本發明涉及醫藥中間體領域，特別是涉及一種2-氨基-5-氟苯甲酸甲酯的合成方法。
背景技術：
：含氟的2-氨基苯甲酸以及2-氨基苯甲酸甲酯是一種重要的有機化工中間體，被廣泛應用于醫藥、農藥以及精細化學品等領域。國內所使用的合成方法一般為：(1)以3-氟苯甲酸為原料，利用氯化亞砜進行酰化反應；(2)與甲醇進行酯化反應，得到3-氟苯甲酸甲酯；(3)3-氟苯甲酸甲酯與混酸進行硝化反應，得到2-硝基-5-氟苯甲酸甲酯；(4)用鈀碳進行低壓還原，得到目標產物。這種合成方法的總收率為40％左右，不夠理想，也不利于實現規模化生產。公開號為CN102603531B、公開日為2014.04.02、申請人為仙居縣力天化工有限公司的中國專利公開了“一種串聯法制備2,3,4,5-四氟苯甲酸甲酯的方法”，屬于精細化工合成
技術領域：
，它由離子液體、氟化劑、固體堿催化劑和2,3,4,5-四氯苯二甲酸酐，在溫度為20℃-150℃進行氟化反應1-15小時，反應結束后，將反應液冷卻至室溫，再加入甲醇進行酯化和脫羧反應，經后處理得到2,3,4,5-四氟苯甲酸甲酯。該發明所述的制備方法使用了離子液體和磁性固體堿催化劑，將多種組分進行串聯反應，操作簡單，后處理方便，技術性能好，對環境污染小，得到的2,3,4,5-四氟苯甲酸甲酯收率高達92％以上，含量≥99.2％，是一種綠色化學合成技術，適于工業化生產。不過，該方法不能用于合成2-氨基-5-氟苯甲酸甲酯。技術實現要素：本發明要解決的技術問題是提供一種2-氨基-5-氟苯甲酸甲酯的合成方法，該合成方法的收率以及產物的純度均較高。為解決上述技術問題，本發明的技術方案是：一種2-氨基-5-氟苯甲酸甲酯的合成方法，包括以下步驟：(1)將木薯淀粉加入蒸餾水中，加熱至90℃后回流2小時得到充分溶解的淀粉混合液，將淀粉混合液置于內襯材料為聚四氟乙烯的高壓釜中，將高壓反應釜放入烘箱中，160℃下反應10小時，自然冷卻至室溫后取出，用去離子水和無水乙醇反復洗滌，90℃下真空干燥9小時，得到木薯淀粉基碳粉；(2)將步驟(1)所得木薯淀粉基碳粉加入馬弗爐中，通氮氣氛圍下升溫至600℃后焙燒4小時得到木薯淀粉基碳球，將木薯淀粉基碳球加入雙氧水中，超聲分散5小時，取出后用去離子水和無水乙醇反復洗滌，90℃下真空干燥至恒重，得到氧化木薯淀粉基碳球；(3)將磷鎢酸加入蒸餾水中，攪拌至完全溶解后加入步驟(2)所得氧化木薯淀粉基碳球，室溫下磁力攪拌2小時，加熱至90℃后繼續磁力攪拌2小時，取出后過濾，將得到的濾餅用去離子水反復洗滌后90℃下真空干燥至恒重，研磨后得到磷鎢酸復合催化劑；(4)將3-氟苯甲酸、濃硫酸溶液加入四口瓶中，攪拌至混合均勻后降溫至-11℃，滴加入由硫酸和硝酸混合而成的混酸，保持四口瓶內的溫度為1-5℃之間反應6小時，攪拌至四口瓶內的溫度升至室溫后繼續攪拌10小時，得到2-硝基-5-氟苯甲酸；(5)將步驟(4)所得2-硝基-5-氟苯甲酸、甲苯、甲醇、步驟(3)所得磷鎢酸復合催化劑，攪拌升溫至60℃后反應10小時，蒸除甲苯、甲醇，冷卻至室溫后靜置分層為水相和有機相，將有機相用去離子水洗滌至中性，減壓濃縮后得到2-硝基-5-氟苯甲酸甲酯；(6)將步驟(5)所得2-硝基-5-氟苯甲酸甲酯、鈀碳、甲醇加入反應釜中，用氮氣置換反應釜內空氣2次后通入氫氣，保持反應釜內的壓力不高于1MPa，加熱至60℃反應2小時，卸壓后出料，過濾后將濾液濃縮，得到2-氨基-5-氟苯甲酸甲酯。優選地，本發明所述步驟(1)中，木薯淀粉與蒸餾水的質量比為1:(5-10)。優選地，本發明所述步驟(2)中，木薯淀粉基碳球與雙氧水的質量比為1:400。優選地，本發明所述步驟(3)中，磷鎢酸、蒸餾水、氧化木薯淀粉基碳球的質量比為2:40:5。優選地，本發明所述步驟(4)中，3-氟苯甲酸、濃硫酸溶液、混酸的質量比為11:78:13。優選地，本發明所述步驟(4)中，濃硫酸的質量濃度為98％。優選地，本發明所述步驟(4)中，混酸中硫酸的質量濃度為98％，硝酸的質量濃度為96％。優選地，本發明所述步驟(4)中，混酸的滴加時間為30分鐘。優選地，本發明所述步驟(5)中，2-硝基-5-氟苯甲酸、甲苯、甲醇、磷鎢酸復合催化劑的質量比為19:43:46:1。優選地，本發明所述步驟(5)中，2-硝基-5-氟苯甲酸甲酯、鈀碳、甲醇的質量比為25:1:200。與現有技術相比，本發明具有以下有益效果：本發明的合成路線與現有合成路線不同，先將3-氟苯甲酸與混酸進行硝化反應，然后與甲醇進行酯化反應，最后通過還原反應將硝基還原成氨基，得到2-氨基-5-氟苯甲酸甲酯，本發明在關鍵步驟——酯化反應過程中采用的磷鎢酸復合催化劑與傳統催化劑不同，傳統的磷鎢酸催化劑的比表面積較小，單獨使用時會發生溶脫損失，催化活性和穩定性均不佳，而本發明是先將木薯淀粉通過水熱法制成碳粉，再將其焙燒后用雙氧水超聲處理制成了比表面積較大、分散性較好、具有多孔結構的氧化碳球，然后將磷鎢酸負載于該氧化碳球上，制得的磷鎢酸復合催化劑的比表面積得到了很大的提高，催化活性和穩定性也改善了很多，從而有效提高了收率和產物的純度。具體實施方式下面將結合具體實施例來詳細說明本發明，在此本發明的示意性實施例以及說明用來解釋本發明，但并不作為對本發明的限定。實施例1按照以下步驟合成2-氨基-5-氟苯甲酸甲酯：(1)將木薯淀粉加入蒸餾水中，木薯淀粉與蒸餾水的質量比為1:5，加熱至90℃后回流2小時得到充分溶解的淀粉混合液，將淀粉混合液置于內襯材料為聚四氟乙烯的高壓釜中，將高壓反應釜放入烘箱中，160℃下反應10小時，自然冷卻至室溫后取出，用去離子水和無水乙醇反復洗滌，90℃下真空干燥9小時，得到木薯淀粉基碳粉；(2)將步驟(1)所得木薯淀粉基碳粉加入馬弗爐中，通氮氣氛圍下升溫至600℃后焙燒4小時得到木薯淀粉基碳球，將木薯淀粉基碳球加入雙氧水中，木薯淀粉基碳球與雙氧水的質量比為1:400，超聲分散5小時，取出后用去離子水和無水乙醇反復洗滌，90℃下真空干燥至恒重，得到氧化木薯淀粉基碳球；(3)將磷鎢酸加入蒸餾水中，攪拌至完全溶解后加入步驟(2)所得氧化木薯淀粉基碳球，磷鎢酸、蒸餾水、氧化木薯淀粉基碳球的質量比為2:40:5，室溫下磁力攪拌2小時，加熱至90℃后繼續磁力攪拌2小時，取出后過濾，將得到的濾餅用去離子水反復洗滌后90℃下真空干燥至恒重，研磨后得到磷鎢酸復合催化劑；(4)將3-氟苯甲酸、98％質量濃度的濃硫酸溶液加入四口瓶中，攪拌至混合均勻后降溫至-11℃，30分鐘內滴加入由98％質量濃度的硫酸和96％質量濃度的硝酸混合而成的混酸，3-氟苯甲酸、濃硫酸溶液、混酸的質量比為11:78:13，保持四口瓶內的溫度為1-5℃之間反應6小時，攪拌至四口瓶內的溫度升至室溫后繼續攪拌10小時，得到2-硝基-5-氟苯甲酸；(5)將質量比為19:43:46:1的步驟(4)所得2-硝基-5-氟苯甲酸、甲苯、甲醇、步驟(3)所得磷鎢酸復合催化劑，攪拌升溫至60℃后反應10小時，蒸除甲苯、甲醇，冷卻至室溫后靜置分層為水相和有機相，將有機相用去離子水洗滌至中性，減壓濃縮后得到2-硝基-5-氟苯甲酸甲酯；(6)將質量比為25:1:200的步驟(5)所得2-硝基-5-氟苯甲酸甲酯、鈀碳、甲醇加入反應釜中，用氮氣置換反應釜內空氣2次后通入氫氣，保持反應釜內的壓力不高于1MPa，加熱至60℃反應2小時，卸壓后出料，過濾后將濾液濃縮，得到2-氨基-5-氟苯甲酸甲酯。實施例2按照以下步驟合成2-氨基-5-氟苯甲酸甲酯：(1)將木薯淀粉加入蒸餾水中，木薯淀粉與蒸餾水的質量比為1:6，加熱至90℃后回流2小時得到充分溶解的淀粉混合液，將淀粉混合液置于內襯材料為聚四氟乙烯的高壓釜中，將高壓反應釜放入烘箱中，160℃下反應10小時，自然冷卻至室溫后取出，用去離子水和無水乙醇反復洗滌，90℃下真空干燥9小時，得到木薯淀粉基碳粉；(2)將步驟(1)所得木薯淀粉基碳粉加入馬弗爐中，通氮氣氛圍下升溫至600℃后焙燒4小時得到木薯淀粉基碳球，將木薯淀粉基碳球加入雙氧水中，木薯淀粉基碳球與雙氧水的質量比為1:400，超聲分散5小時，取出后用去離子水和無水乙醇反復洗滌，90℃下真空干燥至恒重，得到氧化木薯淀粉基碳球；(3)將磷鎢酸加入蒸餾水中，攪拌至完全溶解后加入步驟(2)所得氧化木薯淀粉基碳球，磷鎢酸、蒸餾水、氧化木薯淀粉基碳球的質量比為2:40:5，室溫下磁力攪拌2小時，加熱至90℃后繼續磁力攪拌2小時，取出后過濾，將得到的濾餅用去離子水反復洗滌后90℃下真空干燥至恒重，研磨后得到磷鎢酸復合催化劑；(4)將3-氟苯甲酸、98％質量濃度的濃硫酸溶液加入四口瓶中，攪拌至混合均勻后降溫至-11℃，30分鐘內滴加入由98％質量濃度的硫酸和96％質量濃度的硝酸混合而成的混酸，3-氟苯甲酸、濃硫酸溶液、混酸的質量比為11:78:13，保持四口瓶內的溫度為1-5℃之間反應6小時，攪拌至四口瓶內的溫度升至室溫后繼續攪拌10小時，得到2-硝基-5-氟苯甲酸；(5)將質量比為19:43:46:1的步驟(4)所得2-硝基-5-氟苯甲酸、甲苯、甲醇、步驟(3)所得磷鎢酸復合催化劑，攪拌升溫至60℃后反應10小時，蒸除甲苯、甲醇，冷卻至室溫后靜置分層為水相和有機相，將有機相用去離子水洗滌至中性，減壓濃縮后得到2-硝基-5-氟苯甲酸甲酯；(6)將質量比為25:1:200的步驟(5)所得2-硝基-5-氟苯甲酸甲酯、鈀碳、甲醇加入反應釜中，用氮氣置換反應釜內空氣2次后通入氫氣，保持反應釜內的壓力不高于1MPa，加熱至60℃反應2小時，卸壓后出料，過濾后將濾液濃縮，得到2-氨基-5-氟苯甲酸甲酯。實施例3按照以下步驟合成2-氨基-5-氟苯甲酸甲酯：(1)將木薯淀粉加入蒸餾水中，木薯淀粉與蒸餾水的質量比為1:7，加熱至90℃后回流2小時得到充分溶解的淀粉混合液，將淀粉混合液置于內襯材料為聚四氟乙烯的高壓釜中，將高壓反應釜放入烘箱中，160℃下反應10小時，自然冷卻至室溫后取出，用去離子水和無水乙醇反復洗滌，90℃下真空干燥9小時，得到木薯淀粉基碳粉；(2)將步驟(1)所得木薯淀粉基碳粉加入馬弗爐中，通氮氣氛圍下升溫至600℃后焙燒4小時得到木薯淀粉基碳球，將木薯淀粉基碳球加入雙氧水中，木薯淀粉基碳球與雙氧水的質量比為1:400，超聲分散5小時，取出后用去離子水和無水乙醇反復洗滌，90℃下真空干燥至恒重，得到氧化木薯淀粉基碳球；(3)將磷鎢酸加入蒸餾水中，攪拌至完全溶解后加入步驟(2)所得氧化木薯淀粉基碳球，磷鎢酸、蒸餾水、氧化木薯淀粉基碳球的質量比為2:40:5，室溫下磁力攪拌2小時，加熱至90℃后繼續磁力攪拌2小時，取出后過濾，將得到的濾餅用去離子水反復洗滌后90℃下真空干燥至恒重，研磨后得到磷鎢酸復合催化劑；(4)將3-氟苯甲酸、98％質量濃度的濃硫酸溶液加入四口瓶中，攪拌至混合均勻后降溫至-11℃，30分鐘內滴加入由98％質量濃度的硫酸和96％質量濃度的硝酸混合而成的混酸，3-氟苯甲酸、濃硫酸溶液、混酸的質量比為11:78:13，保持四口瓶內的溫度為1-5℃之間反應6小時，攪拌至四口瓶內的溫度升至室溫后繼續攪拌10小時，得到2-硝基-5-氟苯甲酸；(5)將質量比為19:43:46:1的步驟(4)所得2-硝基-5-氟苯甲酸、甲苯、甲醇、步驟(3)所得磷鎢酸復合催化劑，攪拌升溫至60℃后反應10小時，蒸除甲苯、甲醇，冷卻至室溫后靜置分層為水相和有機相，將有機相用去離子水洗滌至中性，減壓濃縮后得到2-硝基-5-氟苯甲酸甲酯；(6)將質量比為25:1:200的步驟(5)所得2-硝基-5-氟苯甲酸甲酯、鈀碳、甲醇加入反應釜中，用氮氣置換反應釜內空氣2次后通入氫氣，保持反應釜內的壓力不高于1MPa，加熱至60℃反應2小時，卸壓后出料，過濾后將濾液濃縮，得到2-氨基-5-氟苯甲酸甲酯。實施例4按照以下步驟合成2-氨基-5-氟苯甲酸甲酯：(1)將木薯淀粉加入蒸餾水中，木薯淀粉與蒸餾水的質量比為1:8，加熱至90℃后回流2小時得到充分溶解的淀粉混合液，將淀粉混合液置于內襯材料為聚四氟乙烯的高壓釜中，將高壓反應釜放入烘箱中，160℃下反應10小時，自然冷卻至室溫后取出，用去離子水和無水乙醇反復洗滌，90℃下真空干燥9小時，得到木薯淀粉基碳粉；(2)將步驟(1)所得木薯淀粉基碳粉加入馬弗爐中，通氮氣氛圍下升溫至600℃后焙燒4小時得到木薯淀粉基碳球，將木薯淀粉基碳球加入雙氧水中，木薯淀粉基碳球與雙氧水的質量比為1:400，超聲分散5小時，取出后用去離子水和無水乙醇反復洗滌，90℃下真空干燥至恒重，得到氧化木薯淀粉基碳球；(3)將磷鎢酸加入蒸餾水中，攪拌至完全溶解后加入步驟(2)所得氧化木薯淀粉基碳球，磷鎢酸、蒸餾水、氧化木薯淀粉基碳球的質量比為2:40:5，室溫下磁力攪拌2小時，加熱至90℃后繼續磁力攪拌2小時，取出后過濾，將得到的濾餅用去離子水反復洗滌后90℃下真空干燥至恒重，研磨后得到磷鎢酸復合催化劑；(4)將3-氟苯甲酸、98％質量濃度的濃硫酸溶液加入四口瓶中，攪拌至混合均勻后降溫至-11℃，30分鐘內滴加入由98％質量濃度的硫酸和96％質量濃度的硝酸混合而成的混酸，3-氟苯甲酸、濃硫酸溶液、混酸的質量比為11:78:13，保持四口瓶內的溫度為1-5℃之間反應6小時，攪拌至四口瓶內的溫度升至室溫后繼續攪拌10小時，得到2-硝基-5-氟苯甲酸；(5)將質量比為19:43:46:1的步驟(4)所得2-硝基-5-氟苯甲酸、甲苯、甲醇、步驟(3)所得磷鎢酸復合催化劑，攪拌升溫至60℃后反應10小時，蒸除甲苯、甲醇，冷卻至室溫后靜置分層為水相和有機相，將有機相用去離子水洗滌至中性，減壓濃縮后得到2-硝基-5-氟苯甲酸甲酯；(6)將質量比為25:1:200的步驟(5)所得2-硝基-5-氟苯甲酸甲酯、鈀碳、甲醇加入反應釜中，用氮氣置換反應釜內空氣2次后通入氫氣，保持反應釜內的壓力不高于1MPa，加熱至60℃反應2小時，卸壓后出料，過濾后將濾液濃縮，得到2-氨基-5-氟苯甲酸甲酯。實施例5按照以下步驟合成2-氨基-5-氟苯甲酸甲酯：(1)將木薯淀粉加入蒸餾水中，木薯淀粉與蒸餾水的質量比為1:9，加熱至90℃后回流2小時得到充分溶解的淀粉混合液，將淀粉混合液置于內襯材料為聚四氟乙烯的高壓釜中，將高壓反應釜放入烘箱中，160℃下反應10小時，自然冷卻至室溫后取出，用去離子水和無水乙醇反復洗滌，90℃下真空干燥9小時，得到木薯淀粉基碳粉；(2)將步驟(1)所得木薯淀粉基碳粉加入馬弗爐中，通氮氣氛圍下升溫至600℃后焙燒4小時得到木薯淀粉基碳球，將木薯淀粉基碳球加入雙氧水中，木薯淀粉基碳球與雙氧水的質量比為1:400，超聲分散5小時，取出后用去離子水和無水乙醇反復洗滌，90℃下真空干燥至恒重，得到氧化木薯淀粉基碳球；(3)將磷鎢酸加入蒸餾水中，攪拌至完全溶解后加入步驟(2)所得氧化木薯淀粉基碳球，磷鎢酸、蒸餾水、氧化木薯淀粉基碳球的質量比為2:40:5，室溫下磁力攪拌2小時，加熱至90℃后繼續磁力攪拌2小時，取出后過濾，將得到的濾餅用去離子水反復洗滌后90℃下真空干燥至恒重，研磨后得到磷鎢酸復合催化劑；(4)將3-氟苯甲酸、98％質量濃度的濃硫酸溶液加入四口瓶中，攪拌至混合均勻后降溫至-11℃，30分鐘內滴加入由98％質量濃度的硫酸和96％質量濃度的硝酸混合而成的混酸，3-氟苯甲酸、濃硫酸溶液、混酸的質量比為11:78:13，保持四口瓶內的溫度為1-5℃之間反應6小時，攪拌至四口瓶內的溫度升至室溫后繼續攪拌10小時，得到2-硝基-5-氟苯甲酸；(5)將質量比為19:43:46:1的步驟(4)所得2-硝基-5-氟苯甲酸、甲苯、甲醇、步驟(3)所得磷鎢酸復合催化劑，攪拌升溫至60℃后反應10小時，蒸除甲苯、甲醇，冷卻至室溫后靜置分層為水相和有機相，將有機相用去離子水洗滌至中性，減壓濃縮后得到2-硝基-5-氟苯甲酸甲酯；(6)將質量比為25:1:200的步驟(5)所得2-硝基-5-氟苯甲酸甲酯、鈀碳、甲醇加入反應釜中，用氮氣置換反應釜內空氣2次后通入氫氣，保持反應釜內的壓力不高于1MPa，加熱至60℃反應2小時，卸壓后出料，過濾后將濾液濃縮，得到2-氨基-5-氟苯甲酸甲酯。實施例6按照以下步驟合成2-氨基-5-氟苯甲酸甲酯：(1)將木薯淀粉加入蒸餾水中，木薯淀粉與蒸餾水的質量比為1:10，加熱至90℃后回流2小時得到充分溶解的淀粉混合液，將淀粉混合液置于內襯材料為聚四氟乙烯的高壓釜中，將高壓反應釜放入烘箱中，160℃下反應10小時，自然冷卻至室溫后取出，用去離子水和無水乙醇反復洗滌，90℃下真空干燥9小時，得到木薯淀粉基碳粉；(2)將步驟(1)所得木薯淀粉基碳粉加入馬弗爐中，通氮氣氛圍下升溫至600℃后焙燒4小時得到木薯淀粉基碳球，將木薯淀粉基碳球加入雙氧水中，木薯淀粉基碳球與雙氧水的質量比為1:400，超聲分散5小時，取出后用去離子水和無水乙醇反復洗滌，90℃下真空干燥至恒重，得到氧化木薯淀粉基碳球；(3)將磷鎢酸加入蒸餾水中，攪拌至完全溶解后加入步驟(2)所得氧化木薯淀粉基碳球，磷鎢酸、蒸餾水、氧化木薯淀粉基碳球的質量比為2:40:5，室溫下磁力攪拌2小時，加熱至90℃后繼續磁力攪拌2小時，取出后過濾，將得到的濾餅用去離子水反復洗滌后90℃下真空干燥至恒重，研磨后得到磷鎢酸復合催化劑；(4)將3-氟苯甲酸、98％質量濃度的濃硫酸溶液加入四口瓶中，攪拌至混合均勻后降溫至-11℃，30分鐘內滴加入由98％質量濃度的硫酸和96％質量濃度的硝酸混合而成的混酸，3-氟苯甲酸、濃硫酸溶液、混酸的質量比為11:78:13，保持四口瓶內的溫度為1-5℃之間反應6小時，攪拌至四口瓶內的溫度升至室溫后繼續攪拌10小時，得到2-硝基-5-氟苯甲酸；(5)將質量比為19:43:46:1的步驟(4)所得2-硝基-5-氟苯甲酸、甲苯、甲醇、步驟(3)所得磷鎢酸復合催化劑，攪拌升溫至60℃后反應10小時，蒸除甲苯、甲醇，冷卻至室溫后靜置分層為水相和有機相，將有機相用去離子水洗滌至中性，減壓濃縮后得到2-硝基-5-氟苯甲酸甲酯；(6)將質量比為25:1:200的步驟(5)所得2-硝基-5-氟苯甲酸甲酯、鈀碳、甲醇加入反應釜中，用氮氣置換反應釜內空氣2次后通入氫氣，保持反應釜內的壓力不高于1MPa，加熱至60℃反應2小時，卸壓后出料，過濾后將濾液濃縮，得到2-氨基-5-氟苯甲酸甲酯。實施例1-6的收率和產物的純度以下表所示：實施例1實施例2實施例3實施例4實施例5實施例6收率/％91.691.591.491.691.791.0產物的純度/％94.794.694.493.893.794.5由上表可見，本發明實施例1-6的收率和產物的純度均較高。上述實施例僅例示性說明本發明的原理及其功效，而非用于限制本發明。任何熟悉此技術的人士皆可在不違背本發明的精神及范疇下，對上述實施例進行修飾或改變。因此，舉凡所屬
技術領域：
中具有通常知識者在未脫離本發明所揭示的精神與技術思想下所完成的一切等效修飾或改變，仍應由本發明的權利要求所涵蓋。當前第1頁1 2 3