本發明伊托必利中間體制備技術領域，具體涉及一種4-(2-二甲氨基乙氧基)芐胺的制備方法。

背景技術：

鹽酸伊托必利，是由日本北陸制藥株式會社研制的一種新型促胃腸動力藥物，具多巴胺D2受體阻滯和乙酰膽堿酯酶抑制的雙重作用，通過刺激內源性乙酰膽堿釋放并抑制其水解而增強胃與十二指腸運動，促進胃排空，并具有中度鎮吐作用。適用于功能性消化不良引起的各種癥狀，如上腹不適，餐后飽脹，食欲不振，惡心，嘔吐等。與西沙必利相比，沒有外周神經毒性，自上市以來應用廣泛取得了良好的臨床效果。

4-(2-二甲氨基乙氧基)芐胺作為伊托必利的關鍵中間體，其合成方法，也被廣泛研究，在中外文獻均有報道，簡介如下：

第一種方案是以對羥基苯甲醛為原料，與2-氯乙烷二甲胺反應、與鹽酸羥胺縮合、還原得到產物。該路線用鋅粉還原，反應后處理麻煩，產生大量的廢物，如：WO2006051079，具體技術路線如下：

第二種方案同樣以對羥基苯甲醛為原料，與2-氯乙烷二甲胺反應、與氨縮合、還原得到產物。該路線還原用Ni催化氫化，需要高壓反應,如:Organic Process Research&Development,17(7),981-984；2013，具體技術路線如下：

第三種方案以4-氟芐胺為原料，與2-二甲氨基乙醇反應得到產物，該路線簡單，但是原料較貴，成本高昂，不利于大規模生產，如：WO2006011696，具體技術路線如下：

第四種方案是以4-(2-二甲氨基乙氧基)甲苯為原料，經溴代，然后與鄰苯二甲酰亞胺反應，水解得到產物，該路線選用原料較貴，成本較高，不利于大規模生產，如：CN201310199800.6，具體技術路線如下：

技術實現要素：

本發明提出一種4-(2-二甲氨基乙氧基)芐胺的制備方法，該制備方法所需原料價格便宜易得，工藝容易實現工業化，所得最終產品純度高。

本發明的技術方案是這樣實現的：

一種4-(2-二甲氨基乙氧基)芐胺的制備方法，包括以下步驟：

4-(2-二甲氨基乙氧基)溴芐與烏洛托品在溶劑中溶解并反應，反應結束后回收溶劑，再將反應產物在酸性條件下水解，加堿中和得到4-(2-二甲氨基乙氧基)芐胺。

優選地，本發明一些實施中上述反應結束后所述酸為濃鹽酸，所述堿為無機強堿。

優選地，本發明一些實施中上述反應所用溶劑為二氯甲烷、乙醇或者氯仿。

進一步，所述4-(2-二甲氨基乙氧基)溴芐優選通過以下方法制備得到：

1)以2-(二甲氨基)氯乙烷鹽酸鹽與對甲基苯酚為原料，在非質子溶劑中與在堿性物質存在下，進行反應合成4-(2-二甲氨基乙氧基)甲苯；

2)將步驟1)得到的4-(2-二甲氨基乙氧基)甲苯與溴化試劑經自由基取代反應即得4-(2-二甲氨基乙氧基)溴芐。

當然，4-(2-二甲氨基乙氧基)溴芐也可以直接從市場上面購買，也可以按照CN201310199800.6制備得到4-(2-二甲氨基乙氧基)溴芐。

進一步，本發明一些實施中，所述非質子溶劑選自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亞砜、二氧六環、四氫呋喃、乙腈與丙酮中的一種或者多種，優選為二甲基甲酰胺。

進一步，本發明一些實施中，所述步驟1)的堿性物質為無機堿或者有機堿。

進一步，本發明一些實施中，所述步驟1)無機堿為氫氧化鈉或者氫氧化鉀；所述步驟1)所述有機堿為乙醇胺、乙二胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、丙胺、異丙胺、1,3-丙二胺、1,2-丙二胺、三丙胺或者三乙醇胺。

進一步，本發明一些實施中，所述步驟2)的溴化劑選自NBS、溴、溴化鉀、溴化鈉、溴化氫或者溴酸鈉。

本發明的有益效果：

所用原料價格便宜易得，工藝容易實現工業化，所得最終產品純度高；無危險工藝，設備簡單；路線新穎，特別是4-(2-二甲氨基乙氧基)溴芐與烏洛托品的反應未見報道。

具體實施方式

下面具體實施例的總的合成路線如下：

實施例1

4-(2-二甲氨基乙氧基)甲苯的制備

取對羥基甲苯108g(1mol),碳酸鉀290g(2.1mol),加DMF450mL和異丙醚50mL攪拌,再加入(2-(二甲氨基)氯乙烷鹽酸鹽150g(1.05mol)溶于180ml DMF中，于80℃攪拌反應2h,將反應液冷至室溫,倒入1500mL水中,加500mL氯仿提取。向氯仿中加入2mol·L-1硫酸300mL提取,冰水冷卻下將氫氧化鈉溶液(w＝20％)200mL加入水相中,再用1000mL的乙酸乙酯提取,無水硫酸鈉干燥,減壓回收乙酸乙酯,減壓蒸餾,得159.3g無色油狀物,收率:89％；反應式如下。

實施例2

4-(2-二甲氨基乙氧基)芐溴的制備

溴化鉀58.9克(0.495mol),雙氧水60毫升，水60毫升和氯仿150毫升加入一升三口瓶中，冰浴下滴加32毫升濃硫酸，滴加完畢，撤去冰浴，加入4-(2-二甲氨基乙氧基)甲苯134g(0.75mol)，反應液在光照下回流反應2h，反應結束后，有機層分離，無水硫酸鈉干燥，的粗品，粗品減壓蒸餾，得到淺黃色液體185g，收率96％，反應式如下。

實施例3

4-(2-二甲氨基乙氧基)芐胺的制備

4-(2-二甲氨基乙氧基)芐溴129g(0.5mol)，烏洛托品70g(0.5mo)溶于300毫升二氯甲烷中，加熱回流8h，反應結束好，回收二氯甲烷，加入250毫升甲醇，加入250g濃鹽酸，回流反應1h，反應結束后，冷卻至室溫，減壓回收大部分溶液，冰浴下，用1mol.L-1的氫氧化鈉溶液中和反應液，至pH至9-10，300毫升乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，回收溶劑，減壓蒸餾得無色液體90g，收率93％，反應式如下。

以上所述僅為本發明的較佳實施例而已，并不用以限制本發明，凡在本發明的精神和原則之內，所作的任何修改、等同替換、改進等，均應包含在本發明的保護范圍之內。