本發明涉及一種高純度的(R)-9-[2-(磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤(PMPA)的制備方法及使用于其的結晶型的(二乙氧基磷酰基)甲基萘-1-磺酸酯。
背景技術：
：替諾福韋二異丙基富馬酸鹽(TDF，tenofovirdisoproxilfumarate，化學名：9-[(R)-2-[[雙[[(異丙氧基羰基)氧基]甲氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤富馬酸鹽)是作為醫藥原料物質有用地使用在B型肝炎疾病或獲得性免疫缺陷綜合征疾病的治療的一種前藥(prodrug)，若口服，則借助二異丙基被水解的膦酸形態的替諾福韋(化學名：(R)-9-[2-(磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤，PMPA)進行代謝的同時呈現活性。TDF目前在全球上以多種商品名銷售當中，例如，作為獲得性免疫缺陷綜合征疾病治療劑，銷售的有特魯瓦達(TruvadaTM)、阿托伐他汀鈣(AtriplaTM)，康普萊(CompleraTM)及思必得(StribildTM)，并且作為B型肝炎疾病的治療劑，銷售的有韋瑞德(VireadTM)。為了制備TDF，公知的有如下多種方法。在韓國公開專利公報第2000-29705號中揭示一種如以下反應式1所示，使(R)-9-[2-(羥基)丙基]腺嘌呤(HPA)在二甲基甲酰胺中與二乙基p-甲苯磺酰氧基甲基膦酸酯(DESMP)及叔丁醇鋰進行反應來制備中間體之后，在乙腈中使用三甲基溴硅烷來對該中間體進行脫烷基化的方法。[反應式1]并且，在韓國公開專利公報第2006-105807號中揭示一種如以下反應式2所示，使HPA和DESMP在二甲基甲酰胺中與叔丁醇鎂進行反應來制備中間體之后，使用三甲基溴硅烷進行脫烷基化的方法。[反應式2]并且，在國際專利公開第WO2014/033688號中揭示一種使HPA和二烷基p-甲苯磺酰氧基甲基膦酸酯或二烷基甲基磺酰氧基甲基膦酸酯在包含乙醇的有機溶劑中與2，2，6，6-四甲基哌啶基鎂進行反應來制備中間體之后進行脫烷基化的方法。上述的方法均涉及制備替諾福韋二異丙基及為了制備其酸加成鹽而使用的重要中間體(R)-9-[2-(磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤(PMPA)的工序，使用于反應的原料的離去基具有包含p-甲苯磺酰基的結構。就該原料而言，由于以液態存在，因此難以純化及處理，因此很難以高純度制備。正如此，在該中間體制備步驟中最小化不純物生成來制備高純度的PMPA，這可被視為在制備符合于制藥產業領域需求的高純度的替諾福韋二異丙基及其酸加成鹽時成為核心。據此，本發明為了制備高純度的PMPA執行一系列研究的過程中，獲得使HPA與(二乙氧基磷酰基)甲基萘-1-磺酸酯或(二乙氧基磷酰基)甲基萘-2-磺酸酯及醇鎂進行反應時可制備高純度的PMPA的結果，從而完成了本發明。技術實現要素：本發明的目的在于，提供一種制備高純度的(R)-9-[2-(磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤的方法。本發明的另一目的，提供一種使用于上述方法的結晶型的(二乙氧基磷酰基)甲基萘-1-磺酸酯。本發明的目的是通過以下技術方案來實現的：按照上述目的，本發明提供一種(R)-9-[2-(磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤的制備方法，包括：(1)將以下化學式3的化合物與以下化學式4-1的化合物或化學式4-2的化合物及醇鎂進行反應來制備以下化學式5的化合物的步驟；以及(2)對在上述步驟(1)中獲得的化學式5的化合物進行脫烷基化來制備以下化學式6的化合物：[化學式3][化學式4-1][化學式4-2][化學式5][化學式6]在上述化學式4-1、4-2及5中，R1分別獨立為C1-6烷基。作為優選方案，所述醇鎂為甲醇鎂、乙醇鎂、丙醇鎂、丁醇鎂或叔丁醇鎂。作為優選方案，所述醇鎂為叔丁醇鎂。作為優選方案，步驟(1)的反應在選自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亞砜、二氯甲烷、氯仿、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙腈、四氫呋喃、丙酮、甲基乙基酮中的一種或幾種的混合溶劑中進行。作為優選方案，在有機溶劑中，將化學式5的化合物與三甲基溴硅烷進行反應來進行所述脫烷基化。作為優選方案，使用于所述脫烷基化的有機溶劑選自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亞砜、二氯甲烷、氯仿、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙腈、四氫呋喃、丙酮、甲基乙基酮中的一種或幾種的混合溶劑。作為優選方案，將化學式1的化合物分別與化學式2-1的化合物或化學式2-2的化合物進行反應來制備所述化學式4-1的化合物或化學式4-2的化合物：在化學式1中，R1分別獨立為C1-6烷基。作為優選方案，用于制備所述化學式4-1或4-2的化合物的反應在選自二氯甲烷、氯仿、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙腈、四氫呋喃、丙酮、甲基乙基酮、甲苯中的一種或幾種的混合溶劑中，在堿基的存在之下進行。作為優選方案，所述化學式4-1的化合物為結晶型的化合物，將所述化學式3的化合物與所述結晶型的化學式4-1的化合物及醇鎂進行反應來制備所述化學式5的化合物。作為優選方案，所述結晶型的化學式4-1的化合物通過包括如下步驟的方法制備，(1a)將化學式1的化合物與化學式2-1的化合物進行反應來制備化學式4-1的化合物的驟；以及(1b)將化學式4-1的化合物在水、有機溶劑或它們的混合溶劑中進行結晶化：在化學式1中，R1分別獨立為C1-6烷基。作為優選方案，在步驟(1b)中使用的有機溶劑選自二甲亞砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、丙酮、乙醇、異丙醇、甲醇中的一種或幾種的混合溶劑。作為優選方案，步驟(1a)的反應在選自由二氯甲烷、氯仿、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙腈、四氫呋喃、丙酮、甲基乙基酮、甲苯中的一種或幾種的混合溶劑中，在堿基的存在之下進行。作為優選方案，所述堿基選自由三甲胺、三乙胺、三丁胺、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀中的一種或幾種的混合物。本發明還提供一種結晶型的(二乙氧基磷酰基)甲基萘-1-磺酸酯，在X射線衍射譜上，包含6.44±0.2°、12.20±0.2°、12.70±0.2°、14.42±0.2°、16.01±0.2°、16.38±0.2°、16.90±0.2°、18.39±0.2°、18.98±0.2°、19.65±0.2°、20.57±0.2°、21.75±0.2°、21.99±0.2°、22.85±0.2°、23.46±0.2°、24.86±0.2°、25.35±0.2°、25.98±0.2°、31.72±0.2°及33.10±0.2°的衍射角度(2θ)之下的峰值。作為優選方案，在所述X射線衍射譜上，還包含選自由12.99±0.2°、13.41±0.2°、15.31±0.2°、23.74±0.2°、24.34±0.2°、29.10±0.2°、30.62±0.2°及32.52±0.2°組成的組中的衍射角度(2θ)之下的峰值。本發明具有如下有益效果：本發明的(R)-9-[2-(磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤(PMPA)的制備方法，由于使用反應工序容易且反應中生成的不純物少而純度高的(二乙氧基磷酰基)甲基萘-1-磺酸酯或(二乙氧基磷酰基)甲基萘-2-磺酸酯，因此可制備純度高的PMPA。尤其是，(二乙氧基磷酰基)甲基萘-1-磺酸酯作為固體狀的物質，比以往公知的油狀的二乙基p-甲苯磺酰氧基甲基膦酸酯，使用于PMPA制備時更容易處理，由此適合于大量生產，由于是固體狀的物質，因此能夠以比油狀的物質更均勻而規定的質量生產，由此具有反應時可投入正確的當量的優點。而且，由于不使用如格林尼亞(Grignard)試劑一樣與水分及空氣接觸時敏感的試劑，因此可進行安全且有再現性的生產，由于使用于反應的醇鎂容易處理，因此具有適合于大量生產的優點。并且，通過本發明的方法制備的PMPA，由于純度非常高，因此若使用該PMPA，則能夠以高純度制備替諾福韋二異丙基(TD)及替諾福韋二異丙基(TD)的酸加成鹽，由此十分有利于生產高質量的原理醫藥品。附圖說明圖1為通過實施例3-1獲得的1-DENMP結晶的DSC分析結果；圖2為通過實施例3-2獲得的1-DENMP結晶的DSC分析結果；圖3為通過實施例3-1獲得的1-DENMP結晶的XRD分析結果；圖4為通過實施例3-2獲得的1-DENMP結晶的XRD分析結果。具體實施方式本發明的(R)-9-[2-(磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤(PMPA)的制備方法，如以下反應式3-1或3-2所示，包括：(1)將以下化學式3的化合物((R)-9-[2-(羥基)丙基]腺嘌呤)與以下化學式4-1的化合物((二乙氧基磷酰基)甲基萘-1-磺酸酯)或化學式4-2的化合物((二乙氧基磷酰基)甲基萘-2-磺酸酯)及醇鎂進行反應來制備以下化學式5的化合物((R)-9-[2-(二烷基磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤)的步驟；以及(2)對在上述步驟(1)中獲得的化學式5的化合物((R)-9-[2-(二烷基磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤)進行脫烷基化來制備以下化學式6的化合物((R)-9-[2-(磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤)的步驟。[反應式3-1][反應式3-2]在上述反應式3-1及3-2中，R1分別獨立為C1-6烷基。更具體地說明本發明的制備方法的各步驟為如下。步驟(1)的過程在步驟(1)中，使(二乙氧基磷酰基)甲基萘-1-磺酸酯或(二乙氧基磷酰基)甲基萘-2-磺酸酯在有機溶劑中與(R)-9-[2-(羥基)丙基]腺嘌呤及醇鎂進行反應，由此制備(R)-9-[2-(二烷基磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤。更具體地，將(R)-9-[2-(羥基)丙基]腺嘌呤和醇鎂添加到有機溶劑中進行攪拌之后，添加(二乙氧基磷酰基)甲基萘-1-磺酸酯或(二乙氧基磷酰基)甲基萘-2-磺酸酯進行攪拌。冷卻反應物之后進行濃縮，并加入有機溶劑來析出固體之后，過濾反應物，再次濃縮濾液，由此可制備(R)-9-[2-(二烷基磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤。作為上述醇鎂，可使用甲醇鎂、乙醇鎂、醇鎂、丁醇鎂或叔丁醇鎂。并且，上述醇鎂，相對于(R)-9-[2-(羥基)丙基]腺嘌呤1當量，可使用為0.9至3當量的量，優選地可使用為1至2當量的量。作為使用于上述反應的有機溶劑，可單獨或混合使用二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亞砜、二氯甲烷、氯仿、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙腈、四氫呋喃、丙酮、甲基乙基酮等。并且，作為為了上述分離(固體析出)而使用的有機溶劑，可單獨或混合使用二氯甲烷、氯仿、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙腈、四氫呋喃、丙酮、甲基乙基酮、己烷、庚烷、環己烷等。上述(二乙氧基磷酰基)甲基萘-1-磺酸酯或(二乙氧基磷酰基)甲基萘-2-磺酸酯，相對于(R)-9-[2-(羥基)丙基]腺嘌呤1當量，可使用為0.9至3當量的量，優選地可使用為1至2當量的量。根據一實施例，步驟(1)可如下執行。首先，在容器中投入(R)-9-[2-(羥基)丙基]腺嘌呤和叔丁醇鎂，并添加二甲基甲酰胺之后，升溫至約55～65℃，攪拌30～60分鐘。再次升溫至約70～80℃，添加(二乙氧基磷酰基)甲基萘-1-磺酸酯或(二乙氧基磷酰基)甲基萘-2-磺酸酯之后，攪拌約2小時。將反應液冷卻到室溫，投入乙酸，在室溫下攪拌30～60分鐘之后進行減壓濃縮，添加二氯甲烷。在室溫下攪拌反應液并進行過濾之后，對濾液進行減壓濃縮，由此可獲得油狀的(R)-9-[2-(二乙基磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤。步驟(2)的過程在本發明的制備方法的步驟(2)中，對(R)-9-[2-(二烷基磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤進行脫烷基化來制備(R)-9-[2-(磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤，上述脫烷基化反應可使用公知的任一種方法來執行，例如韓國公開專利公報第2000-29705號中揭示的方法。在本發明的一實施例中，使(R)-9-[2-(二烷基磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤在有機溶劑中與三甲基溴硅烷反應來進行脫烷基化，從而制備(R)-9-[2-(磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤。更具體地，將(R)-9-[2-(二烷基磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤加入到有機溶劑，并加入三甲基溴硅烷之后進行攪拌。對反應液進行濃縮，用有機溶劑及水進行結晶化之后過濾析出的固體，由此可制備(R)-9-[2-(磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤。此時，三甲基溴硅烷，相對于(R)-9-[2-(二烷基磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤1當量，可使用為1至5當量的量，優選地可使用為3至4當量的量。作為使用于上述反應的有機溶劑，可單獨或混合使用二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亞砜、二氯甲烷、氯仿、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙腈、四氫呋喃、丙酮、甲基乙基酮等。并且，作為為了上述結晶化而使用的有機溶劑，可單獨或混合使用甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、正丁醇、二氯甲烷、氯仿、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙腈、四氫呋喃、丙酮、甲基乙基酮、水等。起始物質的制備另一方面，在本發明的方法中用作起始物質的(二乙氧基磷酰基)甲基萘-1-磺酸酯(化合物4-1)或(二乙氧基磷酰基)甲基萘-2-磺酸酯(化合物4-2)，如以下反應式4-1或4-2所示，將二烷基羥基甲基膦酸酯(化合物1)和1-萘磷酰基氯化物(化合物2-1)或2-萘磷酰基氯化物(化合物2-2)進行反應，由此可分別制備。[反應式4-1][反應式4-2]在上述反應式4-1及4-2中，R1分別獨立為C1-6烷基。更具體地，將上述化學式1的化合物(二烷基羥基甲基膦酸酯)加入到有機溶劑，并添加堿基之后進行冷卻，然后加入上述化學式2-1的化合物(1-萘磷酰基氯化物)或上述化學式2-2的化合物(2-萘磷酰基氯化物)來析出固體之后，對反應物進行過濾來分離濾液，并提取及濃縮，由此可制備固體狀的上述化學式4-1的化合物((二乙氧基磷酰基)甲基萘-1-磺酸酯)或油狀的上述化學式4-2的化合物((二乙氧基磷酰基)甲基萘-2-磺酸酯)。其中，作為上述有機溶劑，可單獨或混合使用二氯甲烷、氯仿、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙腈、四氫呋喃、丙酮、甲基乙基酮、甲苯等。并且，作為上述堿基，可單獨或混合使用三甲胺、三乙胺、三丁胺、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀等有機堿基及無機堿基。上述堿基，相對于二烷基羥基甲基膦酸酯1當量，可使用為0.5至5當量的量，優選地可使用為1至2當量的量。并且，上述1-萘磷酰基氯化物或2-萘磷酰基氯化物，相對于二烷基羥基甲基膦酸酯1當量，可使用為0.5至3.0當量的量，優選地可使用為0.5至1.5當量的量。上述反應的反應溫度可以為0℃至80℃，可優選為20℃至40℃。并且，反應時間可以為2至48小時，可優選為2至24小時。利用結晶型的(二乙氧基磷酰基)甲基萘-1-磺酸酯的制備根據本發明的一實施例，在本發明的制備方法中，上述化學式4-1的化合物為結晶型的化合物，上述化學式5的化合物通過將上述化學式3的化合物與上述結晶型的化學式4-1的化合物及醇鎂進行反應來制備而得。上述結晶型的化學式4-1的化合物可通過包括如下步驟的方法來制備而得，(1a)將上述化學式1的化合物與上述化學式2-1的化合物進行反應來制備上述化學式4-1的化合物的步驟；以及(1b)將上述化學式4-1的化合物在水、有機溶劑或它們的混合溶劑中進行結晶化的步驟。步驟(1a)的過程首先，如上述反應式4-1所示，將上述化學式1的化合物(二烷基羥基甲基膦酸酯)與上述化學式2-1的化合物(1-萘磷酰基氯化物)進行反應，由此可制備上述化學式4-1的化合物((二乙氧基磷酰基)甲基萘-1-磺酸酯)。更具體地，將上述化學式1的化合物(二烷基羥基甲基膦酸酯)加入到有機溶劑中，并添加堿基之后進行冷卻，然后加入上述化學式2-1的化合物(1-萘磷酰基氯化物)進行攪拌來析出固體之后，對反應物進行過濾來分離濾液，并進行提取及濃縮，由此可制備固體狀的上述化學式4-1的化合物((二乙氧基磷酰基)甲基萘-1-磺酸酯)。其中，作為上述有機溶劑，可單獨或混合使用二氯甲烷、氯仿、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙腈、四氫呋喃、丙酮、甲基乙基酮、甲苯等。并且，作為上述堿基，可單獨或混合使用三甲胺、三乙胺、三丁胺、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀等的有機堿基及無機堿基。上述堿基，相對于二烷基羥基甲基膦酸酯1當量，可使用為0.5至5當量的量，優選地可使用為1至2當量的量。并且，1-萘磷酰基氯化物，相對于二烷基羥基甲基膦酸酯1當量，可使用為0.5至3.0當量的量，優選地可使用為0.5至1.5當量的量。上述反應的反應溫度可以為0℃至80℃，可優選為20℃至40℃。并且，反應時間可以為2至48小時，可優選為2至24小時。步驟(1b)的過程接著是，在水、有機溶劑或它們的混合溶劑中，對在上述步驟(1a)中獲得的化學式4-1的化合物進行結晶化來制備結晶型的化學式4-1的化合物的步驟。此時，作為上述有機溶劑，可使用選自由二甲亞砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、丙酮、乙醇、異丙醇、甲醇及它們的混合溶劑組成的組中的有機溶劑。在上述結晶化時，還可以1次以上交替使用上述水和有機溶劑。在上述結晶化反應中，水或有機溶劑的使用量，以二烷基羥基甲基膦酸酯1g為基準，可以是1至40ml，更具體地，可以是1至8ml。上述結晶化反應的溫度條件，例如可以是0～60℃，更具體地可以是0～35℃。上述結晶化反應的時間，例如可以是1～24小時，更具體地，可以是1～6小時。其結果，可獲得結晶型的化學式4-1的化合物((二乙氧基磷酰基)甲基萘-1-磺酸酯)。上述結晶型的(二乙氧基磷酰基)甲基萘-1-磺酸酯，在X射線衍射譜上，包含6.44±0.2°、12.20±0.2°、12.70±0.2°、14.42±0.2°、16.01±0.2°、16.38±0.2°、16.90±0.2°、18.39±0.2°、18.98±0.2°、19.65±0.2°、20.57±0.2°、21.75±0.2°、21.99±0.2°、22.85±0.2°、23.46±0.2°、24.86±0.2°、25.35±0.2°、25.98±0.2°、31.72±0.2°及33.10±0.2°的衍射角度(2θ)之下的峰值。上述峰值可以是相對強度(relativeintensity)為1.0％以上且2θ為35°以下的峰值。并且，上述結晶型的(二乙氧基磷酰基)甲基萘-1-磺酸酯，在X射線衍射譜上，還可包含選自由12.99±0.2°、13.41±0.2°、15.31±0.2°、23.74±0.2°、24.34±0.2°、29.10±0.2°、30.62±0.2°及32.52±0.2°組成的組中的衍射角度(2θ)之下的峰值。上述追加的峰值可以是相對強度(relativeintensity)為0.3％以上、小于1.0％且2θ為35°以下的峰值。上述一實施例的(R)-9-[2-(磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤(PMPA)的制備方法，由于將反應工序容易且反應中生成的不純物少而純度高的結晶型的(二乙氧基磷酰基)甲基萘-1-磺酸酯用作中間體，因此可制備純度高的PMPA。尤其是，結晶型的(二乙氧基磷酰基)甲基萘-1-磺酸酯作為固體狀的物質，比以往公知的油狀的二乙基p-甲苯磺酰氧基甲基膦酸酯，使用于PMPA制備時更容易處理，由此適合于大量生產，由于是固體狀的物質，因此能夠以比油狀的物質更均勻而規定的質量生產，由此具有反應時可投入正確的當量的優點。而且，由于不使用如格林尼亞(Grignard)試劑一樣與水分及空氣接觸時敏感的試劑，因此可進行安全且有再現性的生產，由于使用于反應的醇鎂容易處理，因此具有適合于大量生產的優點。并且，通過本發明的方法制備的PMPA，由于純度非常高，因此若使用該PMPA，則能夠以高純度制備替諾福韋二異丙基及其酸加成鹽，由此十分有利于生產高質量的原理醫藥品。替諾福韋二異丙基及其酸加成鹽的制備使用通過本發明的方法制備的高純度的(R)-9-[2-(磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤，如以下反應式5所示，可制備高純度的替諾福韋二異丙基及替諾福韋二異丙基的酸加成鹽(Acidadduct)。[反應式5]作為上述的酸加成鹽，可列舉富馬酸鹽(fumarate)、琥珀酸鹽(succinate)、草酸鹽(oxalate)、糖酸鹽(saccharate)、酒石酸鹽(tartrate)、檸檬酸鹽(citrate)、水楊酸鹽(salicylate)、草酸鹽(oxalate)、齊墩果酸鹽(oleanolate)、香豆靈酸甲鹽(coumalate)、乳清酸鹽(orotate)等加成鹽。對于上述制備工序而言，具體的反應可參照公知的現有技術，例如國際專利公開第WO1999/005150號、第WO2009/074351號、第WO2010/142761號等中記載的內容來執行。本發明中制備的PMPA和替諾福韋二異丙基酸加成鹽，需要時可通過純化來提高純度至所需的水準。以下，根據實施例詳細說明本發明。但是，以下實施例僅是用來例示出本發明，而本發明的內容并不局限于以下實施例。使用設備及測定條件替諾福韋二異丙基富馬酸鹽的分析法，在美國藥典登錄的專著(monograph)中，詳細登載高效液相色譜(HPLC)分析法及不純物的管理基準(2011年，AuthorizedUSPpendingMonographVet.1)。就以下實施例而言，化合物的純度通過高效液相色譜法(HPLC)測定，此時使用固定相(CapcellpakMGII色譜柱，250x4.6mm)，流動相A(甲醇∶正丁醇∶緩沖液＝11∶1∶28(v/v/v))及流動相B(甲醇∶正丁醇∶緩沖液＝27∶1∶12(v/v/v))，在流速1.0ml/分鐘、烘箱溫度35℃、波長260nm之下測定。并且，化合物的光學純度可通過手性高效液相色譜法(ChiralHPLC)測定，此時使用固定相(ChromtechChiralAGP色譜柱，150x4.0mm)及流動相(甲醇∶緩沖液＝15∶85(v/v))，在流速0.8ml/分鐘、烘箱溫度15℃、波長260nm之下測定。上述緩沖液(buffer)通過在0.01M的磷酸氫二鈉水溶液中添加磷酸，將pH調節為5.5來進行調配。并且，核磁共振(NMR)使用300MHzFT-NMR分光計(布魯克(Bruker)，德國(Germany))來測定。并且，X-射線衍射譜(ThinFilmX-rayDiffractionSpectrum)使用D2移相器X-射線粉末衍射分光計(D2PhaserX-raypowderdiffractionspectrometer)(Bruker，Germany)，差示掃描量熱法(DSC)使用DSCl(梅特勒-托利多(MettlerToledo)，瑞士(Swiss))。使用于反應的(R)-9-[2-(羥基)丙基]腺嘌呤(荊門市帥邦化學科技有限公司，中國(JingmenShuaiBangChem.Sci.&Tech.Co.Ltd.，中國)、二乙基(羥基甲基)膦酸酯(LEAPChem，中國)、1-萘磷酰基氯化物(TCI，日本)及2-萘磷酰基氯化物(阿法埃莎(AlfaAesar)，英國)商業購買。制備例1：(二乙氧基磷酰基)甲基萘-1-磺酸酯(1-DENMP)的制備按照以下制備例1-1至1-3中的某一個步驟，制備(二乙氧基磷酰基)甲基萘-1-磺酸酯(1-DENMP)。<制備例1-1>在容器中投入二乙基(羥基甲基)膦酸酯(DEHP)10g和乙酸乙酯50ml，并添加三乙胺9.1ml。在25℃之下，緩慢投入1-萘磷酰基氯化物13.5g之后，攪拌2小時。過濾上述反應液的生成的結晶，用乙酸乙酯20ml洗滌之后，在濾液中添加水50ml來提取。層分離之后，用乙酸乙酯50ml再一次提取水溶液層。用硫酸鎂干燥有機層，并對過濾后所剩的濾液進行減壓濃縮，由此獲得固體狀的(二乙氧基磷酰基)甲基萘-1-磺酸酯(1-DENMP)18.1g。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.57(d，1H，J＝8.6Hz)，8.23(dd，1H，J＝1.2Hz)，8.10(d，1H，J＝8.4Hz)，7.91(d，1H，J＝8.4Hz)，7.66(t，1H，J＝7.8Hz)，7.58(t，1H，J＝8.2Hz)，7.52(t，1H，J＝7.8Hz)，4.11(d，2H，J＝10.0Hz)，3.89-4.06(m，4H)，1.15(t，6H，J＝7.1Hz).<制備例1-2>在容器中投入二乙基(羥基甲基)膦酸酯(DEHP)10g和四氫呋喃20ml，并添加三乙胺9.1ml之后，冷卻至約5℃。將上述反應液的溫度維持到10℃以下，并緩慢添加1-萘磷酰基氯化物13.5g和四氫呋喃30ml的混合液，并將溫度調高到室溫之后，攪拌60分鐘。過濾上述反應液的生成的結晶，用四氫呋喃20ml洗滌之后，對過濾后所剩的濾液進行減壓濃縮。添加水50ml和二氯甲烷50ml來提取并層分離之后，用二氯甲烷50ml再一次提取水溶液層。用硫酸鎂有機層，并對過濾后所剩的濾液進行減壓濃縮，由此獲得固體狀的(二乙氧基磷酰基)甲基萘-1-磺酸酯(1-DENMP)19.8g。<制備例1-3>在容器中投入二乙基(羥基甲基)膦酸酯(DEHP)10g和甲苯50ml，并添加三乙胺9.1ml。在25℃之下，緩慢投入1-萘磷酰基氯化物13.5g之后，攪拌2小時。過濾上述反應液的生成的結晶，用甲苯20ml洗滌之后，在濾液中添加水50ml和乙酸乙酯50ml來提取。層分離之后，用乙酸乙酯50ml再一次提取水溶液層。用硫酸鎂干燥有機層，并對過濾后所剩的濾液進行減壓濃縮，由此獲得固體狀的(二乙氧基磷酰基)甲基萘-1-磺酸酯(1-DENMP)18.1g。制備例2：(二乙氧基磷酰基)甲基萘-2-磺酸酯(2-DENMP)的制備按照以下制備例2-1至2-3中的某一個步驟，制備(二乙氧基磷酰基)甲基萘-2-磺酸酯(2-DENMP)。<制備例2-1>在容器中投入二乙基(羥基甲基)膦酸酯(DEHP)10g和乙酸乙酯50ml，并添加三乙胺9.1ml。在25℃之下，緩慢投入2-萘磷酰基氯化物13.5g之后，攪拌2小時。過濾上述反應液的生成的結晶，用乙酸乙酯20ml洗滌之后，用水50ml來提取濾液。層分離之后，用乙酸乙酯50ml再一次提取水溶液層。用硫酸鎂干燥有機層，并對過濾后所剩的濾液進行減壓濃縮，由此獲得油狀的(二乙氧基磷酰基)甲基萘-2-磺酸酯(2-DENMP)17.9g。1H-NMR(CDCl3，400MHz)68.50(s，1H)，8.00(t，2H，J＝8.4Hz)，7.94(d，1H，J＝8.0Hz)，7.86(dd，1H，J＝1.8Hz)，7.68(m，2H)，4.24(d，2H，J＝9.8Hz)，4.08-4.17(m，4H)，1.28(t，6H，J＝7.2Hz).<制備例2-2>在容器中投入二乙基(羥基甲基)膦酸酯(DEHP)10g和四氫呋喃20ml，并添加三乙胺9.1ml之后，冷卻至約5℃。將上述反應液的溫度維持到10℃以下，并緩慢添加2-萘磷酰基氯化物13.5g和四氫呋喃30ml的混合液，并將溫度調高到室溫之后，攪拌60分鐘。過濾上述反應液的生成的結晶，用四氫呋喃20ml洗滌之后，對過濾后所剩的濾液進行減壓濃縮。添加水50ml和二氯甲烷50ml來提取并層分離之后，用二氯甲烷50ml再一次提取水溶液層。用硫酸鎂干燥有機層，并對過濾后所剩的濾液進行減壓濃縮，由此獲得油狀的(二乙氧基磷酰基)甲基萘-2-磺酸酯(2-DENMP)19.3g。<制備例2-3>在容器中投入二乙基(羥基甲基)膦酸酯(DEHP)10g和甲苯50ml，并添加三乙胺9.1ml。在25℃之下，緩慢投入2-萘磷酰基氯化物13.5g之后，攪拌2小時。過濾上述反應液的生成的結晶，用甲苯20ml洗滌之后，在濾液中添加水50ml和乙酸乙酯50ml來提取。層分離之后，用乙酸乙酯50ml再一次提取水溶液層。用硫酸鎂干燥有機層，并對過濾后所剩的濾液進行減壓濃縮，由此獲得油狀的(二乙氧基磷酰基)甲基萘-2-磺酸酯(2-DENMP)18.0g。制備例3：(二乙氧基磷酰基)甲基萘-1-磺酸酯(1-DENMP)的制備按照以下制備例3-1或3-2中的某一個步驟，制備(二乙氧基磷酰基)甲基萘-1-磺酸酯(1-DENMP)。<制備例3-1>在容器中投入二乙基(羥基甲基)膦酸酯(DEHP)20g和乙酸乙酯100ml，并添加三乙胺18.3ml。在25℃之下，緩慢投入1-萘磷酰基氯化物24.3g之后，攪拌20小時。過濾上述反應液的生成的結晶，用乙酸乙酯40ml洗滌之后，用水l00ml來提取濾液。層分離之后，用乙酸乙酯100ml再一次提取水溶液層。用水100ml洗滌兩次有機層之后，用硫酸鎂干燥有機層，并對過濾后所剩的濾液進行減壓濃縮。在濃縮液中放入水60ml，在室溫下攪拌3小時。對結晶進行過濾，用水40ml洗滌之后，在約40℃之下進行熏風干燥，由此獲得結晶型的(二乙氧基磷酰基)甲基萘-1-磺酸酯(1-DENMP)22.2g(收率：57.8％)。純度：98.3％byHPLC1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.57(d，1H，J＝8.6Hz)，8.23(dd，1H，J＝1.2Hz)，8.10(d，1H，J＝8.4Hz)，7.91(d，1H，J＝8.4Hz)，7.66(t，1H，J＝7.8Hz)，7.58(t，1H，J＝8.2Hz)，7.52(t，1H，J＝7.8Hz)，4.11(d，2H，J＝10.0Hz)，3.89-4.06(m，4H)，1.15(t，6H，J＝7.1Hz).DSC分析結果表示在圖1，XRD數據表示在圖3及以下表1(在以下表1中，僅記載相對強度(relativeintensity)為0.3％以上且2θ為35°以下的峰值)。[表1]No.2θ(°)d值No.2θ(°)d值No.2θ(°)d值No.2θ(°)d值16.3413.93815.935.561521.674.102225.333.51212.127.30916.295.441621.894.062325.883.44312.637.001016.825.271722.773.902429.013.08412.906.861118.294.851823.373.802530.532.93513.326.641218.864.701923.663.762631.622.83614.326.181319.564.542024.233.672732.412.76715.225.821420.484.332124.753.592833.002.71<制備例3-2>在容器中投入二乙基(羥基甲基)膦酸酯(DEHP)20g和乙酸乙酯100ml，并添加三乙胺18.3ml。在25℃之下，緩慢投入1-萘磷酰基氯化物24.3g之后，攪拌20小時。過濾上述反應液的生成的結晶，用乙酸乙酯40ml洗滌之后，用水100ml來提取濾液。層分離之后，用乙酸乙酯100ml再一次提取水溶液層。用水100ml洗滌兩次有機層之后，用硫酸鎂干燥有機層，并對過濾后所剩的濾液進行減壓濃縮。在濃縮液中放入二甲亞砜20ml，使其完全溶解之后，緩慢添加水80ml，在室溫下攪拌3小時。對結晶進行過濾，用水40ml洗滌之后，在約40℃之下進行熏風干燥，由此獲得結晶型的(二乙氧基磷酰基)甲基萘-1-磺酸酯(1-DENMP)30.0g(收率：78.1％)。純度：99.2％byHPLC1H-NMR(CDCl3，400MHz)68.57(d，1H，J＝8.6Hz)，8.23(dd，1H，J＝1.2Hz)，8.10(d，1H，J＝8.4Hz)，7.91(d，1H，J＝8.4Hz)，7.66(t，1H，J＝7.8Hz)，7.58(t，1H，J＝8.2Hz)，7.52(t，1H，J＝7.8Hz)，4.11(d，2H，J＝10.0Hz)，3.89-4.06(m，4H)，1.15(t，6H，J＝7.1Hz).DSC分析結果表示在圖2，XRD數據表示在圖4及以下表2(在以下表2中，僅記載相對強度(relativeintensity)為0.3％以上且2θ為35°以下的峰值)。[表2]No.2θ(°)d值No.2θ(°)d值No.2θ(°)d值No.2θ(°)d值16.4413.71816.015.531521.754.082225.353.51212.207.25916.385.411621.994.042325.983.43312.706.971016.905.241722.853.892429.103.07412.996.811118.394.821823.463.782530.622.92513.416.601218.984.671923.743.742631.722.82614.426.141319.654.512024.343.652732.522.75715.315.781420.574.312124.863.582833.102.70實施例1：替諾福韋(PMPA)的制備在容器中投入(R)-9-[2-(羥基)丙基]腺嘌呤(HPA)5.0g及叔丁醇鎂4.5g，并添加二甲基甲酰胺10ml之后，升溫至約60℃，并攪拌60分鐘。將反應液升溫至約78℃，在反應液中緩慢添加通過上述制備例1制備的固體狀的(二乙氧基磷酰基)甲基萘-1-磺酸酯(1-DENMP)13.3g及二甲基甲酰胺2.0ml的混合液之后，攪拌2小時。將反應液的溫度冷卻到室溫，并投入乙酸3.6ml，在上述溫度下攪拌60分鐘之后，進行減壓濃縮，來去除二甲基甲酰胺。在上述濃縮液中投入水5.0ml和二氯甲烷75ml，在室溫下攪拌約60分鐘。對過濾上述反應液之后所剩的濾液進行減壓濃縮，由此獲得作為中間體的油狀的(R)-9-[2-(二乙基磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤(DPPA)。在油狀的(R)-9-[2-(二乙基磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤(DPPA)中放入乙腈5ml及三甲基溴硅烷14ml，在約65℃之下攪拌1小時。將反應液冷卻到室溫之后，進行減壓濃縮，投入水5ml和甲醇50ml，使其完全溶解。使用20％氫氧化鈉水溶液，并將pH調節為3.0，在室溫下攪拌2小時。過濾上述結晶，依次用水25ml和丙酮10ml洗滌之后，在室溫下進行氮氣干燥，由此獲得作為目標化合物的替諾福韋(PMPA)5.0g(收率：67％)。在上述獲得的替諾福韋(PMPA)4.9g中投入水90ml，并升溫到約95℃，完全溶解30分鐘。將溶解的反應液緩慢冷卻至約25℃，再次冷卻至3℃之后，維持上述溫度，攪拌3小時。過濾結晶，依次用水25ml和丙酮10ml洗滌之后，在室溫下進行氮氣干燥，由此獲得替諾福韋(PMPA)4.2g(收率：86％)。純度測定：98.7％byHPLC1H-NMR(D20，300MHz)68.25(s，1H)，8.09(s，1H)，4.35(dd，1H)，4.22(dd，1H)，3.97(m，1H)，3.57(dd，1H)，3.46(dd，1H)，1.11(d，3H).實施例2：替諾福韋(PMPA)的制備在容器中投入(R)-9-[2-(羥基)丙基]腺嘌呤(HPA)5.0g及叔丁醇鎂4.5g，并添加二甲基甲酰胺10ml之后，升溫至約60℃，并攪拌60分鐘。將反應液升溫至約78℃，將在上述制備例2中制備的油狀的(二乙氧基磷酰基)甲基萘-2-磺酸酯(2-DENMP)13.3g及二甲基甲酰胺2.0ml的混合液緩慢添加到反應液中攪拌2小時。將反應液的溫度冷卻到室溫，并投入乙酸3.6ml，在上述溫度下攪拌60分鐘之后，進行減壓濃縮，來去除二甲基甲酰胺。在上述濃縮液中投入水5.0ml和二氯甲烷75ml，在室溫下攪拌約60分鐘。對過濾上述反應液之后所剩的濾液進行減壓濃縮，由此獲得作為中間體的油狀的(R)-9-[2-(二乙基磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤(DPPA)。在油狀的(R)-9-[2-(二乙基磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤(DPPA)中放入乙腈5ml及三甲基溴硅烷14ml，在約65℃之下攪拌1小時。將反應液冷卻到室溫之后，進行減壓濃縮，投入水5ml和甲醇50ml，使其完全溶解。使用20％氫氧化鈉水溶液，并將pH調節為3.0，在室溫下攪拌2小時。過濾上述結晶，依次用水25ml和丙酮10ml洗滌之后，在室溫下進行氮氣干燥，由此獲得作為目標化合物的替諾福韋(PMPA)4.4g(收率：59％)。在上述獲得的替諾福韋(PMPA)4.3g中投入水80ml，并升溫到約95℃，完全溶解30分鐘。將溶解的反應液緩慢冷卻至約25℃，再次冷卻至3℃之后，維持上述溫度，攪拌3小時。過濾結晶，依次用水25ml和丙酮10ml洗滌之后，在室溫下進行氮氣干燥，由此獲得替諾福韋(PMPA)3.5g(收率：82％)。純度測定：98.8％byHPLC1H-NMR(D20，300MHz)δ8.25(s，1H)，8.09(s，1H)，4.35(dd，1H)，4.22(dd，1H)，3.97(m，1H)，3.57(dd，1H)，3.46(dd，1H)，1.11(d，3H).實施例3：替諾福韋(PMPA)的制備在容器中投入(R)-9-[2-(羥基)丙基]腺嘌呤(HPA)10.0g及叔丁醇鎂9.0g，并添加二甲基甲酰胺20ml之后，升溫至約60℃，并攪拌60分鐘。將反應液升溫至約78℃，投入通過上述制備例3制備的結晶型的(二乙氧基磷酰基)甲基萘-1-磺酸酯(1-DENMP)24.1g之后，攪拌2小時。將反應液的溫度冷卻到室溫，并投入乙酸7.3ml，在上述溫度下攪拌60分鐘之后，進行減壓濃縮，來去除二甲基甲酰胺。在上述濃縮液中投入水10ml和二氯甲烷200ml，在室溫下攪拌約60分鐘。對過濾上述反應液之后所剩的濾液進行減壓濃縮，由此獲得作為中間體的油狀的(R)-9-[2-(二乙基磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤(DPPA)。在油狀的(R)-9-[2-(二乙基磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤(DPPA)中放入乙腈10ml及三甲基溴硅烷26.8ml，在約65℃之下攪拌1小時。將反應液冷卻到室溫之后，進行減壓濃縮，投入水10ml和甲醇100ml，使其完全溶解。使用20％氫氧化鈉水溶液，并將pH調節為3.0，在室溫下攪拌2小時。過濾上述結晶，依次用水50ml和丙酮20ml洗滌之后，在室溫下進行氮氣干燥，由此獲得粗替諾福韋(PMPA)12.0g(收率：81％)。在上述獲得的粗替諾福韋(PMPA)10.0g中投入水185ml，并升溫到約95℃，完全溶解30分鐘。將溶解的反應液緩慢冷卻至約25℃，再次冷卻至3℃之后，維持上述溫度，攪拌3小時。過濾結晶，依次用水50ml和丙酮20ml洗滌之后，在室溫下進行氮氣干燥，由此獲得替諾福韋(PMPA)9.0g(收率：90％)。純度測定：99.3％byHPLC1H-NMR(D20，300MHz)δ8.25(s，1H)，8.09(s，1H)，4.35(dd，1H)，4.22(dd，1H)，3.97(m，1H)，3.57(dd，1H)，3.46(dd，1H)，1.11(d，3H).對比例1：替諾福韋(PMPA)的制備在以下對比例中，按照韓國公開專利公報第2000-29705號中揭示的步驟，使用二乙基p-甲苯磺酰氧基甲基膦酸酯(DESMP)及叔丁醇鋰來制備替諾福韋。具體地，在容器中投入(R)-9-[2-(羥基)丙基]腺嘌呤(HPA)10.0g及叔丁醇鋰4.6g，并添加二甲基甲酰胺40ml之后，升溫至約30～40℃，攪拌60分鐘。在反應液中投入二乙基p-甲苯磺酰氧基甲基膦酸酯(DESMP)18.4g之后攪拌1小時。在反應液中還投入叔丁醇鋰0.8g，攪拌30分鐘之后，還投入二乙基p-甲苯磺酰氧基甲基膦酸酯(DESMP)3.3g，攪拌30分鐘。將反應液冷卻到室溫，并投入乙酸7.6ml，在上述溫度下攪拌60分鐘之后，進行減壓濃縮，來去除二甲基甲酰胺。在上述濃縮液中投入水30ml和二氯甲烷50ml來進行提取。對上述溶液進行層分離之后，再次用二氯甲烷50ml來提取水層。反復此過程之后，用硫酸鎂干燥有機層并進行過濾。對所剩的濾液進行減壓濃縮，由此獲得作為中間體的油狀的(R)-9-[2-(二乙基磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤(DPPA)。在油狀的(R)-9-[2-(二乙基磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤(DPPA)中放入乙腈10ml及三甲基溴硅烷16.1ml，在約65℃之下攪拌2小時。將反應液冷卻到室溫之后，進行減壓濃縮，投入水10ml和甲醇100ml，使其完全溶解。使用20％氫氧化鈉水溶液，并將pH調節為3.0，在室溫下攪拌2小時。過濾上述結晶，依次用水30ml和甲醇20ml混合液洗滌之后，在室溫下進行氮氣干燥，由此獲得粗替諾福韋(PMPA)7.0g(收率：47％)。在上述獲得的粗替諾福韋(PMPA)5.0g中投入水92.5ml，并升溫到約95℃，完全溶解30分鐘。將溶解的反應液緩慢冷卻至約25℃，再次冷卻至3℃之后，維持上述溫度，攪拌3小時。過濾結晶，依次用水15ml和丙酮15ml洗滌之后，在室溫下進行氮氣干燥，由此獲得替諾福韋(PMPA)4.35g(收率：87％)。純度測定：96.5％byHPLC1H-NMR(D20，300MHz)δ8.25(s，1H)，8.09(s，1H)，4.35(dd，1H)，4.22(dd，1H)，3.97(m，1H)，3.57(dd，1H)，3.46(dd，1H)，1.11(d，3H).而且，將上述本發明的實施例1至3的替諾福韋制備時的反應液的純度與對比例1(韓國公開專利公報第2000-29705號)的替諾福韋制備時的反應液進行比較來整理在以下表3。[表3]如上述表3所示，實施例1至3的(R)-9-[2-(磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤(PMPA)的制備方法，使用反應工序容易且反應中生成的不純物少而純度高的(二乙氧基磷酰基)甲基萘-1-磺酸酯或(二乙氧基磷酰基)甲基萘-2-磺酸酯，由此可確認到可制備純度比以往方法的對比例1更高的PMPA。參照例1：替諾福韋二異丙基富馬酸鹽(TDF)的制備在容器中投入在上述實施例1或實施例3中制備的替諾福韋(PMPA)4.0g，并放入N-甲基吡咯烷酮15ml和三乙胺5.8ml。將反應液升溫到約63℃，攪拌30分鐘，并投入氯甲基異丙基碳酸酯10g之后，在上述溫度下攪拌4小時。將反應液冷卻到室溫之后，再次冷卻到5℃，在維持到15℃以下的條件下，投入冷水25ml。在15℃下攪拌1小時，并用二氯甲烷15ml提取兩次。層分離之后，用水10ml洗滌兩次有機層，并用硫酸鎂干燥有機層之后進行過濾，對過濾后所剩的濾液進行減壓濃縮，由此獲得油狀的替諾福韋二異丙基(TD)。在油狀的替諾福韋二異丙基(TD)中投入異丙醇35ml和富馬酸1.6g，升溫至約50℃，使其完全溶解30分鐘。將溶解的反應液緩慢冷卻至約25℃，再次冷卻到3℃之后，維持上述溫度，攪拌4小時。過濾結晶，并用異丙醇10ml洗滌之后，在約40℃之下進行真空干燥，由此獲得作為目標化合物的替諾福韋二異丙基富馬酸鹽(TDF)4.7g(收率：53％)。在上述獲得的替諾福韋二異丙基富馬酸鹽(TDF)4.7g中投入異丙醇40ml，并升溫到約50℃，使其完全溶解30分鐘。將溶解的反應液緩慢冷卻至約25℃，再次冷卻至3℃之后，維持上述溫度，攪拌4小時。過濾結晶，用異丙醇100ml洗滌之后，在約40℃之下進行真空干燥，由此獲得結晶型的替諾福韋二異丙基富馬酸鹽(TDF)4.3g(收率：90％)。參照例2：替諾福韋二異丙基富馬酸鹽(TDF)的制備在容器中投入在上述實施例2中制備的替諾福韋(PMPA)3.5g，并放入N-甲基吡咯烷酮15ml和三乙胺5.1ml。將反應液升溫到約63℃，攪拌30分鐘，并投入氯甲基異丙基碳酸酯8.7g之后，在上述溫度下攪拌4小時。將反應液冷卻到室溫之后，再次冷卻到5℃，在維持到15℃以下的條件下，投入冷水25ml。在15℃下攪拌1小時，并用二氯甲烷15ml提取兩次。層分離之后，用水10ml洗滌兩次有機層，并用硫酸鎂干燥有機層之后進行過濾，對過濾后所剩的濾液進行減壓濃縮，由此獲得油狀的替諾福韋二異丙基(TD)。在油狀的替諾福韋二異丙基(TD)中投入異丙醇30ml和富馬酸1.4g，升溫至約50℃，使其完全溶解30分鐘。將溶解的反應液緩慢冷卻至約25℃，再次冷卻到3℃之后，維持上述溫度，攪拌4小時。過濾結晶，并用異丙醇100ml洗滌之后，在約40℃之下進行真空干燥，由此獲得作為目標化合物的替諾福韋二異丙基富馬酸鹽(TDF)4.0g(收率：52％)。在上述獲得的替諾福韋二異丙基富馬酸鹽(TDF)4.0g中投入異丙醇35ml，并升溫到約50℃，使其完全溶解30分鐘。將溶解的反應液緩慢冷卻至約25℃，再次冷卻至3℃之后，維持上述溫度，攪拌4小時。過濾結晶，用異丙醇100ml洗滌之后，在約40℃之下進行真空干燥，由此獲得結晶型的替諾福韋二異丙基富馬酸鹽(TDF)3.6g(收率：90％)。當前第1頁1 2 3