂性，從而改善遞送。在這方面，硬脂酸鹽可以充當制劑的脂質媒介物，充當乳化劑或表面活性劑，以及充當遞送增強劑或滲透增強劑。活性成分的不同鹽、水合物或溶劑化物可用于進一步調節所得組合物的性質。

使用方法

在一個實施方案中，本文提供了用于治療個體的增殖性疾病的方法，其包括向個體施用治療有效量的本文提供的化合物，例如，式I、IIa、IIb或IIc的化合物，包括其對映異構體、對映異構體的混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體的混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體的混合物或同位素變體；或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物。

在某些實施方案中，治療有效量的范圍為約0.1至約100mg/kg/天、約0.1至約50mg/kg/天、約0.1至約40mg/kg/天、約0.1至約30mg/kg/天、約0.1至約25mg/kg/天、約0.1至約20mg/kg/天、約0.1至約15mg/kg/天、約0.1至約10mg/kg/天或約0.1至約5mg/kg/天。在一個實施方案中，治療有效量的范圍為約0.1至約100mg/kg/天。在另一個實施方案中，治療有效量的范圍為約0.1至約50mg/kg/天。在另一個實施方案中，治療有效量的范圍為約0.1至約40mg/kg/天。在另一個實施方案中，治療有效量的范圍為約0.1至約30mg/kg/天。在另一個實施方案中，治療有效量的范圍為約0.1至約25mg/kg/天。在另一個實施方案中，治療有效量的范圍為約0.1至約20mg/kg/天。在另一個實施方案中，治療有效量的范圍為約0.1至約15mg/kg/天。在另一個實施方案中，治療有效量的范圍為約0.1至約10mg/kg/天。在另一個實施方案中，治療有效量的范圍為約0.1至約5mg/kg/天。

應當理解，施用劑量也可以以mg/kg/天以外的單位表示。例如，用于腸胃外施用的劑量可以表示為mg/m²/天。本領域普通技術人員將容易地知道如何將劑量從mg/kg/天轉換為mg/m²/天以給出個體的身高或體重或兩者(參見，www.fda.gov/cder/cancer/animalframe.htm)。例如，對于65kg的人，1mg/m²/天的劑量約等于38mg/kg/天。

在某些實施方案中，個體為哺乳動物。在某些實施方案中，個體為人。

在一個實施方案中是用于治療的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，或其立體異構、互變異構或多晶型形式。

在某些實施方案中，增殖性疾病為癌，包括但不限于Kit-介導的癌、腺癌、鱗狀細胞癌、腺鱗癌、畸胎癌、頭頸癌、腦癌、顱內癌、成膠質細胞瘤(包括PDGFR-介導的成膠質細胞瘤)、多形性成膠質細胞瘤(包括PDGFR-介導的多形性成膠質細胞瘤)、成神經細胞瘤、喉癌、多發性內分泌瘤2A和2B(MENS 2A和MENS 2B)(包括RET-介導的MENS)、甲狀腺癌(包括散發性和家族性甲狀腺髓樣癌)、乳頭狀甲狀腺癌、甲狀旁腺癌(包括任何RET-介導的甲狀腺癌)、濾泡甲狀腺癌、未分化甲狀腺癌、支氣管類癌、燕麥細胞癌、肺癌、小細胞肺癌(包括FLT3和/或Kit-介導的小細胞肺癌)、非小細胞肺癌、胃/胃癌、胃腸癌、胃腸道間質瘤(GIST)(包括Kit-介導的GIST和PDGFR α-介導的GIST)、結腸癌、結直腸癌、胰腺癌、胰島細胞癌、肝臟/肝癌、向肝臟的轉移、膀胱癌、腎細胞癌(包括PDGFR-介導的腎細胞癌)、泌尿生殖道癌、卵巢癌(包括Kit-介導的和/或PDGFR-介導的卵巢癌)、子宮內膜癌(包括CSF-1R-介導的子宮內膜癌)、宮頸癌、乳腺癌(包括FLT3-介導的和/或PDGFR-介導的乳腺癌)、前列腺癌(包括Kit-介導的前列腺癌)、生殖細胞腫瘤(包括Kit-介導的生殖細胞腫瘤)、精原細胞瘤(包括Kit-介導的精原細胞瘤)、無性細胞瘤(包括Kit-介導的無性細胞瘤)、黑色素瘤(包括PDGFR-介導的黑色素瘤)、向骨的轉移(包括CSF-1R-介導的骨轉移)、轉移性腫瘤(包括VEGFR-介導的腫瘤)、間質瘤、神經內分泌瘤、腫瘤血管發生(包括VEGFR-介導的腫瘤血管發生)和中胚葉混合瘤。

在某些實施方案中，增殖性疾病為肉瘤，包括但不限于PDGFR-介導的肉瘤、骨肉瘤、骨源性肉瘤、骨癌、神經膠質瘤(包括PDGFR-介導的和/或CSF-1R-介導的神經膠質瘤)、星形細胞瘤、血管瘤(包括VEGFR-介導的血管瘤)、卡波西肉瘤、癌肉瘤、血管肉瘤(包括VEGFR3-介導的血管肉瘤)和淋巴管肉瘤(包括VEGFR3-介導的淋巴管肉瘤)。

在某些實施方案中，增殖性疾病為血液惡性腫瘤。在某些實施方案中，增殖性疾病為復發性血液惡性腫瘤。在某些實施方案中，增殖性疾病為難治性血液惡性腫瘤。在某些實施方案中，增殖性疾病為耐藥性血液惡性腫瘤。在某些實施方案中，增殖性疾病為多藥耐藥性血液惡性腫瘤。在某些實施方案中，增殖性疾病為Bcr-Abl激酶抑制劑抗性血液惡性腫瘤。在某些實施方案中，增殖性疾病為伊馬替尼抗性血液惡性腫瘤。在某些實施方案中，增殖性疾病為達沙替尼抗性血液惡性腫瘤。在某些實施方案中，增殖性疾病為尼羅替尼抗性血液惡性腫瘤。在某些實施方案中，增殖性疾病為伯舒替尼抗性血液惡性腫瘤。在某些實施方案中，增殖性疾病為阿糖胞苷抗性血液惡性腫瘤。

在某些實施方案中，血液惡性腫瘤為骨髓瘤、白血病、骨髓增生性疾病、急性髓性白血病(AML)(包括FLT3介導的和/或KIT-介導的和/或CSF1R-介導的急性髓性白血病)、慢性髓性白血病(CML)(包括FLT3-介導的和/或PDGFR-介導的慢性髓性白血病)、骨髓增生異常白血病(包括FLT3-介導的骨髓增生異常白血病)、骨髓增生異常綜合征(包括FLT3介導的和/或Kit-介導的骨髓增生異常綜合征)、特發性嗜酸性粒細胞增多綜合征(HES)(包括PDGFR-介導的HES)、慢性嗜酸粒細胞白血病(CEL)(包括PDGFR-介導的CEL)、慢性骨髓單核細胞性白血病(CMML)、肥大細胞白血病(包括Kit-介導的肥大細胞白血病)或全身性肥大細胞增多癥(包括Kit-介導的全身性肥大細胞增多癥)。

在某些實施方案中，血液惡性腫瘤為淋巴瘤、淋巴組織增殖性疾病、急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、B細胞急性淋巴母細胞性白血病、T細胞急性淋巴母細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、自然殺傷(NK)細胞白血病、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤或自然殺傷(NK)細胞淋巴瘤。

在一個實施方案中，血液惡性腫瘤為骨髓增生異常綜合征(MDS)。

在某些實施方案中，血液惡性腫瘤為朗格漢斯組織細胞增多癥(包括CSF-1R-介導的和/或FLT3-介導的朗格漢斯組織細胞增多癥)、肥大細胞腫瘤或肥大細胞增多癥。

在某些實施方案中，血液惡性腫瘤為白血病。在某些實施方案中，血液惡性腫瘤為復發性白血病。在某些實施方案中，血液惡性腫瘤為難治性白血病。在某些實施方案中，血液惡性腫瘤為耐藥性白血病。在某些實施方案中，血液惡性腫瘤為多藥耐藥性白血病。在某些實施方案中，血液惡性腫瘤為Bcr-Abl激酶抑制劑抗性白血病。在某些實施方案中，血液惡性腫瘤為伊馬替尼抗性白血病。在某些實施方案中，血液惡性腫瘤為達沙替尼抗性白血病。在某些實施方案中，血液惡性腫瘤為尼羅替尼抗性白血病。在某些實施方案中，血液惡性腫瘤為伯舒替尼抗性白血病。在某些實施方案中，血液惡性腫瘤為阿糖胞苷抗性白血病。

在某些實施方案中，白血病為急性白血病。在某些實施方案中，白血病為復發性急性白血病。在某些實施方案中，白血病為難治性急性白血病。在某些實施方案中，白血病為耐藥性急性白血病。在某些實施方案中，白血病為多藥耐藥性急性白血病。在某些實施方案中，白血病為Bcr-Abl激酶抑制劑抗性急性白血病。在某些實施方案中，白血病為伊馬替尼抗性急性白血病。在某些實施方案中，白血病為達沙替尼抗性急性白血病。在某些實施方案中，白血病為尼羅替尼抗性急性白血病。在某些實施方案中，白血病為伯舒替尼抗性急性白血病。在某些實施方案中，白血病為阿糖胞苷抗性急性白血病。在某些實施方案中，白血病為遺傳性白血病。在某些實施方案中，遺傳性白血病為重度先天性中性白細胞減少癥(SCN)。在某些實施方案中，遺傳性白血病為家族性血小板異常伴急性骨髓性白血病(FDP/AML)。在某些實施方案中，白血病為由LEF1引起的。在某些實施方案中，白血病為由LEF1介導的。在某些實施方案中，白血病為由GSK3引起的。

在某些實施方案中，白血病為ALL。在某些實施方案中，白血病為復發性ALL。在某些實施方案中，白血病為難治性ALL。在某些實施方案中，白血病為耐藥性ALL。在某些實施方案中，白血病為多藥耐藥性ALL。在某些實施方案中，白血病為Bcr-Abl激酶抑制劑抗性ALL。在某些實施方案中，白血病為伊馬替尼抗性ALL。在某些實施方案中，白血病為達沙替尼抗性ALL。在某些實施方案中，白血病為尼羅替尼抗性ALL。在某些實施方案中，白血病為伯舒替尼抗性ALL。在某些實施方案中，白血病為阿糖胞苷抗性ALL。

在一個實施方案中，ALL為起源于骨髓(B細胞)、胸腺(T細胞)或淋巴結的胚細胞的白血病。根據法國-美國-英國(FAB)形態學分類方案，ALL分類為L1成熟表現的(L1-mature-appearing)淋巴母細胞(T細胞或前B細胞)、L2-不成熟的和多形的(不同形狀的)淋巴母細胞(T細胞或前B細胞)和L3-淋巴母細胞(B細胞；Burkitt細胞)。在另一個實施方案中，ALL起源于骨髓(B細胞)的胚細胞。在又一個實施方案中，ALL起源于胸腺(T細胞)。在又一個實施方案中，ALL起源于淋巴結。在又一個實施方案中，ALL為以成熟表現的淋巴母細胞(T細胞或前B細胞)為特征的L1型。在又一個實施方案中，ALL為以不成熟的和多形的(不同形狀的)淋巴母細胞(T細胞或前B細胞)為特征的L2型。在再一個實施方案中，ALL為以淋巴母細胞(B細胞；Burkitt細胞)為特征的L3型。

在某些實施方案中，白血病為AML。在某些實施方案中，白血病為復發性AML。在某些實施方案中，白血病為難治性AML。在某些實施方案中，白血病為耐藥性AML。在某些實施方案中，白血病為多藥耐藥性AML。在某些實施方案中，白血病為Bcr-Abl激酶抑制劑抗性AML。在某些實施方案中，白血病為伊馬替尼抗性AML。在某些實施方案中，白血病為達沙替尼抗性AML。在某些實施方案中，白血病為尼羅替尼抗性AML。在某些實施方案中，白血病為伯舒替尼抗性AML。在某些實施方案中，白血病為阿糖胞苷抗性AML。在某些實施方案中，AML具有RAS突變。在某些實施方案中，RAS突變為NRAS、KRAS或HRAS。在某些實施方案中，RAS突變為NRAS。在某些實施方案中，RAS突變為KRAS。在某些實施方案中，RAS突變為HRAS。

在某些實施方案中，AML為未分化AML(M0)、成髓細胞白血病(M1)、成髓細胞白血病(M2)、早幼粒細胞性白血病(M3或M3變體[M3V])、粒單核細胞性白血病(伴嗜酸粒細胞增多的M4或M4變體[M4E])、單核細胞性白血病(M5)、紅白血病(M6)或巨核母細胞白血病(M7)。在一個實施方案中，AML為未分化AML(M0)。在另一個實施方案中，AML為成髓細胞白血病(M1)。在又一個實施方案中，AML為成髓細胞白血病(M2)。在又一個實施方案中，AML為早幼粒細胞性白血病(M3或M3變體[M3V])。在又一個實施方案中，AML為粒單核細胞性白血病(伴嗜酸粒細胞增多的M4或M4變體[M4E])。在又一個實施方案中，AML為單核細胞性白血病(M5)。在又一個實施方案中，AML為紅白血病(M6)。在再一個實施方案中，AML為巨核母細胞白血病(M7)。

在某些實施方案中，白血病為慢性白血病。在某些實施方案中，白血病為復發性慢性白血病。在某些實施方案中，白血病為難治性慢性白血病。在某些實施方案中，白血病為耐藥性慢性白血病。在某些實施方案中，白血病為多藥耐藥性慢性白血病。在某些實施方案中，白血病為Bcr-Abl激酶抑制劑抗性慢性白血病。在某些實施方案中，白血病為伊馬替尼抗性慢性白血病。在某些實施方案中，白血病為達沙替尼抗性慢性白血病。在某些實施方案中，白血病為尼羅替尼抗性慢性白血病。在某些實施方案中，白血病為伯舒替尼抗性慢性白血病。在某些實施方案中，白血病為阿糖胞苷抗性慢性白血病。

在某些實施方案中，白血病為CLL。在某些實施方案中，白血病為復發性CLL。在某些實施方案中，白血病為難治性CLL。在某些實施方案中，白血病為耐藥性CLL。在某些實施方案中，白血病為多藥耐藥性CLL。在某些實施方案中，白血病為Bcr-Abl激酶抑制劑抗性CLL。在某些實施方案中，白血病為伊馬替尼抗性CLL。在某些實施方案中，白血病為達沙替尼抗性CLL。在某些實施方案中，白血病為尼羅替尼抗性CLL。在某些實施方案中，白血病為伯舒替尼抗性CLL。在某些實施方案中，白血病為阿糖胞苷抗性CLL。

在某些實施方案中，白血病為CML。在某些實施方案中，白血病為復發性CML。在某些實施方案中，白血病為難治性CML。在某些實施方案中，白血病為耐藥性CML。在某些實施方案中，白血病為多藥耐藥性CML。在某些實施方案中，白血病為Bcr-Abl激酶抑制劑抗性CML。在某些實施方案中，白血病為伊馬替尼抗性CML。在某些實施方案中，白血病為達沙替尼抗性CML。在某些實施方案中，白血病為尼羅替尼抗性CML。在某些實施方案中，白血病為伯舒替尼抗性CML。在某些實施方案中，白血病為阿糖胞苷抗性CML。在某些實施方案中，白血病為幼年型CML。在某些實施方案中，白血病為具有一個或多個NF-1突變的幼年型CML。

在某些實施方案中，白血病為T細胞白血病。在一個實施方案中，T細胞白血病為外周性T細胞白血病、T細胞淋巴母細胞性白血病、皮膚T細胞白血病和成人T細胞白血病。在另一個實施方案中，T細胞白血病為外周性T細胞白血病。在又一個實施方案中，T細胞白血病為T細胞淋巴母細胞性白血病。在又一個實施方案中，T細胞白血病為皮膚T細胞白血病。在再一個實施方案中，T細胞白血病為成人T細胞白血病。

在某些實施方案中，白血病為費城染色體陽性的。在一個實施方案中，費城染色體陽性白血病為費城染色體陽性AML，包括但不限于未分化AML(M0)、成髓細胞白血病(M1)、成髓細胞白血病(M2)、早幼粒細胞性白血病(M3或M3變體[M3V])、粒單核細胞性白血病(伴嗜酸粒細胞增多的M4或M4變體[M4E])、單核細胞性白血病(M5)、紅白血病(M6)或巨核母細胞白血病(M7)。在另一個實施方案中，費城染色體陽性白血病為費城染色體陽性ALL。

在某些實施方案中，增殖性疾病為癌癥，包括但不限于頭頸癌(起源于嘴唇、口腔、口咽、下咽部、喉、鼻咽、鼻腔、鼻旁竇或唾液腺)、肺癌(包括小細胞肺癌和非小細胞肺癌)、胃腸道癌(包括食管癌)、胃癌、結直腸癌、肛門癌、胰腺癌、肝癌、膽囊癌、肝外膽管癌、法特氏壺腹癌、乳腺癌、婦科癌癥(包括宮頸癌)、子宮體癌、陰道癌、外陰癌、卵巢癌、妊娠性滋養層細胞瘤形成、睪丸癌、泌尿道癌(包括腎癌)、膀胱癌、前列腺癌、陰莖癌、尿道癌、神經病學腫瘤、內分泌瘤(包括類癌和胰島細胞瘤)、嗜鉻細胞瘤、腎上腺皮質癌、甲狀旁腺腺癌和向內分泌腺的轉移。

癌癥的其他實例為基底細胞癌、鱗狀細胞癌、軟骨肉瘤(軟骨細胞中產生的癌癥)、間充質-軟骨肉瘤、軟組織肉瘤(包括可以在任何中胚層組織(肌肉、腱、運載血液或淋巴的管、關節和脂肪)中出現的惡性腫瘤)、軟組織肉瘤(包括腺泡狀軟組織肉瘤)、血管肉瘤、纖維肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、血管外皮細胞瘤、間充質瘤、神經鞘瘤、外周性神經外胚層腫瘤、橫紋肌肉瘤、滑膜肉瘤、妊娠性滋養層細胞瘤(其中在懷孕之后子宮中形成的組織變成癌的惡性腫瘤)、霍奇金淋巴瘤和喉癌。

在某些實施方案中，增殖性疾病為非惡性增殖性疾病，包括但不限于動脈粥樣硬化(包括PDGFR-介導的動脈粥樣硬化)、血管成形術后的再狹窄(包括PDGFR-介導的再狹窄)和纖維增殖性病癥(閉塞性細支氣管炎和特發性骨髓纖維化)。

在某些實施方案中，增殖性疾病為與免疫功能障礙、免疫缺陷或免疫調節有關的炎性疾病或病癥，包括但不限于自身免疫疾病、組織移植排斥反應、移植物抗宿主病、傷口愈合、腎病、多發性硬化、甲狀腺炎、1型糖尿病、結節病、過敏性鼻炎、炎性腸病(包括克羅恩病和潰瘍性結腸炎(UC))、全身性紅斑狼瘡(SLE)、關節炎、骨關節炎、類風濕性關節炎、骨質疏松癥、哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)。

在某些實施方案中，增殖性疾病為傳染病。在某些實施方案中，傳染病為真菌感染。在某些實施方案中，傳染病為淺表真菌病(例如，花斑癬)。在某些實施方案中，傳染病為皮膚真菌病(例如，表皮)。在某些實施方案中，傳染病為皮下真菌病。在某些實施方案中，傳染病為全身性真菌病。

在某些實施方案中，增殖性疾病為白血病、成人T-細胞白血病、早幼粒細胞性白血病、前B細胞白血病、淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、頭頸癌、卵巢癌、黑色素瘤、膠質瘤(giloma)、肝癌、腎癌、結直腸癌、橫紋肌肉瘤、舌癌、胃癌、多發性骨髓瘤、膀胱癌、甲狀腺癌、表皮樣癌、肺癌、NSC肺癌或大細胞肺癌。

在某些實施方案中，增殖性疾病為成人T-細胞白血病、早幼粒細胞性白血病、前B細胞白血病、淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、胰腺癌、前列腺癌、頭頸癌、卵巢癌、黑色素瘤、膠質瘤、肝癌、腎癌、結直腸癌、橫紋肌肉瘤、舌癌、胃癌、多發性骨髓瘤、膀胱癌、甲狀腺癌、表皮樣癌、NSC肺癌或大細胞肺癌。

在某些實施方案中，增殖性疾病為白血病、成人T-細胞白血病、早幼粒細胞性白血病、前B細胞白血病、淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、乳腺癌、頭頸癌、卵巢癌、結直腸癌、舌癌、多發性骨髓瘤或大細胞肺癌。

在一個實施方案中，可以通過本文所述的化合物治療的癌癥包括但不限于急性淋巴母細胞性白血病；急性髓性白血病；腎上腺皮質癌；AIDS相關淋巴瘤；AIDS相關惡性腫瘤；肛門癌；星形細胞瘤；膽管癌；膀胱癌；骨癌，骨肉瘤/惡性纖維組織細胞瘤；腦干膠質瘤；腦腫瘤，小腦星形細胞瘤；腦腫瘤，大腦星形細胞瘤/惡性膠質瘤；腦腫瘤，室管膜瘤；腦腫瘤，成神經管細胞瘤；腦腫瘤，幕上原始神經外胚層腫瘤；腦腫瘤，視覺通路和下丘腦神經膠質瘤；乳腺癌；支氣管腺瘤/類癌；類癌腫瘤；胃腸道類癌腫瘤；腎上腺皮質癌；胰島細胞癌；原發性中樞神經系統淋巴瘤；腦星形細胞瘤/惡性膠質瘤；宮頸癌；慢性淋巴細胞性白血病；慢性骨髓性白血病；慢性骨髓增生性病癥；腱鞘的透明細胞肉瘤；結腸癌；結直腸癌；皮膚T細胞淋巴瘤；子宮內膜癌；室管膜瘤；卵巢上皮癌；食道癌；食道癌；尤因家族腫瘤；顱外生殖細胞腫瘤；肝外膽管癌；眼癌，眼內黑色素瘤；眼癌，視網膜母細胞瘤；膽囊癌；胃癌；胃腸類癌腫瘤；兒童顱外生殖細胞腫瘤；性腺外生殖細胞腫瘤；卵巢生殖細胞腫瘤；妊娠性滋養層細胞腫瘤；兒童腦干膠質瘤；兒童視覺通路和下丘腦膠質瘤；毛細胞白血病；頭頸癌；肝細胞(肝)癌；霍奇金淋巴瘤；下咽癌；下丘腦和視覺通路膠質瘤；眼內黑色素瘤；胰島細胞癌(內分泌胰腺)；卡波西肉瘤；腎癌；喉癌；急性淋巴母細胞性白血病；急性髓性白血病；慢性淋巴細胞性白血病；慢性骨髓性白血病；毛細胞性白血病；唇和口腔癌；肝癌；非小細胞肺癌；小細胞肺癌；淋巴母細胞性白血病；AIDS相關淋巴瘤；中樞神經系統(原發性)淋巴瘤；皮膚T細胞淋巴瘤；霍奇金淋巴瘤；懷孕期間霍奇金淋巴瘤；非霍奇金淋巴瘤；原發性中樞神經系統淋巴瘤；瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥；男性乳腺癌；惡性間皮瘤；惡性胸腺瘤；兒童成神經管細胞瘤；黑色素瘤；眼內黑色素瘤；默克爾細胞癌；惡性間皮瘤；原發性隱匿性轉移性頸部鱗狀細胞癌；兒童多發性內分泌腫瘤綜合征；多發性骨髓瘤/漿細胞腫瘤；蕈樣真菌病；骨髓增生異常綜合征；慢性骨髓性白血病；髓性白血病；多發性骨髓瘤；慢性骨髓增生性病癥；鼻腔和鼻旁竇癌；鼻咽癌；神經母細胞瘤；非霍奇金淋巴瘤；非小細胞肺癌；口腔癌；口腔和唇癌；口咽癌；骨肉瘤/骨惡性纖維組織細胞瘤；卵巢上皮癌；卵巢生殖細胞腫瘤；卵巢低惡性潛能腫瘤；胰腺癌；鼻旁竇和鼻腔癌；甲狀旁腺癌；陰莖癌；嗜鉻細胞瘤；松果體和幕上原始神經外胚層腫瘤；垂體腫瘤；漿細胞腫瘤/多發性骨髓瘤；胸膜肺母細胞瘤；妊娠和乳腺癌；妊娠和霍奇金淋巴瘤；妊娠和非霍奇金淋巴瘤；原發性中樞神經系統淋巴瘤；原發性肝癌；前列腺癌；直腸癌；腎細胞(腎)癌；腎盂和輸尿管，過渡細胞癌；視網膜母細胞瘤；橫紋肌肉瘤；唾液腺癌；肉瘤，尤因家族腫瘤；卡波西肉瘤；肉瘤(骨肉瘤)/骨惡性纖維組織細胞瘤；軟組織肉瘤；Sezary綜合征；皮膚癌；皮膚癌(黑色素瘤)；默克爾細胞皮膚癌；小細胞肺癌；小腸癌；軟組織肉瘤；隱匿性原發性轉移性頸部鱗狀細胞癌；胃癌；幕上原始神經外胚層腫瘤；皮膚T-細胞淋巴瘤；睪丸癌；惡性胸腺瘤；甲狀腺癌；腎盂和輸尿管的過渡細胞癌；妊娠性滋養層細胞腫瘤；輸尿管和腎盂的過渡細胞癌；尿道癌；子宮肉瘤；陰道癌；視覺通路和下丘腦膠質瘤；外陰癌；瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥；和維爾姆斯腫瘤。

在一個實施方案中，與突變IDH酶活性潛在相關的癌癥為腦癌，例如星形細胞瘤(例如，毛細胞性星形細胞瘤、室管膜下巨細胞星形細胞瘤、彌漫性星形細胞瘤、多形性黃色星形細胞瘤、間變性星形細胞瘤、星形細胞瘤、巨細胞膠質母細胞瘤、成膠質細胞瘤、繼發性膠質母細胞瘤、原發性成人膠質母細胞瘤和原發性兒科膠質母細胞瘤)；少突膠質細胞瘤(例如，少突神經膠質瘤和間變性少突神經膠質瘤)；少突星形細胞腫瘤(oligodendroglial tumor)(例如，少突星形細胞瘤(oligoastrocytoma)和間變性少突星形細胞瘤)；室管膜瘤(例如，粘液乳頭型室管膜瘤和間變性室管膜瘤)；成神經管細胞瘤；原發性神經外胚層腫瘤、神經鞘瘤、腦膜瘤、非典型腦膜瘤(meatypical meningioma)、間變性腦膜瘤；和垂體腺瘤。在另一個實施方案中，腦癌為膠質瘤、多形性成膠質細胞瘤、副神經節瘤或幕上原始神經外胚層腫瘤(sPNET)。

在另一個實施方案中，與突變IDH酶活性潛在相關的癌癥為白血病，例如急性髓性白血病(AML)、骨髓增生異常綜合征(MDS)、慢性骨髓性白血病(CML)、骨髓增生性腫瘤(MPN)、MPN后的AML、MDS后的AML、del(5q)相關的高風險MDS或AML、急變期慢性骨髓性白血病、血管免疫母細胞淋巴瘤和急性淋巴母細胞性白血病。

在一個實施方案中，與突變IDH酶活性潛在相關的癌癥為皮膚癌，包括黑色素瘤。在另一個實施方案中，與突變IDH酶活性潛在相關的癌癥為前列腺癌、乳腺癌、甲狀腺癌、結腸癌或肺癌。在另一個實施方案中，與突變IDH酶活性潛在相關的癌癥為肉瘤，包括中心性軟骨肉瘤、中心性和骨膜軟骨瘤和纖維肉瘤。在另一個實施方案中，與突變IDH酶活性潛在相關的癌癥為膽管癌。

還提供用于本文所述治療的本文所述的化合物。

還提供本文所述的化合物在制備用于本文所述治療的藥物中的用途。

在某些實施方案中，在施用本文提供的化合物，例如，式I、II或IIa的化合物，包括其對映異構體、對映異構體的混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體的混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體的混合物或同位素變體；或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物之前，待用本文提供的方法之一治療的個體尚未用抗癌療法對于待治療的增殖性疾病進行治療。

在某些實施方案中，在施用本文提供的化合物，例如，式I、IIa、IIb或IIc的化合物，包括其對映異構體、對映異構體的混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體的混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體的混合物或同位素變體；或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物之前，待用本文提供的方法之一治療的個體已經用抗癌療法對于待治療的增殖性疾病進行治療。

在某些實施方案中，待用本文提供的方法之一治療的個體已經發展對抗癌療法的耐藥性。

本文提供的方法包括治療個體而不管患者的年齡，盡管一些疾病或病癥在某些年齡組中更常見。本文進一步提供了用于治療已經歷手術以試圖治療所討論的疾病或病狀以及沒有進行手術的個體的方法。因為患有癌癥的個體具有異質性(heterogeneous)臨床表現和不同的臨床結果，所以給予特定個體的治療可以根據他/她的預后而變化。熟練的臨床醫生將能夠無需過度實驗而容易地確定具體第二試劑、手術類型和非藥物基的標準療法的類型，其可以有效用于治療患有癌癥的獨特個體。

根據待治療的疾病和個體的狀況，可以通過口服、腸胃外(例如，肌內、腹膜內、靜脈內、CIV、腦池內注射或輸注、皮下注射或植入)、吸入、經鼻、陰道、直腸、舌下或局部(topical)(例如，經皮或局部(local))施用途徑施用本文提供的化合物，例如，式I、IIa、IIb或IIc的化合物，包括其對映異構體、對映異構體的混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體的混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體的混合物或同位素變體；或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物。本文提供的化合物，例如，其對映異構體、對映異構體的混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體的混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體的混合物或同位素變體；或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物可以以適當的劑量單位單獨或與適于每種施用途徑的藥學上可接受的賦形劑、載體、助劑和媒介物一起配制。

在一個實施方案中，口服施用本文提供的化合物，例如，式I、IIa、IIb或IIc的化合物，包括其對映異構體、對映異構體的混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體的混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體的混合物或同位素變體；或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物。在另一個實施方案中，腸胃外施用本文提供的化合物，例如，式I、IIa、IIb或IIc的化合物，包括其對映異構體、對映異構體的混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體的混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體的混合物或同位素變體；或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物。在又一個實施方案中，靜脈內施用本文提供的化合物，例如，式I、IIa、IIb或IIc的化合物，包括其對映異構體、對映異構體的混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體的混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體的混合物或同位素變體；或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物。在又一個實施方案中，肌內施用本文提供的化合物，例如，非對映異構體的化合物，包括其對映異構體、對映異構體的混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體的混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體的混合物或同位素變體；或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物。在又一個實施方案中，皮下施用本文提供的化合物，例如，式I、IIa、IIb或IIc的化合物，包括其對映異構體、對映異構體的混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體的混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體的混合物或同位素變體；或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物。在再一個實施方案中，局部施用本文提供的化合物，例如，式I、IIa、IIb或IIc的化合物，包括其對映異構體、對映異構體的混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體的混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體的混合物或同位素變體；或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物。

本文提供的化合物，例如，式I、IIa、IIb或IIc的化合物，包括其對映異構體、對映異構體的混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體的混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體的混合物或同位素變體；或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物可以作為單一劑量遞送，例如，單次推注，或口服片劑或丸劑；或隨時間遞送，例如，隨時間連??續輸注或隨時間分次推注劑量。如果需要的話，本文提供的化合物可以重復施用，例如，直到患者經歷穩定的疾病或消退，或直到患者經歷疾病進展或不可接受的毒性。例如，對于實體腫瘤的穩定疾病通常意味著可測量的病變的垂直直徑比上次測量沒有增加25％或更多。實體瘤療效評價標準(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) 指南，Journal of theNational Cancer Institute 92(3): 205-216 (2000)。通過本領域已知的方法測定穩定的疾病或其不足，例如評估患者癥狀、身體檢查、已經使用X射線、CAT、PET或MRI掃描和其他公認的評估模式成像的腫瘤的可視化。

本文提供的化合物，例如，式I、IIa、IIb或IIc的化合物，包括其對映異構體、對映異構體的混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體的混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體的混合物或同位素變體；或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物可每天一次(QD)施用，或分成多個日劑量，例如每日兩次(BID)和每日三次(TID)。此外，施用可以是連續的，即每天，或間歇性地。本文所用的術語“間歇性的”或“間歇性地”意指以規則或不規則的間隔停止和開始。例如，間歇性施用本文提供的化合物，例如，式I、IIa、IIb或IIc的化合物，包括其對映異構體、對映異構體的混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體的混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體的混合物或同位素變體；或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物為每周施用1-6天，以周期施用(例如，每日施用，連續兩至八周，然后休息期不施用高達一周)，或隔天施用。

在某些實施方案中，向患者周期性施用本文提供的化合物，例如，式I、IIa、IIb或IIc的化合物，包括其對映異構體、對映異構體的混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體的混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體的混合物或同位素變體；或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物。周期療法包括施用活性劑一段時間，然后休息一段時間，并重復這種順序施用。周期療法可以減少對一種或多種療法的抗性的發展、避免或減少一種療法的副作用和/或改善治療的功效。

在一個實施方案中是包含有效量的本文提供的化合物，例如，式I、IIa、IIb或IIc的化合物，包括其對映異構體、對映異構體的混合物、非對映異構體或非對映異構體的混合物；或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，或其互變異構或多晶型形式和一種、兩種、三種或更多種其它治療劑，例如抗癌劑的組合。

本文提供的化合物，例如，式I、IIa、IIb或IIc的化合物，包括其對映異構體、對映異構體的混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體的混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體的混合物或同位素變體；或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物也可以與用于治療和/或預防本文所述疾病的其它治療劑組合或組合使用。

如本文所用，術語“組合”包括使用多于一種療法(例如，一種或多種預防和/或治療劑)。然而，術語“組合”的使用不限制向患有疾病或病癥的個體施用療法(例如，預防和/或治療劑)的順序。第一療法(例如，預防劑或治療劑，例如本文提供的化合物)可以向個體施用第二療法(例如，預防或治療劑)之前(例如，5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周前)、同時或之后(例如，5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周后)施用。本文還預期三重療法。

本文提供的化合物，例如，式I、IIa、IIb或IIc的化合物，包括其對映異構體、對映異構體的混合物、非對映異構體或非對映異構體的混合物；或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物的施用途徑不依賴于第二療法的施用途徑。在一個實施方案中，口服施用本文提供的化合物，例如，式I、IIa、IIb或IIc的化合物，包括其對映異構體、對映異構體的混合物、非對映異構體或非對映異構體的混合物；或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。在另一個實施方案中，靜脈內施用本文提供的化合物，例如，式I、IIa、IIb或IIc的化合物，包括其對映異構體、對映異構體的混合物、非對映異構體或非對映異構體的混合物；或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。因此，根據這些實施方案，口服或靜脈內施用本文提供的化合物，例如，式I、IIa、IIb或IIc的化合物，包括其對映異構體、對映異構體的混合物、非對映異構體或非對映異構體的混合物；或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物；并且可以口服、腸胃外、腹膜內、靜脈內、動脈內、經皮、舌下、肌內、直腸、經頰、鼻內、脂質體、經吸入、陰道、眼內、通過導管或支架經局部遞送、皮下、脂肪內、關節內、鞘內或以緩釋劑型施用第二療法。在一個實施方案中，通過相同的施用模式口服或通過IV施用本文提供的化合物，例如，式I、IIa、IIb或IIc的化合物，包括其對映異構體、對映異構體的混合物、非對映異構體或非對映異構體的混合物；或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，和第二療法。在另一個實施方案中，通過一種施用模式例如通過IV施用本文提供的化合物，例如，式I、IIa、IIb或IIc的化合物，包括其對映異構體、對映異構體的混合物、非對映異構體或非對映異構體的混合物；或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，而通過另一種施用模式例如口服施用第二種藥劑(抗癌劑)。

在某些實施方案中，本文提供的每種方法可以獨立地進一步包括施用第二治療劑的步驟。在一個實施方案中，第二治療劑為抗癌劑。在另一個實施方案中，抗癌劑為抗代謝物，包括但不限于5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、阿糖胞苷(也稱為胞嘧啶阿拉伯糖苷或Ara-C)和HDAC(高劑量阿糖胞苷)和氟達拉濱。在又一個實施方案中，抗癌劑為抗微管劑，包括但不限于長春花生物堿(例如，長春新堿和長春堿)、紫杉烷(例如，紫杉醇和多西他賽)和埃坡霉素及其衍生物(例如，伊沙匹隆)。在又一個實施方案中，抗癌劑為烷化劑，包括但不限于環磷酰胺、美法侖、卡莫司汀和亞硝基脲(例如，雙氯乙基亞硝基脲和羥基脲)。在又一個實施方案中，抗癌劑為鉑劑，包括但不限于順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、沙鉑(JM-216)和CI-973。在又一個實施方案中，抗癌劑為蒽環類，包括但不限于多柔比星(doxrubicin)和柔紅霉素(daunorubicin)。在又一個實施方案中，抗癌劑為抗腫瘤抗生素，包括但不限于絲裂霉素、伊達比星、阿霉素(adriamycin)和道諾霉素(daunomycin)(也稱為柔紅霉素)。在又一個實施方案中，抗癌劑為拓撲異構酶抑制劑，例如，依托泊苷和喜樹堿。在又一個實施方案中，抗癌劑選自阿霉素、白消安、阿糖胞苷、環磷酰胺、地塞米松、氟達拉濱、氟尿嘧啶、羥基脲、干擾素、奧利默森(oblimersen)、鉑衍生物、紫杉酚、托泊替康和長春新堿。

在另一個實施方案中，抗癌劑為Bcr-Abl激酶抑制劑。在一個實施方案中，Bcr-Abl激酶抑制劑為伊馬替尼、BMS354825(達沙替尼)、AMN107(尼羅替尼)、AP23464、AZD0530、CGP76030、ON012380、INN-0406(NS-187)、SKI-606(伯舒替尼)、VX-680或吡咯并[2,3-d]嘧啶，包括PD166326、PD173955和PD180970。在另一個實施方案中，Bcr-Abl激酶抑制劑為伊馬替尼。在又一個實施方案中，Bcr-Abl激酶抑制劑為達沙替尼。在又一個實施方案中，Bcr-Abl激酶抑制劑為尼羅替尼。在又一個實施方案中，Bcr-Abl激酶抑制劑為AP23464。在又一個實施方案中，Bcr-Abl激酶抑制劑為AZD0530。在又一個實施方案中，Bcr-Abl激酶抑制劑為CGP76030。在又一個實施方案中，Bcr-Abl激酶抑制劑為SKI-606。在又一個實施方案中，Bcr-Abl激酶抑制劑為ON012380。在又一個實施方案中，Bcr-Abl激酶抑制劑為INN-0406(NS-187)。在又一個實施方案中，Bcr-Abl激酶抑制劑為吡咯并[2,3-d]嘧啶。在另一個實施方案中，Bcr-Abl激酶抑制劑為VX-680。在另一個實施方案中，Bcr-Abl激酶抑制劑為PD166326。在又一個實施方案中，Bcr-Abl激酶抑制劑為PD173955。在再一個實施方案中，Bcr-Abl激酶抑制劑為PD180970。

在再一個實施方案中，抗癌劑為FLT3激酶抑制劑。在一個實施方案中，FLT3激酶抑制劑為PKC 412、MLN 578、CEP-701、CT 53518、CT-53608、CT-52923、D-64406、D-65476、AGL-2033、AG1295、AG1296、KN-1022、PKC-412、SU5416、SU5614、SU11248、L-00021649或CHIR-258。在另一個實施方案中，FLT3激酶抑制劑為PKC 412。在又一個實施方案中，FLT3激酶抑制劑為MLN 578。在又一個實施方案中，FLT3激酶抑制劑為CEP-701。在又一個實施方案中，FLT3激酶抑制劑為CT 53518。在又一個實施方案中，FLT3激酶抑制劑為CT-53608。在又一個實施方案中，FLT3激酶抑制劑為CT-52923。在又一個實施方案中，FLT3激酶抑制劑為D-64406。在又一個實施方案中，FLT3激酶抑制劑為D-65476。在又一個實施方案中，FLT3激酶抑制劑為AGL-2033。在又一個實施方案中，FLT3激酶抑制劑為AG1295。在又一個實施方案中，FLT3激酶抑制劑為AG1296。在又一個實施方案中，FLT3激酶抑制劑為KN-1022。在又一個實施方案中，FLT3激酶抑制劑為KN-1022。在又一個實施方案中，FLT3激酶抑制劑為SU5416。在又一個實施方案中，FLT3激酶抑制劑為SU5614。在又一個實施方案中，FLT3激酶抑制劑為SU11248。在又一個實施方案中，FLT3激酶抑制劑為L-00021649。在再一個實施方案中，FLT3激酶抑制劑為CHIR-258。

可與本文提供的化合物，例如，式I、IIa、IIb或IIc的化合物，包括其對映異構體、對映異構體的混合物、非對映異構體或非對映異構體的混合物；或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，組合使用的其它療法或抗癌劑包括手術、放射療法(例如，γ-輻射、中子束放射療法、電子束放射療法、質子療法、近距離放射療法和全身放射性同位素)、內分泌療法、生物反應調節劑(例如，干擾素、白細胞介素和腫瘤壞死因子(TNF))、高熱和冷凍療法、減弱任何不良作用的藥劑(例如，止吐藥)和其它批準的化療藥物，包括但不限于烷化藥物(二氯甲基二乙胺(mechlorethamine)、苯丁酸氮芥、環磷酰胺、美法侖和異環磷酰胺)、抗代謝物(阿糖胞苷(也稱為胞嘧啶阿拉伯糖苷或Ara-C)、HDAC(高劑量阿糖胞苷)和甲氨蝶呤)、嘌呤拮抗劑和嘧啶拮抗劑(6-硫基嘌呤、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷和吉西他濱)、紡錘體毒素(長春堿、長春新堿、長春瑞濱和紫杉醇)、鬼臼毒素(依托泊苷、伊立替康和托泊替康)、抗生素(柔紅霉素、多柔比星、博來霉素和絲裂霉素)、亞硝基脲(卡莫司汀和洛莫司汀)、無機離子(順鉑和卡鉑)、酶(天冬酰胺酶)和激素(他莫昔芬、亮丙瑞林、氟他胺和甲地孕酮)、伊馬替尼、阿霉素、地塞米松和環磷酰胺。關于更新的癌癥療法的更全面的討論參見http://www.nci.nih.gov/、在http://www.fda.gov中的FDA批準的腫瘤藥物列表以及The Merck Manual，Seventeenth Ed. 1999，其全部內容通過引用并入本文。

在一個實施方案中，其它抗癌劑選自血管內皮生長因子(VEGF)受體抑制劑、拓撲異構酶II抑制劑、平滑抑制劑(smoothen inhibitor)、烷化劑、抗腫瘤抗生素、抗代謝物、類視黃醇、免疫調節劑，包括不限于抗癌疫苗、CTLA-4、LAG-3、PD-1拮抗劑和BET溴結構域抑制劑。

血管內皮生長因子(VEGF)受體抑制劑的實例包括但不限于貝伐單抗(由Genentech/Roche以商標AVASTIN銷售)、阿西替尼(N-甲基-2-[[3-[([pound])-2-吡啶-2-基乙烯基]-1H-吲唑-6-基]硫基]苯甲酰胺，也稱為AG013736，并描述于PCT公開號WO 01/002369中)、丙氨酸布立尼布((S)-((R)-1-(4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基氧基)丙-2-基)2-氨基丙酸酯，也稱為BMS-582664)、莫特沙尼(N-(2,3-二氫-3,3-二甲基-1H-吲哚-6-基)-2-[(4-吡啶基甲基)氨基]-3-吡啶甲酰胺，并描述于PCT公開號WO 02/068470中)、帕瑞肽(也稱為SO 230，并描述于PCT公開號WO 02/010192中)和索拉非尼(以商品名NEXAVAR銷售)。

拓撲異構酶II抑制劑的實例包括但不限于依托泊苷(也稱為VP-16和磷酸依托泊苷，以商品名TOPOSAR、VEPESID和ETOPOPHOS銷售)和替尼泊苷(也稱為VM-26，以商品名VUMON銷售)。

烷化劑的實例包括但不限于5-氮雜胞苷(以商品名VIDAZA銷售)、地西他濱(以商品名DECOGEN銷售)、替莫唑胺(由Schering-Plough/Merck以商品名TEMODAR和TEMODAL銷售)、更生霉素(也稱為放線菌素D，以商品名COSMEGEN銷售)、美法侖(也稱為L-PAM、L-溶肉瘤素和苯丙氨酸氮芥，以商品名ALKERAN銷售)、六甲蜜胺(也稱為六甲基三聚氰胺(HMM)，以商品名HEXALEN銷售)、卡莫司汀(以商品名BCNU銷售)、苯達莫司汀(以商品名TREANDA銷售)、白消安(以商品名Busulfex(R)和Myleran(R)銷售)、卡鉑(以商品名Paraplatin(R)銷售)、洛莫司汀(也稱為CCNU，以商品名CeeNU(R)銷售)、順鉑(也稱為CDDP，以商品名Platinol(R)和Platinol(R)-AQ銷售)、苯丁酸氮芥(以商品名Leukeran(R)銷售)、環磷酰胺(以商品名Cytoxan(R)和Neosar(R)銷售)、達卡巴嗪(也稱為DTIC、DIC和咪唑甲酰胺，以商品名DTIC-Dome(R)銷售)、六甲蜜胺(也稱為六甲基三聚氰胺(HMM)，以商品名Hexalen(R)銷售)、異環磷酰胺(以商品名Ifex(R)銷售)、丙卡巴肼(以商品名Matulane(R)銷售)、二氯甲基二乙胺(也稱為氮芥、鹽酸氮芥和二氯甲基二乙胺鹽酸鹽(mechloroethamine hydrochloride)，以商品名Mustargen(R)銷售)、鏈唑霉素(以商品名Zanosar(R)銷售)、噻替派(也稱為硫代磷酰胺、TESPA和TSPA，以商品名Thioplex(R)銷售)。

抗腫瘤抗生素的實例包括但不限于多柔比星(以商品名Adriamycin(R)和Rubex(R)銷售)、博來霉素(以商品名lenoxane(R)銷售)、柔紅霉素(也稱為鹽酸柔紅霉素(dauorubicin hydrochloride)、道諾霉素(daunomycin)和鹽酸紅比霉素(rubidomycin hydrochloride)，以商品名Cerubidine(R)銷售)、柔紅霉素脂質體(檸檬酸柔紅霉素脂質體，以商品名DaunoXome(R)銷售)、米托蒽醌(也稱為DHAD，以商品名Novantrone(R)銷售)、表柔比星(以商品名Ellence(TM)銷售)、伊達比星(以商品名Idamycin(R)、Idamycin PFS(R)銷售)和絲裂霉素C(以商品名Mutamycin(R)銷售)。

抗代謝物的實例包括但不限于克拉屈濱(2-氯脫氧腺苷，以商品名leustatin(R)銷售)、5-氟尿嘧啶(以商品名Adrucil(R)銷售)、6-硫鳥嘌呤(以商品名Purinethol(R)銷售)、培美曲塞(以商品名Alimta(R)銷售)、阿糖胞苷(也稱為阿拉伯糖胞嘧啶(Ara-C)、以商品名Cytosar-U(R)銷售)、阿糖胞苷脂質體(也稱為脂質體Ara-C，以商品名DepoCyt(TM)銷售)、地西他濱(以商品名Dacogen(R)銷售)、羥基脲(以商品名Hydrea(R)、Droxia(TM)和Mylocel(TM)銷售)、氟達拉濱(以商品名Fludara(R)銷售)、氟尿苷(以商品名FUDR(R)銷售)、克拉屈濱(也稱為2-氯脫氧腺苷(2-CdA)，以商品名Leustatin(TM)銷售)、甲氨蝶呤(也稱為氨甲蝶呤、甲氨蝶呤鈉(MTX)，以商品名Rheumatrex(R)和Trexall(TM)銷售)和噴司他丁(以商品名Nipent(R)銷售)。

類視黃醇的實例包括但不限于阿利維A酸(以商品名Panretin(R)銷售)、維甲酸(全反式視黃酸，也稱為ATRA，以商品名Vesanoid(R)銷售)、異維甲酸(13-c/s-視黃酸，以商品名Accutane(R)、Amnesteem(R)、Claravis(R)、Clarus(R)、Decutan(R)、Isotane(R)、Izotech(R)、Oratane(R)、Isotret(R)和Sotret(R)銷售)和貝沙羅汀(以商品名Targretin(R)銷售)。

“PD-1拮抗劑”是指阻斷癌細胞上表達的PD-L1與免疫細胞(T細胞、B細胞或NKT細胞)上表達的PD-1結合，并且優選還阻斷癌細胞上表達的PD-L2與免疫細胞表達的PD-1結合的任何化學化合物或生物分子。PD-1及其配體的替代名稱或同義詞包括：PD-1的PDCD1、PD1、CD279和SLEB2；PD-L1的PDCD1L1、PDL1、B7H1、B7-4、CD274和B7-H；和PD-L2的PDCD1L2、PDL2、B7-DC、Btdc和CD273。在正在治療人類個體的本發明的任一治療方法、藥物和用途中，PD-1拮抗劑阻斷人PD-L1與人PD-1結合，并且優選阻斷人PD-L1和PD-L2與人PD-1結合。人PD-1氨基酸序列可以在NCBI Locus No.：NP_005009中找到。人PD-L1和PD-L2氨基酸序列可以分別在NCBI Locus No.：NP_054862和NP_079515中找到。

可用于本發明的任何治療方法、藥物和用途中的PD-1拮抗劑包括單克隆抗體(mAb)或其抗原結合片段，其特異性結合PD-1或PD-L1，并且優選特異性結合人PD-1或人PD-L1。mAb可以是人抗體、人源化抗體或嵌合抗體，并且可以包括人恒定區。在一些實施方案中，人恒定區選自IgG1、IgG2、IgG3和IgG4恒定區，在優選的實施方案中，人恒定區是IgG1或IgG4恒定區。在一些實施方案中，抗原結合片段選自Fab、Fab'-SH、F(ab')2、scFv和Fv片段。

結合人PD-1并且可用于本發明的治療方法、藥物和用途中的mAb的實例描述于US7488802、US7521051、US8008449、US8354509、US8168757、WO2004/004771、WO2004/072286、WO2004/056875和US2011/0271358中。

結合人PD-L1并且可用于本發明的治療方法、藥物和用途的mAb的實例描述于WO2013/019906、WO2010/077634A1和US8383796中。可在本發明的治療方法、藥物和用途中用作PD-1拮抗劑的特異性抗人PD-L1 mAb包括MPDL3280A、BMS-936559、MEDI4736、MSB0010718C和抗體，其包含WO2013/019906的重鏈和輕鏈可變區分別為SEQ ID NO：24和SEQ ID NO：21。

可用于本發明的任何治療方法、藥物和用途的其它PD-1拮抗劑包括特異性結合PD-1或PD-L1，優選特異性結合人PD-1或人PD-L1的免疫粘附素，例如，含有與恒定區融合的PD-L1或PD-L2的細胞外或PD-1結合部分的融合蛋白，所述恒定區例如免疫球蛋白分子的Fc區。特異性結合PD-1的免疫粘附分子的實例描述于WO2010/027827和WO2011/066342中。可在本發明的治療方法、藥物和用途中用作PD-1拮抗劑的特異性融合蛋白包括為PD-L2-FC融合蛋白并結合人PD-1的AMP-224(也稱為B7-DCIg)。

其它細胞毒性劑的實例包括但不限于三氧化二砷(以商品名Trisenox(R)銷售)、天冬酰胺酶(也稱為L-天冬酰胺酶和歐文氏菌L-天冬酰胺酶，以商品名Elspar(R)和Kidrolase(R)銷售)。

在一個實施方案中，其它抗癌劑為BET溴結構域抑制劑。BET溴結構域抑制劑的實例包括美國專利號5712274、WO1994006802、美國專利號8476260和WO2009/084693中所述的化合物。

本文提供的化合物也可以使用本領域技術人員公知的包裝材料作為制品提供。參見，例如，美國專利號5,323,907；5,052,558；和5,033,252。藥物包裝材料的實例包括但不限于泡罩包裝、瓶、管、吸入器、泵、袋、小瓶、容器、注射器，以及適合于所選擇的制劑和預期的施用和治療模式的任何包裝材料。

試劑盒

在某些實施方案中，本文還提供當由醫師使用時可以簡化向個體施用適量的活性成分的試劑盒。在某些實施方案中，本文提供的試劑盒包括容器和本文提供的化合物或組合物的劑型，包括其單一對映異構體、對映異構體的混合物、非對映異構體或非對映異構體的混合物；或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。

在某些實施方案中，試劑盒包括容器，其包含本文提供的化合物的劑型，包括其單一對映異構體、對映異構體的混合物、非對映異構體或非對映異構體的混合物；或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，在容器中包含本文所述的一種或多種其它治療劑。

本文提供的試劑盒可以進一步包括用于施用活性成分的裝置。這種裝置的實例包括但不限于注射器、無針注射器滴注袋(drip bag)、貼片和吸入器。本文提供的試劑盒還可以包括用于施用活性成分的防護罩。

本文提供的試劑盒可以進一步包括可用于施用一種或多種活性成分的藥學上可接受的媒介物。例如，如果活性成分以必須重構用于腸胃外施用的固體形式提供，試劑盒可以包含合適媒介物的密封容器，活性成分可以溶于其中以形成適合于腸胃外施用的無顆粒的無菌溶液。藥學上可接受的媒介物的實例包括但不限于：水性媒介物，包括但不限于注射用水USP、氯化鈉注射液、林格氏注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化鈉注射液以及乳酸林格注射液；水溶性媒介物，包括但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；和非水性媒介物，包括但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯和苯甲酸芐酯。

在某些實施方案中，本文提供抑制細胞生長的方法，包括使細胞與本文提供的化合物，例如式I、IIa、IIb或IIc的化合物，包括其對映異構體、對映異構體的混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體的混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體的混合物或同位素變體；或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物，接觸的步驟。

在某些實施方案中，本文提供的化合物的有效量的范圍為約1pM至約1mM、約10pM至約10μM、約100pM至約2μM或約1nM至約1μM。

在某些實施方案中，細胞為哺乳動物細胞。在某些實施方案中，哺乳動物細胞為人細胞。在某些實施方案中，細胞為腫瘤細胞。在某些實施方案中，細胞為哺乳動物腫瘤細胞。在某些實施方案中，細胞為人腫瘤細胞。在某些實施方案中，細胞為癌細胞。在某些實施方案中，細胞為哺乳動物癌細胞。在某些實施方案中，細胞為人癌細胞。在某些實施方案中，癌細胞為轉移性癌細胞。在某些實施方案中，癌細胞為轉移性微生物細胞。在某些實施方案中，癌細胞為轉移性細菌細胞。在某些實施方案中，癌細胞為轉移性真菌細胞。

在某些實施方案中，細胞為血液惡性腫瘤細胞。在某些實施方案中，細胞為白血病細胞。在某些實施方案中，細胞為復發性白血病細胞。在某些實施方案中，細胞為難治性白血病細胞。在某些實施方案中，細胞為耐藥性白血病細胞。在某些實施方案中，細胞為多藥耐藥性白血病細胞。在某些實施方案中，細胞為Bcr-Abl激酶抑制劑抗性白血病細胞。在某些實施方案中，細胞為伊馬替尼抗性白血病細胞。在某些實施方案中，細胞為達沙替尼抗性白血病細胞。在某些實施方案中，細胞為尼羅替尼抗性白血病細胞。在某些實施方案中，細胞為伯舒替尼抗性白血病細胞。在某些實施方案中，細胞為阿糖胞苷抗性白血病細胞。

在某些實施方案中，細胞為白血病干細胞。在某些實施方案中，細胞為復發性白血病干細胞。在某些實施方案中，細胞為難治性白血病干細胞。在某些實施方案中，細胞為耐藥性白血病干細胞。在某些實施方案中，細胞為多藥耐藥性白血病干細胞。在某些實施方案中，細胞為Bcr-Abl激酶抑制劑抗性白血病干細胞。在某些實施方案中，細胞為伊馬替尼抗性白血病干細胞。在某些實施方案中，細胞為達沙替尼抗性白血病干細胞。在某些實施方案中，細胞為尼羅替尼抗性白血病干細胞。在某些實施方案中，細胞為伯舒替尼抗性白血病干細胞。在某些實施方案中，細胞為阿糖胞苷抗性白血病干細胞。

在某些實施方案中，細胞為急性白血病細胞。在某些實施方案中，細胞為復發性急性白血病細胞。在某些實施方案中，細胞為難治性急性白血病細胞。在某些實施方案中，細胞為耐藥性急性白血病細胞。在某些實施方案中，細胞為多藥耐藥性急性白血病細胞。在某些實施方案中，細胞為Bcr-Abl激酶抑制劑抗性急性白血病細胞。在某些實施方案中，細胞為伊馬替尼抗性急性白血病細胞。在某些實施方案中，細胞為達沙替尼抗性急性白血病細胞。在某些實施方案中，細胞為尼羅替尼抗性急性白血病細胞。在某些實施方案中，細胞為伯舒替尼抗性急性白血病細胞。在某些實施方案中，細胞為阿糖胞苷抗性急性白血病細胞。

在某些實施方案中，細胞為ALL細胞。在某些實施方案中，細胞為復發性ALL細胞。在某些實施方案中，細胞為難治性ALL細胞。在某些實施方案中，細胞為耐藥性ALL細胞。在某些實施方案中，細胞為多藥耐藥性ALL細胞。在某些實施方案中，細胞為Bcr-Abl激酶抑制劑抗性ALL細胞。在某些實施方案中，細胞為伊馬替尼抗性ALL細胞。在某些實施方案中，細胞為達沙替尼抗性ALL細胞。在某些實施方案中，細胞為尼羅替尼抗性ALL細胞。在某些實施方案中，細胞為伯舒替尼抗性ALL細胞。在某些實施方案中，細胞為阿糖胞苷抗性ALL細胞。

在某些實施方案中，細胞為AML細胞。在某些實施方案中，細胞為復發性AML細胞。在某些實施方案中，細胞為難治性AML細胞。在某些實施方案中，細胞為耐藥性AML細胞。在某些實施方案中，細胞為多藥耐藥性AML細胞。在某些實施方案中，細胞為Bcr-Abl激酶抑制劑抗性AML細胞。在某些實施方案中，細胞為伊馬替尼抗性AML細胞。在某些實施方案中，細胞為達沙替尼抗性AML細胞。在某些實施方案中，細胞為尼羅替尼抗性AML細胞。在某些實施方案中，細胞為伯舒替尼抗性AML細胞。在某些實施方案中，細胞為阿糖胞苷抗性AML細胞。

在某些實施方案中，細胞為慢性白血病細胞。在某些實施方案中，細胞為復發性慢性白血病細胞。在某些實施方案中，細胞為難治性慢性白血病細胞。在某些實施方案中，細胞為耐藥性慢性白血病細胞。在某些實施方案中，細胞為多藥耐藥性慢性白血病細胞。在某些實施方案中，細胞為Bcr-Abl激酶抑制劑抗性慢性白血病細胞。在某些實施方案中，細胞為伊馬替尼抗性慢性白血病細胞。在某些實施方案中，細胞為達沙替尼抗性慢性白血病細胞。在某些實施方案中，細胞為尼羅替尼抗性慢性白血病細胞。在某些實施方案中，細胞為伯舒替尼抗性慢性白血病細胞。在某些實施方案中，細胞為阿糖胞苷抗性慢性白血病細胞。

在某些實施方案中，細胞為CLL細胞。在某些實施方案中，細胞為復發性CLL細胞。在某些實施方案中，細胞為難治性CLL細胞。在某些實施方案中，細胞為耐藥性CLL細胞。在某些實施方案中，細胞為多藥耐藥性CLL細胞。在某些實施方案中，細胞為Bcr-Abl激酶抑制劑抗性CLL細胞。在某些實施方案中，細胞為伊馬替尼抗性CLL細胞。在某些實施方案中，細胞為達沙替尼抗性CLL細胞。在某些實施方案中，細胞為尼羅替尼抗性CLL細胞。在某些實施方案中，細胞為伯舒替尼抗性CLL細胞。在某些實施方案中，細胞為阿糖胞苷抗性CLL細胞。

在某些實施方案中，細胞為CML細胞。在某些實施方案中，細胞為復發性CML細胞。在某些實施方案中，細胞為難治性CML細胞。在某些實施方案中，細胞為耐藥性CML細胞。在某些實施方案中，細胞為多藥耐藥性CML細胞。在某些實施方案中，細胞為Bcr-Abl激酶抑制劑抗性CML細胞。在某些實施方案中，細胞為伊馬替尼抗性CML細胞。在某些實施方案中，細胞為達沙替尼抗性CML細胞。在某些實施方案中，細胞為尼羅替尼抗性CML細胞。在某些實施方案中，細胞為伯舒替尼抗性CML細胞。在某些實施方案中，細胞為阿糖胞苷抗性CML細胞。

在某些實施方案中，細胞為費城染色體陽性白血病細胞。在一個實施方案中，細胞為費城染色體陽性ALL細胞。在另一個實施方案中，細胞為費城染色體陽性AML細胞。在又一個實施方案中，細胞為費城染色體陽性CLL細胞。在再一個實施方案中，細胞為費城染色體陽性CML細胞。

可以通過例如計數與感興趣的化合物接觸的細胞數量，與未與化合物接觸的其他方面相同的細胞比較細胞增殖，或確定包圍細胞的腫瘤的大小，來測量細胞生長的抑制。可以使用本領域已知的任何方法(例如，臺盼藍排斥和細胞計數，測量³H-胸苷摻入到細胞中的新生DNA)容易地評估細胞的數量以及細胞的大小。

測定方法

患者樣品獲自非介入和前瞻性研究。該研究包括來自診斷為急性髓性白血病(AML)的超過18歲的成年患者的樣品。

在一個實施方案中，數據采集方法如下進行：在第1天接受骨髓(BM)或外周血(PB)患者樣品。將小部分與樣品的其余部分分離用于驗證，而大部分樣品用培養基稀釋并鋪板到預先用所需化合物和化合物組合，例如本文所述的化合物或化合物組合制備的96孔板中。根據每個樣品的白血病細胞的百分比，接種在每個孔中的活的白血病細胞的數目固定在8000和32000之間。將這些板孵育72小時并在第4天進行分析。加入抗體以使用基于FSC/SSC的設門策略和不同表面標記物的表達或缺乏表達鑒定白血病細胞。進行單克隆抗體選擇以優化每個樣品中白血病細胞的鑒定。

在一個實施方案中，生物標志物的非限制性實例，例如生物標志物CD34、CD45、CD117和HLADR，其被稱為AML的“骨架標志物”(van Dongen，J.J.和A. Orfao，EuroFlow：Resetting leukemiaand lymphoma immunophenotyping. Basis for companion diagnostics and personalized medicine，白血病，2012，26，1899-907)包括在組合中。

在一個實施方案中，使用抗體組合例如CD117/CD45、CD34/CD45和HLADR/CD45。在不存在膜聯蛋白-V-FITC染色的情況下通過它們的光散射性質(FSC^int/hi/SSC^int)鑒定活的白血病細胞。進行FSC/SSC選擇以排除碎片。接收樣品后細胞活力的平均百分比為80%，如果活力大于50%，則僅處理樣品。

在一個實施方案中，樣品驗證如下進行：在無菌條件下提取BM和PB樣品，并在提取的24小時內在實驗室中接收。初步分析評估病理細胞的數量及其活力。將不同體積的樣品(1μL、3μL、5μL和7μL)一式兩份分裝到96孔板中。為了裂解紅細胞，將180μL氯化銨裂解溶液加入到每個孔(2g KHCO₃，16.58g NH₄Cl，0.074g Na₂EDTA·₂H₂O，H₂O至1L)中。在4℃下的10min孵育期后，將板以1200rpm離心5min，并除去上清液。進行兩次裂解步驟。為了分析，將20μL的膜聯蛋白V-FITC(Immunostep，Salamanca，Spain)、結合緩沖液(BB，2.4g HEPES，8.19g NaCl，0.37g Cl₂Ca，H₂O至1L)和以下單克隆抗體(mAb)的組合加入每個孔中：CD117(克隆104D2)-PE(Becton Dickinson，San Jose，CA，US)、CD34(克隆581)-PerCP(BioLegend，San Diego，CA，US)、HLADR(克隆L243) PB(BioLegend)和CD45(HI30)-PO(Life Technologies，Carlsbad，CA，US)(van Dongen，J.J.等人，EuroFlow antibody panels for standardized n-dimensional flow cytometric immunophenotyping of normal，reactiveand malignant leukocytes，Leukemia，2012，26，1908-75)。在室溫下在黑暗中孵育15min后，使用結合緩沖液進行洗滌步驟。將小球重懸于30μL BB中用于在Vivia’s ExviTech?平臺中分析。計算細胞計數和出現后的活力，并確定每孔使用的樣品的最佳體積。

在一個實施方案中，根據以下方法進行測定：將全部樣品用補充有20%(v/v) FBS(Thermo Scientific，Waltham，MA，US)、2% HEPES、1%抗生素(Zell Shield，Labclinics，Barcelona，Spain)和1% L-谷氨酰胺200mM(Lonza，Hopkinton，MA，US)的RPMI 1640稀釋至終體積為60μL/孔。使用Multidrop Combi Smart (Thermo Scientific，Waltham，MA，US)將混合物分配到含有本文所述化合物的96孔板中。藥物板預先使用Echo 550 Liquid Handler(LabCyte，Sunnyvale，CA，US)制備。對于測試的每個化合物使用五或八個濃度，調整以覆蓋跨患者的活性范圍。還針對作為對照的相應的母體測試了測試化合物。將板在37℃下在含有5% CO₂的濕潤空氣中孵育48小時或72小時。

在一個實施方案中，用Summit軟件(Beckman Coulter)進行數據分析。使用基于FSC/SSC的設門策略和不同mAb標記物的表達或表達缺乏來進行病理細胞的鑒定。消耗被測量為具有本文所述化合物的孔中的活細胞數與不具有化合物的對照孔中的活細胞數之間的差異。然后使用膜聯蛋白V來排除垂死細胞并僅測量藥物孔和對照孔中的活細胞數。沒有膜聯蛋白V染色和適當的FSC/SSC的那些細胞被認為是活細胞(Koopman，G.等人，Annexin V for flow cytometric detection of phosphatidylserine expression on B cells undergoing apoptosis，Blood，1994，84，1415-20)。使用上述參數，使用FCS分析儀測定每一個別化合物的效果。將數據轉移至ActivityBase(IDBS，Guildford，UK)用于最終分析。

本公開內容將通過以下非限制性實施例進一步理解。

當孵育板72小時時，化合物對AML樣品的離體效應示于表2中：

當孵育板48小時時，化合物對AML樣品的離體效應示于表3中：

EC₅₀值提供如下：

A ≤ 1 μM，1 < B ≤ 10 μM，10 < C < 20 μM，D ≥ 20 μM；

Emax值提供如下：

A = 0-10%；B = 10-20%；C > 20%。

體外抑制

材料

以下癌細胞系的細胞在補充有L-谷氨酰胺和10% FBS的RPMI-1640中生長：

CCRF-CEM；CCRF-CEM-阿糖胞苷抗性；HL-60；

方法

以每孔50μL的總體積用每孔的最佳細胞數接種每個細胞系的18、96孔板。將板放置過夜。板孔用100μL培養基接種用于培養基對照。第二天，將細胞暴露于如下所述的測試化合物。在藥物暴露的同時，在第18個板上進行CTG測定的0hr計數。

將化合物加入到已經在板上的細胞和培養基中，得到所需的最終濃度。將50μL培養基加入到細胞對照孔中，并將50μL混合物加入到媒介物對照孔中。將10μM多柔比星加入到適當的孔中作為對照。將暴露于測試化合物的細胞在37℃下孵育72hr，然后進行CTG測定。

CellTiter-Glo (CTG)

在72hr暴露期結束時，從37℃、5% CO₂培養箱中取出板用于CellTiter-Glo(CTG)測定，并在室溫下放置在臺上30mins。加入100μL CellTiter-Glo試劑并混合2mins，然后在室溫下再孵育10min。使用Synergy 4.0記錄發光。

根據該方法測試所有實施例化合物，發現在每個細胞系中具有小于100μM的IC₅₀值。化合物的結果提供在表4中。

表4–CCRF-CEM；CCRF-CEM-阿糖胞苷抗性；和HL-60的體外抑制。

表1中的IC₅₀值如下：

A = < 1 μM

B = ≥ 1和10 ≤ μM

C = > 10和≤ 25 μM

D = > 25和≤ 100 μM。

上述實施方案意圖僅僅是示例性的，并且本領域技術人員將認識到或將能夠使用不超過常規實驗來確定多種具體化合物、材料和程序的等同物。所有這些等同物被認為在所要求保護的主題的范圍內，并且被所附權利要求所涵蓋。

因為修改對于本領域技術人員將是顯而易見的，所以意圖要求保護的主題僅由所附權利要求的范圍限制。

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該技術已申請專利。僅供學習研究，如用于商業用途，請聯系技術所有人。
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