本發明涉及一種醫藥制造技術領域，具體涉及一種牛磺熊去氧膽酸的合成方法。

背景技術：
牛磺熊去氧膽酸，化學名是3α,7β-二羥基膽烷酰-N-牛磺酸(TUDCA)，是1902年從熊膽中發現的結合型膽汁酸，1991年由意大利貝思迪大藥廠研制，并首次在意大利上市。牛磺熊去氧膽酸具有解痙、抗驚厥、抗炎及溶膽石等作用，臨床主要用于治療膽囊膽固醇結石、原發硬化性膽管炎、原發膽汁性肝硬化和慢性丙型病毒性肝炎等。臨床研究表明，牛磺熊去氧膽酸與熊去氧膽酸相比，溶石速度加快、全溶率提高，且無明顯的不良反應。目前現有的牛磺熊去氧膽酸的合成方法多采用熊去氧膽酸為原料，與牛磺酸縮合反應而得。但是此方法需要的熊去氧膽酸是一種臨床供不應求的原料，且價格較為昂貴，因此不利于大量工業化制備牛磺熊去氧膽酸。

技術實現要素：
[要解決的技術問題]本發明的目的是解決上述現有技術的問題，提供一種牛磺熊去氧膽酸的合成方法。[技術方案]為了達到上述的技術效果，本發明采取以下技術方案：一種牛磺熊去氧膽酸的合成方法，它包括以下步驟：步驟一，將鵝去氧膽酸溶于含有三乙胺的丙酮中，冰浴至溫度為0～5℃，然后按照鵝去氧膽酸與氯甲酸烷酯物質的量之比為1：1～1.2的比例逐滴加入氯甲酸烷酯，滴完后，逐漸升至室溫，并攪拌反應2～3小時，過濾去除沉淀；步驟二，將步驟一得到的濾液在攪拌下，滴加牛磺酸溶液，然后室溫下攪拌反應2～3h，反應結束后，減壓濃縮回收丙酮，殘余液加入水，并調節溶液pH值為2～4，過濾、干燥，得到牛磺鵝去氧膽酸；步驟三，取牛磺鵝去氧膽酸溶于甲醇中，并加入氧化劑進行氧化反應，控制反應溫度≤20℃，反應結束后，濃縮并加入乙酸乙酯和水分層，有機層洗滌、濃縮、過濾、干燥，得到7-氧牛磺鵝去氧膽酸；步驟四，取7-氧牛磺鵝去氧膽酸至氫化反應釜中，然后加入溶劑溶解，接著加入氫氧化鈀/碳催化劑，在氫化反應釜中充滿氫氣進行氫化反應，反應結束后，過濾，濾液利用丙酮重結晶，過濾干燥得到所述牛磺熊去氧膽酸。根據本發明更進一步的技術方案，在步驟一中，所述氯甲酸烷酯為氯甲酸乙酯、氯甲酸丙酯或氯甲酸丁酯。根據本發明更進一步的技術方案，于在步驟二中，所述牛磺酸溶液是指將牛磺酸溶于氫氧化鈉中；所述牛磺酸溶液的加入量按鵝去氧膽酸與牛磺酸物質的量之比為5：5～7添加牛磺酸溶液。根據本發明更進一步的技術方案，在步驟三中，所述氧化劑選自雙氧水、三價鐵離子或秀水中的一種或多種。根據本發明更進一步的技術方案，在步驟三中，所述有機層洗滌是指依次用硫代硫酸鈉溶液、飽和氯化鈉溶液洗滌。根據本發明更進一步的技術方案，在步驟四中，所述溶劑為水和乙醇的混合溶劑或水。根據本發明更進一步的技術方案，所述水和乙醇的混合溶劑中水與乙醇的體積比為5：1。根據本發明更進一步的技術方案，在步驟四中，所述氫化反應的條件為在壓力為4Mpa、溫度為80～100℃的條件下反應3～4h。下面將詳細地說明本發明。本發明通過利用鵝去氧膽酸作為初始原料，在氯甲酸烷酯的作用下反應得到混合酸酐，接著混合酸酐與牛磺酸反應得到牛磺鵝去氧膽酸，牛磺鵝去氧膽酸依次通過氧化、氫化的反應得到牛磺熊去氧膽酸。在上述反應的過程中，通過嚴格控制反應物的比例和反應條件，在盡量反應完全的情況下有效的避免了較多雜質的產生，同時反應的收率較高。在第三種的氧化反應過程中，控制溫度≤20℃，有效避免產生過多的雜質，利于后期得到的產品的純度。本發明中，所述氫氧化鈀/碳催化劑是指在活性炭上負載有氫氧化鈀的催化劑。本發明與現有技術相比，具有以下的有益效果：本發明利用鵝去氧膽酸進行牛磺熊去氧膽酸的制備，該方法成本低、且操作簡單，對環境友好，適于工業化生產。利用本發明的方法制備得到的牛磺熊去氧膽酸純度高、收率高。具體實施方式下面結合本發明的實施例對本發明作進一步的闡述和說明。實施例1：取100g鵝去氧膽酸攪拌溶解于250mL丙酮中，加入三乙胺39mL，冰浴冷卻至溫度為0～5℃，逐漸滴入氯甲酸乙酯24.2mL，滴完之后，逐漸升溫至室溫攪拌2小時，過濾除去沉淀，得到濾液即混合酸酐溶液；將上述混合酸酐溶液攪拌下，滴入牛磺酸溶液，所述牛磺酸溶液為取38.3g牛磺酸溶解于255mL1N氫氧化鈉溶液中；室溫攪拌2小時，反應結束，減壓濃縮回收丙酮，殘余液加入250mL水，調節溶液pH為2～4，過濾析出大量的白色固體；干燥后得到114.5g牛磺鵝去氧膽酸。兩步收率90％取上述牛磺鵝去氧膽酸50g，于150mL甲醇攪拌溶液，加入84gNaHCO3，冷卻控制反應溫度不超過20℃，逐漸滴入溴水，直至反應完全，濃縮甲醇之后，加入200mL乙酸乙酯，50mL水，攪拌分層，有機層用硫代硫酸鈉鈉溶液、飽和氯化鈉溶液各洗滌1次，有機層減壓濃縮，冷到室溫，過濾析出大量固體，干燥后，得到白色7-氧牛磺鵝去氧膽酸42.3g；收率85％；在250mL氫化反應釜中，加入得到的7-氧牛磺鵝去氧膽酸50g，于250mL水溶解，調節pH為8，加入0.5g氫氧化鈀/碳催化劑，反應釜中置換成氫氣，壓力升到4Mpa，溫度升至90℃，攪拌3小時，原料反應完全，減壓之后，放出物料，過濾后，濾液調節pH為4，加入50mL丙酮，過濾得到白色固體，干燥后得到牛磺熊去氧膽酸45g，收率90％。實施例2取100g鵝去氧膽酸攪拌溶解于250mL丙酮中，加入三乙胺39mL，冰浴冷卻至溫度為0～2℃，逐漸滴入氯甲酸丙酯27.4mL，滴完之后，逐漸升溫至室溫，攪拌2小時，過濾除去沉淀，得到濾液即混合酸酐溶液。將上述混合酸酐溶液攪拌下，滴入牛磺酸溶液，所述牛磺酸溶液為取38.3g牛磺酸溶解于255mL1N氫氧化鈉溶液中；室溫攪拌3小時，反應結束，減壓濃縮回收丙酮，殘余液加入250mL水，調節溶液pH為3～4，過濾析出大量的白色固體；干燥后得到115.2g牛磺鵝去氧膽酸。兩步收率91％取上述牛磺鵝去氧膽酸50g，于150mL甲醇攪拌溶液，加入84gNaHCO3，冷卻控制溫度不超過20℃，逐漸滴入溴水，直至反應完全，濃縮甲醇之后，加入200mL乙酸乙酯，50mL水，攪拌分層，有機層用硫代硫酸鈉鈉溶液、飽和氯化鈉溶液各洗滌1次，有機層減壓濃縮，冷到室溫，過濾析出大量固體，干燥后，得到白色7-氧牛磺鵝去氧膽酸42.3g；收率85％；在250mL氫化反應釜中，加入得到的7-氧牛磺鵝去氧膽酸50g，于200mL水和乙醇體積比為5：1的混合溶液中溶解，加入0.5g氫氧化鈀/碳催化劑，反應釜中置換成氫氣，壓力升到4Mpa，溫度升至80℃，攪拌3小時之后，原料反應完全，減壓之后，放出物料，過濾后，濃縮回收乙醇，剩下水液加入50mL丙酮，過濾得到白色固體，干燥后得到牛磺熊去氧膽酸43g，收率86％。實施例3取100g鵝去氧膽酸攪拌溶解于250mL丙酮中，加入三乙胺39mL，冰浴冷卻至溫度為0～1℃，逐漸滴入氯甲酸丁酯34mL，滴完之后，逐漸升溫至室溫，攪拌2小時，過濾除去沉淀，得到濾液即混合酸酐溶液。將上述混合酸酐溶液攪拌下，滴入牛磺酸溶液，所述牛磺酸溶液為取38.3g牛磺酸溶解于255mL1N氫氧化鈉溶液中；室溫攪拌2小時，反應結束，減壓濃縮回收丙酮，殘余液加入250mL水,調節溶液pH為3～4，過濾析出大量的白色固體；干燥后得到113.9g牛磺鵝去氧膽酸。兩步收率約為90％；取上述牛磺鵝去氧膽酸50g，150mL甲醇攪拌溶液，加入5g氯化鐵，冷卻控制溫度不超過20℃，逐漸滴入30％雙氧水，直至原料大部分反應完全，濃縮甲醇之后，加入200mL乙酸乙酯，50mL水，攪拌分層，有機層用硫代硫酸鈉鈉溶液、飽和氯化鈉溶液各洗滌1次，有機層加壓濃縮，冷到室溫，過濾析出的大量固體，干燥后，得到白色7-氧牛磺鵝去氧膽酸37.8g；收率76％，母液中回收未反應完全的鵝去氧膽酸4g；在250mL氫化反應釜中，加入得到的7-氧牛磺鵝去氧膽酸50g，于250mL水溶解，調節pH為8，加入0.5g氫氧化鈀/碳催化劑，反應釜中置換成氫氣，壓力升到4Mpa，溫度升至90℃，攪拌3小時，原料反應完全，減壓之后，放出物料，過濾后，濾液調節pH為4，加入50mL丙酮，過濾得到白色固體，干燥后得到牛磺熊去氧膽酸46g，收率92％。盡管這里參照本發明的解釋性實施例對本發明進行了描述，上述實施例僅為本發明較佳的實施方式，本發明的實施方式并不受上述實施例的限制，應該理解，本領域技術人員可以設計出很多其他的修改和實施方式，這些修改和實施方式將落在本申請公開的原則范圍和精神之內。