本發明屬于醫藥化工領域，具體涉及一種氟苯尼考類似物中間體的合成方法。
背景技術：
氟苯尼考(Florfenicol)又稱氟甲砜霉素，具有抗多種革蘭氏陽性細菌和革蘭氏陰性細菌的生物活性，是一種動物專用氯霉素類廣譜抗生素。與甲砜霉素相比，氟苯尼考的抗菌活性強、抗菌譜廣、吸收好和不良反應少，其抗菌能力可達甲砜霉素的10倍之多。氟苯尼考可用于牛、豬、禽等的細菌性疾病和霉形體病以及制備水產用藥。
近年來，許多屬和種的細菌開始顯示出對氟苯尼考的某些耐藥性，例如已發現以下細菌有耐藥性：沙門氏菌(Bolton，L.F.等，Clin.Microbiol.,1999,37,1348)；大腸桿菌(Keyes,K.等,Antimicrob.Agents Chemother.,2000,44,421)；肺炎克雷伯氏菌(Cloeckaert,A.等,Antimicrob.Agents Chemother.,2001,45,2381)；以及水生病原體，美人魚發光桿菌殺魚亞種(Kim,E等,Microbiol.Immunol.,1996,40,665)(CN 1649829A)。
氟苯尼考耐藥性的出現及擴散危險促進了對新的抗生素的需求，新的抗生素能夠保留或超過氟苯尼考的活性。CN1649829A、US20130237502、US20140088046、WO2014172443A1報道了新型氟苯尼考類抗生素，具有如下化學結構：
而D-(-)-蘇式-1-鹵取代苯基-2-鹵代乙酰氨基-3-氟-1-丙醇是合成上述新型氟苯尼考類抗生素的重要中間體，具有廣闊的應用前景。
技術實現要素：
本發明的目的在于針對現有技術的不足，提供一種氟苯尼考類似物中間體的合成方法，該合成方法工藝穩定，操作簡單，成本低，收率高。
本發明所提供的技術方案為：
一種氟苯尼考類似物中間體的合成方法，包括如下步驟：
1)將式Ⅰ化合物溶于極性溶劑，使用還原劑進行還原反應，得到式Ⅱ化合物；所述還原劑選自硼氫化鉀、硼氫化鈉、硼氫化鈣和硼氫化鋰中的一種或幾種；
所述式Ⅰ和式Ⅱ化合物的結構式如下：
其中，R4為C1-6的烷基；
2)將步驟1)中得到的式Ⅱ化合物和堿溶于反應溶劑中，使用環合劑進行環合反應，得到式Ⅲ化合物；所述環合劑為苯酐、苯腈、苯甲酰氯或烯丙基類化合物中的一種；
所述式Ⅲ化合物的結構式如下：
其中，R5為保護基；
3)將步驟2)中得到的式Ⅲ化合物溶于反應溶劑中，并繼續加入氟化試劑，在加壓條件下進行氟化反應，得到式Ⅳ化合物；所述氟化試劑為DAST試劑或Ishikawa試劑；
所述式Ⅳ化合物的結構式如下：
4)將步驟3)中得到的式Ⅳ化合物加入到酸水溶液中水解開環反應，得到式Ⅴ化合物；
所述式Ⅴ化合物的結構式如下：
5)將步驟4)中得到的式Ⅴ化合物和酰化劑溶于反應溶劑，進行乙酰化反應，得到式Ⅵ化合物；
所述式Ⅵ化合物的結構式如下：
其中，式Ⅵ中R2和R3獨立選自鹵基；式Ⅰ～Ⅵ化合物中的R1為鹵基、氰基或氨基。
作為優選，所述步驟1)中還原劑為硼氫化鉀或硼氫化鈉。所述還原劑硼氫化鉀或硼氫化鈉可以是固體粉末形式加入反應體系，也可配成溶液加入反應體系，溶劑優選使用水。
作為優選，所述步驟1)中式Ⅰ化合物與還原劑的摩爾比為1:1～5，反應溫度20～80℃，反應時間3～10小時。進一步優選，式Ⅰ化合物與還原劑的摩爾比為1:1～2，反應溫度40～60℃，反應時間4～10小時。
作為優選，所述步驟1)中極性溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇及其混合物，進一步優選為甲醇。
作為優選，所述步驟2)中式Ⅱ化合物與與環合劑的摩爾比為1:1～2，反應溫度40～115℃，反應時間8～20小時；所述堿為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銨、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀，醋酸鉀、醋酸鈉、三甲胺或三乙胺中的一種，式Ⅱ化合物與堿的摩爾比為1:0.1～2。進一步優選，所述堿為碳酸鉀；式Ⅱ化合物與與環合劑的摩爾比為1:1～1.6，反應溫度100～115℃，式Ⅱ化合物與堿的摩爾比為1:0.1～1。
作為優選，所述步驟2)中環合劑為苯甲腈；所述反應溶劑為甲醇、乙醇、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙二醇、丙三醇中的一種或幾種，進一步優選使用丙三醇。
作為優選，所述步驟2)中保護基為苯酐、苯腈、苯甲酰氯或烯丙基類化合物與式Ⅱ化合物環合反應后得到的殘基；所述保護基優選為苯基。
作為優選，所述步驟3)中式Ⅲ化合物與氟化試劑的摩爾比為1:1～3，反應溫度80～110℃，反應時間2～4小時。進一步優選，式Ⅲ化合物與氟化試劑的摩爾比為1:1～2，反應溫度100～105℃。
作為優選，所述步驟3)中反應溶劑為二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷或乙腈；反應溶劑優選為二氯甲烷。
作為優選，所述步驟3)中氟化反應在惰性氣體保護下進行；所述反應壓力0.4～0.8Mpa，優選為0.6Mpa。
作為優選，所述步驟4)中所使用的酸為無機酸或有機酸。反應溶劑為水、甲醇、乙醇或冰醋酸，優選為水。
作為優選，所述步驟4)中所使用的酸為鹽酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、甲磺酸或對甲苯磺酸。作為一種優選，所述酸為鹽酸，鹽酸濃度為3～12N。
作為優選，所述步驟4)中式Ⅳ化合物與酸的摩爾比為1:1～100，反應溫度60～110℃，反應時間6～20小時。進一步優選，反應溫度100～110℃，反應時間16～20小時。
作為優選，所述步驟4)中得到的式Ⅴ化合物可經重結晶純化，重結晶溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、正己烷、正庚烷、石油醚中的一種或幾種，優選使用異丙醇和正己烷。
作為優選，所述步驟5)中式Ⅴ化合物與酰化劑的摩爾比為1:1～5，反應溫度10～60℃，反應時間3～15小時。進一步優選，式Ⅴ化合物與酰化劑的摩爾比為1:1～3，反應溫度30～50℃，反應時間6～10小時。
作為優選，所述步驟5)中酰化劑為二氟乙酸甲酯、二氟乙酸乙酯、二氯乙酸甲酯、二氯乙酸乙酯、氯氟乙酸甲酯、氯氟乙酸乙酯、二氯乙酰氯、二氯乙酰溴、二氟乙酰氯或二氟乙酰溴中的一種。
作為優選，所述步驟5)中反應溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇或正丁醇。進一步優選為甲醇。
作為優選，所述步驟5)中反應溶劑加入堿，所述堿為4-二甲氨基吡啶、吡啶、二乙胺、三甲胺、三乙胺、甲醇鈉或乙醇鈉；進一步優選為三乙胺，該反應在堿存在的條件下有利于反應的進行。
作為優選，所述步驟5)中式Ⅴ化合物與堿的摩爾比為1:1～3。進一步優選為1:1～1.5。
作為優選，所述步驟1)和步驟2)替換為如下具體步驟：將式Ⅰ化合物溶于極性溶劑，使用還原劑進行還原反應；繼續加入反應溶劑，除去極性溶劑后，加入堿和環合劑進行環合反應，得到式Ⅲ化合物；所述反應溶劑為乙二醇或丙三醇中的一種或其混合物。
同現有技術相比，本發明的有益效果體現在：
本發明制備得到的氟苯尼考類似物中間體的純度大于99％，且工藝穩定，操作簡單，成本低，收率高，具有工業化價值。
具體實施方式
下面結合具體的實施例對本發明作進一步的說明。
實施例1：式2化合物的合成
取50g式1化合物溶于350mL甲醇中，緩慢加入13.3g硼氫化鉀，在40℃反應6小時，加入適量稀鹽酸攪拌30分鐘，減壓蒸干溶劑，加入水溶解，用30％氫氧化鈉溶液調pH＞10，再用二氯甲烷萃取數次，合并有機相，并用飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到白色固體39.7g，收率96％。粗品未經純化，直接用于下一步式3化合物的制備。
實施例2：式2化合物的合成
取50g式1化合物溶于350mL甲醇中，緩慢加入9.3g硼氫化鈉，在40℃反應6小時，加入適量稀鹽酸攪拌30分鐘，減壓蒸干溶劑，加入水溶解，用30％氫氧化鈉溶液調pH＞10，再用二氯甲烷萃取數次，合并有機相，并用飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到白色固體39.4g，收率95.2％。粗品未經純化，直接用于下一步式3化合物的制備。
實施例3：式3化合物的合成
取實施例1制備得到的產品30g，甘油90g，碳酸鉀6.8g，升溫至105℃，滴加21.5g苯甲腈，20分鐘滴完，在105℃反應18小時，冷卻降溫至50℃，加入90g水，在50℃攪拌30分鐘，趁熱過濾，濾餅用乙醇打漿一次，過濾，得到白色固體41.1g，收率96％。
實施例4：式3化合物的合成
取實施例1制備得到的產品30g，乙二醇90g，碳酸鉀6.8g，升溫至105℃，滴加21.5g苯甲腈，20分鐘滴完，在105℃反應18小時，冷卻降溫至50℃，加入90g水，在50℃攪拌30分鐘，趁熱過濾，濾餅用甲醇打漿一次，過濾，得到白色固體40.9g，收率95.5％。
實施例5：式3化合物一步法合成
取50g式1化合物溶于350mL甲醇中，緩慢加入13.3g硼氫化鉀，在40℃反應6小時，加入150g甘油,減壓濃縮蒸干甲醇,加入11.3g碳酸鉀，升溫至105℃，滴加33.8g苯甲腈，20分鐘滴完，在105℃反應18小時，冷卻降溫至50℃，加入150g水，在50℃攪拌30分鐘，趁熱過濾，濾餅用乙醇打漿一次，過濾，得到式3化合物為白色固體51.4g，兩步收率87％。
實施例6：式4化合物的合成
取實施例3制備得到的產品30g與300mL二氯甲烷混合，攪拌，在室溫、氮氣保護的條件下滴加24.7mL(0.136mol)Ishikawa試劑，攪勻后轉入高壓反應釜，反應壓力0.6Mpa，在100℃反應2-3小時，冷卻至室溫，取出反應液，水洗有機相，用30％氫氧化鈉溶液調pH＝6-8，再用水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，冷卻得到淡黃色固體，粗品可不經純化直接用于下一步反應。
實施例7：式4化合物的合成
取實施例3制備得到的產品30g與300mL二氯甲烷混合，攪拌，在室溫、氮氣保護的條件下滴加19.4g(0.12mol)Ishikawa試劑，攪勻后轉入高壓反應釜，反應壓力0.6Mpa，在100℃反應2-3小時，冷卻至室溫，取出反應液，水洗有機相，用30％氫氧化鈉溶液調pH＝6-8，再用水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，冷卻得到淡黃色固體，粗品可不經純化直接用于下一步反應。
實施例8：式5化合物的合成
取實施例6制備得到的全部粗品加入到300mL 6N鹽酸中，加熱至100-105℃，回流反應16小時，冷卻至室溫，過濾出副產物苯甲酸，濾液減壓濃縮，得到淡黃色固體，加入水溶解，用30％氫氧化鈉溶液調pH＞12，再用二氯甲烷萃取2次，合并有機相，并用飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓蒸干溶劑，用異丙醇和正己烷重結晶，得到白色固體17g，兩步收率80％。
實施例9：式5化合物的合成
取實施例6制備得到的全部粗品加入到300mL 6N硫酸中，加熱至100-105℃，回流反應16小時，冷卻至室溫，過濾出副產物苯甲酸，濾液減壓濃縮，得到淡黃色固體，加入水溶解，用30％氫氧化鈉溶液調pH＞12，再用二氯甲烷萃取2次，合并有機相，并用飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓蒸干溶劑，用異丙醇和正己烷重結晶，得到白色固體16.7g，兩步收率78.5％。
實施例10：式6化合物的合成
取實施例8制備得到的產品10g溶于350mL甲醇中，加入5g三乙胺，30.5g二氟乙酸乙酯，室溫攪拌12小時，減壓蒸干溶劑，加入異丙醇和水重結晶，得到白色固體12.7g，收率92％。
實施例11：式7化合物的合成
取實施例8制備得到的產品10g溶于350mL甲醇中，加入5g三乙胺，38.5g二氯乙酸乙酯，室溫攪拌12小時，減壓蒸干溶劑，加入異丙醇和水重結晶，得到產品14.4g，收率93％。
實施例12：式8化合物的合成
取實施例8制備得到的產品10g溶于350mL甲醇中，加入3g 4-二甲氨基吡啶，34.5g氯氟乙酸乙酯，室溫攪拌12小時，減壓蒸干溶劑，加入異丙醇和水重結晶，得到產品13.5g，收率92.4％。
實施例13：式10化合物的合成
取10g式9化合物溶于350mL甲醇中，加入2.1g 4-二甲氨基吡啶，24.5g氯氟乙酸乙酯，室溫攪拌12小時，減壓蒸干溶劑，加入異丙醇和水重結晶，得到產品10.9g，收率91.5％。
實施例14：式11化合物的合成
取10g式9化合物溶于350mL甲醇中，加入2.1g 4-二甲氨基吡啶，21.6g二氟乙酸乙酯，室溫攪拌12小時，減壓蒸干溶劑，加入異丙醇和水重結晶，得到產品12.1g，收率92.1％。
實施例15：式13化合物的合成
取10g式12化合物溶于350mL甲醇中，加入2.07g 4-二甲氨基吡啶，23.8g氯氟乙酸乙酯，室溫攪拌12小時，減壓蒸干溶劑，加入異丙醇和水重結晶，得到產品12.1g，收率91.8％。
實施例16：式15化合物的合成
取10g式14化合物溶于350mL甲醇中，加入3.15g 4-二甲氨基吡啶，36.2g氯氟乙酸乙酯，室溫攪拌12小時，減壓蒸干溶劑，加入異丙醇和水重結晶，得到產品13.7g，收率92.2％。
實施例17：式16化合物的合成
取10g式14化合物溶于350mL甲醇中，加入3.15g 4-二甲氨基吡啶，31.9g二氟乙酸乙酯，室溫攪拌12小時，減壓蒸干溶劑，加入異丙醇和水重結晶，得到產品13g，收率92.8％。