本發(fā)明屬于醫(yī)藥中間體領(lǐng)域，特別涉及一種5-溴-7-氮雜吲哚的生產(chǎn)工藝。

背景技術(shù)：

近年來，以7-氮雜吲哚為母核的靶向抗癌新藥研發(fā)取得很大的進(jìn)展，5-溴-7-氮雜吲哚是合成此類新藥合成的重要中間體。5-溴-7-氮雜吲哚可以用于合成抗癌藥物維羅非尼（Vemurafenib，激酶強(qiáng)抑制劑）,PP121（細(xì)胞信號通路抑制劑），LKB1（AAK1 dual inhibitor）等新藥。

國外文獻(xiàn)報(bào)道的5-溴-7-氮雜吲哚的合成主要有兩種方法：一是以2-氨基吡啶為原料，經(jīng)過溴化、耦合、關(guān)環(huán)而成，該路線操作繁雜，需大量使用溴素，反應(yīng)不易控制，產(chǎn)率較低；二是以7-氮雜吲哚為原料，經(jīng)溴化、消去、還原、氧化等步驟合成5-溴-7-氮雜吲哚，該路線步驟長，需大量的溴素參加反應(yīng)，最后又消去，產(chǎn)生大量廢液，操作繁瑣，總收率低。

因此，研發(fā)一種反應(yīng)收率高且成本低的5-溴-7-氮雜吲哚的制

備方法是非常有必要的。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種反應(yīng)收率高且成本低的

5-溴-7-氮雜吲哚的生產(chǎn)工藝。

為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明的技術(shù)方案為：一種5-溴-7-氮雜吲哚的生產(chǎn)工藝，其創(chuàng)新點(diǎn)在于：以7-氮雜吲哚為原料，包括如下步驟：

（1）7-氮雜吲哚在催化劑鈀負(fù)載介孔碳的作用下發(fā)生催化氫化反應(yīng)，生成二氫-7-氮雜吲哚；

（2）所述二氫-7-氮雜吲哚在溴化氫和雙氧水的作用下發(fā)生溴代反應(yīng)生成二氫-5-溴-7-氮雜吲哚，其中，二氫-7-氮雜吲哚、溴化氫及雙氧水的投料摩爾比為1:10～30:1～2，溴代反應(yīng)的溫度為20～30攝氏度；

（3）所述的二氫-5-溴-7-氮雜吲哚在二氧化錳/冰醋酸作用下發(fā)生氧化脫氫反應(yīng)生成所述的5-溴-7-氮雜吲哚。

進(jìn)一步地，所述步驟（1）中7-氮雜吲哚和鈀負(fù)載介孔碳的質(zhì)量比為2～4:1。

進(jìn)一步地，所述步驟（1）中催化氫化反應(yīng)在90～100攝氏度，壓力3～5MPa下進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間為10-15h。

進(jìn)一步地，所述步驟（3）中二氫-5-溴-7-氮雜吲哚與二氧化錳的投料質(zhì)量比為1:1～3。

進(jìn)一步地，所述步驟（3）中氧化脫氫的溫度為80-90攝氏度。

本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于：本發(fā)明以7-氮雜吲哚為原料，依次經(jīng)過催化氫化、溴代反應(yīng)和氧化脫氫得到5-溴-7-氮雜吲哚，且催化氫化采用鈀負(fù)載介孔碳為催化劑，不僅加快了反應(yīng)速率，同時(shí)也大大提高了產(chǎn)品的收率，收率可達(dá)75%以上；此外，本發(fā)明操作較簡單，不需要使用特質(zhì)的設(shè)備，因而降低了成本。

具體實(shí)施方式

下面的實(shí)施例可以使本專業(yè)的技術(shù)人員更全面地理解本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實(shí)施例范圍之中。

實(shí)施例1

本實(shí)施例5-溴-7-氮雜吲哚的生產(chǎn)工藝，包括如下步驟：

（1）7-氮雜吲哚發(fā)生催化氫化反應(yīng)生成二氫-7-氮雜吲哚

1000L高壓釜中，抽入鈀負(fù)載介孔碳30kg以及7-氮雜吲哚60kg，體系減壓維系5分鐘，充氫氣至45atm，緩慢升溫至90攝氏度，反應(yīng)10h，反應(yīng)液加硅藻土過濾，濾液減壓濃縮至干，得粗產(chǎn)品60kg，粗產(chǎn)品再重結(jié)晶，得47kg二氫-7-氮雜吲哚。

（2）二氫-7-氮雜吲哚在溴化氫和雙氧水的作用下發(fā)生溴代反應(yīng)生成二氫-5-溴-7-氮雜吲哚

控制溫度在20攝氏度以下，將二氫-7-氮雜吲哚60kg溶于溴化氫600kg中配成溶液，控制溫度20-30攝氏度，緩慢滴加雙氧水60kg，加完繼續(xù)反應(yīng)5小時(shí)，然后向反應(yīng)液中加入氫氧化鈉調(diào)節(jié)，然后過濾，水洗，離心0.5小時(shí)，干燥得產(chǎn)品70kg二氫-5-溴-7-氮雜吲哚。

（3）二氫-5-溴-7-氮雜吲哚在二氧化錳/冰醋酸作用下發(fā)生氧化脫氫反應(yīng)生成5-溴-7-氮雜吲哚

向反應(yīng)釜中，加入70kg二氫-5-溴-7-氮雜吲哚、70kg二氧化錳以及650kg冰醋酸，控制溫度80-90攝氏度，反應(yīng)2h，然后將反應(yīng)液冷卻至20攝氏度，過濾，水洗，離心0.5小時(shí)，干燥得產(chǎn)品5-溴-7-氮雜吲哚55kg。

實(shí)施例2

本實(shí)施例5-溴-7-氮雜吲哚的生產(chǎn)工藝，包括如下步驟：

（1）7-氮雜吲哚發(fā)生催化氫化反應(yīng)生成二氫-7-氮雜吲哚

1000L高壓釜中，抽入鈀負(fù)載介孔碳30kg以及7-氮雜吲哚120kg，體系減壓維系5分鐘，充氫氣至45atm，緩慢升溫至90攝氏度，反應(yīng)15h，反應(yīng)液加硅藻土過濾，濾液減壓濃縮至干，得粗產(chǎn)品120kg，粗產(chǎn)品再重結(jié)晶，得107kg二氫-7-氮雜吲哚。

（2）二氫-7-氮雜吲哚在溴化氫和雙氧水的作用下發(fā)生溴代反應(yīng)生成二氫-5-溴-7-氮雜吲哚

控制溫度在20攝氏度以下，將二氫-7-氮雜吲哚120kg溶于溴化氫1200kg中配成溶液，控制溫度20-30攝氏度，緩慢滴加雙氧水120kg，加完繼續(xù)反應(yīng)5小時(shí)，然后向反應(yīng)液中加入氫氧化鈉調(diào)節(jié)，然后過濾，水洗，離心0.5小時(shí)，干燥得產(chǎn)品130kg二氫-5-溴-7-氮雜吲哚。

（3）二氫-5-溴-7-氮雜吲哚在二氧化錳/冰醋酸作用下發(fā)生氧化脫氫反應(yīng)生成5-溴-7-氮雜吲哚

向反應(yīng)釜中，加入130kg二氫-5-溴-7-氮雜吲哚、200kg二氧化錳以及650kg冰醋酸，控制溫度80-90攝氏度，反應(yīng)2h，然后將反應(yīng)液冷卻至20攝氏度，過濾，水洗，離心0.5小時(shí)，干燥得產(chǎn)品5-溴-7-氮雜吲哚102kg。

實(shí)施例3

本實(shí)施例5-溴-7-氮雜吲哚的生產(chǎn)工藝，包括如下步驟：

（1）7-氮雜吲哚發(fā)生催化氫化反應(yīng)生成二氫-7-氮雜吲哚

1000L高壓釜中，抽入鈀負(fù)載介孔碳30kg以及7-氮雜吲哚90kg，體系減壓維系5分鐘，充氫氣至45atm，緩慢升溫至90攝氏度，反應(yīng)12h，反應(yīng)液加硅藻土過濾，濾液減壓濃縮至干，得粗產(chǎn)品90kg，粗產(chǎn)品再重結(jié)晶，得78kg二氫-7-氮雜吲哚。

（2）二氫-7-氮雜吲哚在溴化氫和雙氧水的作用下發(fā)生溴代反應(yīng)生成二氫-5-溴-7-氮雜吲哚

控制溫度在20攝氏度以下，將二氫-7-氮雜吲哚90kg溶于溴化氫900kg中配成溶液，控制溫度20-30攝氏度，緩慢滴加雙氧水90kg，加完繼續(xù)反應(yīng)5小時(shí)，然后向反應(yīng)液中加入氫氧化鈉調(diào)節(jié)，然后過濾，水洗，離心0.5小時(shí)，干燥得產(chǎn)品100kg二氫-5-溴-7-氮雜吲哚。

（3）二氫-5-溴-7-氮雜吲哚在二氧化錳/冰醋酸作用下發(fā)生氧化脫氫反應(yīng)生成5-溴-7-氮雜吲哚

向反應(yīng)釜中，加入100kg二氫-5-溴-7-氮雜吲哚、100kg二氧化錳以及950kg冰醋酸，控制溫度80-90攝氏度，反應(yīng)2h，然后將反應(yīng)液冷卻至20攝氏度，過濾，水洗，離心0.5小時(shí)，干燥得產(chǎn)品5-溴-7-氮雜吲哚82kg。

下表是實(shí)施例1-3制備的5-溴-7-氮雜吲哚性能結(jié)果。

由上表可以看出，本發(fā)明以7-氮雜吲哚為原料，依次經(jīng)過催化氫化、溴代反應(yīng)和氧化脫氫得到5-溴-7-氮雜吲哚，且催化氫化采用鈀負(fù)載介孔碳為催化劑，不僅加快了反應(yīng)速率，同時(shí)也大大提高了產(chǎn)品的收率，收率可達(dá)75%以上，且純度也較高，可達(dá)99.4%以上。

以上顯示和描述了本發(fā)明的基本原理和主要特征以及本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)。本行業(yè)的技術(shù)人員應(yīng)該了解，本發(fā)明不受上述實(shí)施例的限制，上述實(shí)施例和說明書中描述的只是說明本發(fā)明的原理，在不脫離本發(fā)明精神和范圍的前提下，本發(fā)明還會有各種變化和改進(jìn)，這些變化和改進(jìn)都落入要求保護(hù)的本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明要求保護(hù)范圍由所附的權(quán)利要求書及其等效物界定。