本發明屬于藥物中間體化合物合成領域，具體涉及一種間甲氧基苯甲酸的合成方法。
技術背景
間甲氧基苯甲酸是合成醫藥、農藥的中間體，工業上主要有兩種合成方法，一是采用間羥基苯甲酸與碘甲烷反應生產間甲氧基苯甲酸，該方法因碘甲烷價格高而失去市場競爭力；二是以間羥基苯甲酸與硫酸二甲酯為原料制備間甲氧基苯甲酸，此法收率較高，但硫酸二甲酯有很強的毒性、腐蝕性，安全風險極大。因此尋求工藝先進、操作安全的間甲氧基苯甲酸生產工藝勢在必行。
技術實現要素：
本發明的目的在于克服目前工業上合成間甲氧基苯甲酸存在成本高、安全風險大的缺點，提供一種間甲氧基苯甲酸的綠色合成方法。為解決上述技術問題，本發明在裝有回流冷凝管、滴液漏斗的反應器中，加入間羥基苯甲酸、有機溶劑、相轉移催化劑，無機堿；從滴液漏斗中滴加入碳酸二甲酯，控制反應液溫度100-180℃，反應時，不斷移走生成的二氧化碳，以利于間羥基苯甲酸與碳酸二甲酯完全反應。反應完成后，常壓蒸餾出剩余的碳酸二甲酯，減壓蒸出溶劑，再滴加3 mol/L的鹽酸至溶液顯酸性，過濾，得到間甲氧基苯甲酸。
該反應的原理是：在130-140℃，偶極非質子溶劑DMSO作用下，間羥基苯甲酸與碳酸鉀作用生成親核試劑苯氧負離子。苯氧負離子與季銨鹽（相轉移催化劑十六烷基三甲基溴化銨）正離子形成離子對，離子對進入有機相進攻碳酸二甲酯分子中的甲基碳原子發生親核取代反應生成間甲氧基苯甲酸、二氧化碳，不斷移走二氧化碳，使碳酸二甲酯與間羥基苯甲酸反應完全。
本發明的有益效果如下：
1.提供的間甲氧基苯甲酸合成方法，使用十六烷基三甲基溴化銨為相轉移催化劑，以碳酸鉀為固體堿，利用綠色原料碳酸二甲酯與間羥基苯甲酸反應直接合成間甲氧基苯甲酸，成本低，操作安全，工藝先進，溶劑可回收利用，易于工業化生產。
2.用該合成方法制得的間甲氧基苯甲酸，收率達到91.2%，液相純度高達99.5%以上。
具體實施方式
以下結合實施例對本發明作進一步說明，但本發明要求保護的范圍并不局限于實施例表述的范圍。
間甲氧基苯甲酸的合成方法如下：
實施例1：
在裝有回流冷凝管、滴液漏斗的反應器中加入間羥基苯甲酸138.2g（1.0mol）、碳酸鉀207.3g（1.5mol）、二甲亞砜溶液2000mL、相轉移催化劑十六烷基三甲基溴化銨109.4g（0.3mol），攪拌，加熱至100℃。滴液漏斗緩慢加入碳酸二甲酯270.2g（3.0mol），控制反應液溫度130-140℃，滴加完畢常壓蒸餾出剩余的碳酸二甲酯，減壓蒸出溶劑，再緩慢滴加3 mol/L的鹽酸至溶液顯酸性顯酸性，過濾，得到間甲氧基苯甲酸，收率76.1%。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 12.42(s,1H, COOH), 7.86-7.61(m,3H, Ar-H), 7.27-7.21(m, 1H, Ar-H), 3.71(s, 3H, OCH3).
實施例2：
碳酸二甲酯的量增加到315.2g（3.5mol），其它同實例1，間甲氧基苯甲酸的收率為79.2%。
實施例3：
碳酸二甲酯的量增加到360.3g（4.0mol），其它同實例1，間甲氧基苯甲酸的收率為82.5%。
實施例4：
碳酸二甲酯的量增加到405.3g（4.5mol），其它同實例1，間甲氧基苯甲酸的收率為88.3%。
實施例5：
碳酸二甲酯的量增加到450.3g（5.0mol），其它同實例1，間甲氧基苯甲酸的收率為91.2%。
實施例6：
碳酸二甲酯的量增加到495.4g（5.5mol），其它同實例1，間甲氧基苯甲酸的收率為86.8%。
實施例7：
碳酸二甲酯的量增加到540.4g（6.0mol），其它同實例1，間甲氧基苯甲酸的收率為83.6%。
實施例8：
相轉移催化劑十六烷基三甲基溴化銨換成十六烷基三甲基氯化銨，其它同實例5，間甲氧基苯甲酸的收率為70.3%。
實施例9：
相轉移催化劑十六烷基三甲基溴化銨換成四丁基溴化銨，其它同實例5，間甲氧基苯甲酸的收率為60.5%。