本發明屬于藥物合成化學技術領域。

背景技術：

雷美替胺,化學名為(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基-)乙基]丙酰胺，其結構式為：

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雷美替胺（Ramelteon, Rozerem^TM）是由日本武田公司研發，并于2005年7月22日通過美國FDA批準上市的口服催眠藥物，是第1個應用于臨床治療失眠的褪黑激素受體激動劑，主要用于治療難以入睡型失眠癥，對慢性失眠和短期失眠也有確切療效。雷美替胺是近35年中首個新治療作用機制的失眠，不具有成癮性。目前，市場上的抗失眠藥物主要有兩種：苯二氮卓類藥物和非苯二氮卓類藥物。其中，苯二氮卓類藥物主要有地西泮、氟西泮、三唑侖等，非苯二氮卓類藥物主要有唑吡坦、扎來普隆等。雖然這些藥物的臨床效果明顯，但是研究表明，這些藥物的長期服用會導致藥物依賴性和成癮性的發生。所以，非成癮性的抗失眠藥物的研究成為失眠治療領域的一個研究熱點。

技術實現要素：

本發明是在大量實驗的基礎上開發出的一種常壓制備雷美替胺中間體(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-亞基-)乙胺鹽酸鹽的方法。本發明以6,7-二氫-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8(2H)-酮為原料經witting反應和常壓氫化后，得到外消旋的(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-亞基-)乙胺鹽酸鹽，有效的避免高壓氫化的危險性和對設備要求高的不足，適合工業化大規模生產。

本發明的具體技術方案如下：

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所述步驟（a）中包括以下步驟：

將制得的（2）與溶劑混合，加入10%Pd/C和酸，在常溫常壓下反應5h得到外消旋的雷美替胺中間體；其中反應溶劑為甲醇、乙酸乙酯、四氫呋喃和N,N-二甲基甲酰胺的一種或多種，優選甲醇。所用酸為濃鹽酸、冰醋酸或三氟乙酸中的一種；優選濃鹽酸，其與化合物（2）的比例為1:1～5:1。

本發明步驟簡單，條件溫和，收率較好，副產物少，產品純度高，且不需要高溫高壓等難于控制的反應條件，適合工業化大規模生產。

說明書附圖1：1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-亞基-）乙胺鹽酸鹽的¹H NMR圖譜。

具體實施方式：

實施例1

室溫下，將50.0g 6,7-二氫-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8(2H)-酮和1425ml的甲醇加入2000ml單口瓶中，再加入65.0g的無水甲酸鈉，攪拌15min后，滴加2-(二乙氧基磷酸基)乙腈。TLC檢測至化合物（1）反應完全，加入700ml去離子水，攪拌、抽濾，濾餅為化合物（2）。

實施例2

將4.0g化合物（2）和40ml甲醇加入100ml三口瓶中，在氮氣份下，加入0.2g Raney Ni和4ml的冰醋酸。開啟攪拌，改換通氫氣；常溫常壓下反應約10h后，體系內氣體經氮氣置換后，過濾，濾液濃縮得4.3g中間體（3），收率：88.5%。[M+H]=204.2。

實施例3

將20.0g化合物（2）和400ml甲醇加入1L三口瓶中，在氮氣份下，加入4.0g 10%Pd/C和20ml的濃鹽酸。開啟攪拌，改換通氫氣；常溫常壓下反應約5h后，體系內氣體經氮氣置換后，過濾，濾液濃縮得22.8g中間體（3），收率：93.8%。[M+H]=204.2。