本發(fā)明涉及雙功能分子，其用于通過(guò)結(jié)合hiv糖蛋白gp120抑制人體免疫缺陷病毒(hiv)的感染，同時(shí)也參與抗體的募集，用于吸引并結(jié)合與結(jié)合的hiv斗爭(zhēng)的抗體。

優(yōu)先權(quán)聲明及基金資助

本申請(qǐng)要求序列號(hào)為us61/414,977的臨時(shí)申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)，題目為“developmentofsmallmoleculeantibodyrecruitingtherapeuticsforthetreatmentofhiv,arm-hi13speciesandsyntheticroute”(用于治療hiv,arm-hi13種的小分子抗體募集治療的開(kāi)發(fā)及合成路線)，申請(qǐng)日2010年11月18日，以及序列號(hào)為us61/522,518的臨時(shí)申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)，申請(qǐng)日2011年8月11日，題目為“bifunctionalmoleculeswithantibody-recruitingandentryinhibitoryactivityagainstthehumanimmunodeficiencyvirus”(具有募集抗體以及對(duì)人體免疫缺陷病毒進(jìn)入有抑制活性的雙功能分子)，所述申請(qǐng)的全部?jī)?nèi)容以引用的方式并入本文中。

本發(fā)明由美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院資助完成，批準(zhǔn)號(hào)：dp22od002913。政府保留本發(fā)明的一些權(quán)利。

背景技術(shù)：

近年來(lái)，基于抗體的治療在人類疾病治療中成為了重要的工具。(brekke,o.h.；sandlie.i.nat.rev.drugdiscovery2003,2,52-62.)如今基于抗體的治療目的，或是通過(guò)阻斷病理分子的效應(yīng)子作用，或是通過(guò)靶標(biāo)細(xì)胞表面上的特定抗原表位，以實(shí)現(xiàn)免疫介導(dǎo)的破壞。然而，這些方法受到某些限制，包括嚴(yán)重的副作用、口服生物利用度不足以及費(fèi)用高昂。(allen.t.m.nat.rev.cancer2002,2,750-763.)因此，正在尋找這樣一種替代的方法，其仍然能利用已經(jīng)存在于人血液中的抗體的強(qiáng)力的細(xì)胞溶解潛力，但能避免許多這些不利因素。

獲得性免疫缺陷綜合癥(aids)是一種全球性的流行病，其奪去了許多的生命，并使更多的人因免疫抑制嚴(yán)重衰弱。針對(duì)這種疾病疫苗的開(kāi)發(fā)已經(jīng)做出了巨大的努力，但是沒(méi)有成功。開(kāi)發(fā)有效疫苗的失敗凸顯了對(duì)這一疾病新的預(yù)防和治療對(duì)策的需求。

人免疫系統(tǒng)靶標(biāo)并破壞外來(lái)病原體的能力是針對(duì)極多方面的。然而，hiv對(duì)于身體的免疫系統(tǒng)來(lái)說(shuō)是難以捉摸的病毒，其在導(dǎo)致aids的過(guò)程中，具有侵入和破壞人類宿主的免疫反應(yīng)的進(jìn)化機(jī)制。研究人員最近發(fā)現(xiàn)，人免疫系統(tǒng)在與hiv斗爭(zhēng)中的一個(gè)不足點(diǎn)，同時(shí)也是抗體對(duì)抗其他病毒更強(qiáng)的地方，在于其結(jié)構(gòu)。

抗體是y-型的分子，其具有兩個(gè)抗原表位，包括在兩個(gè)y的頂端的抗原識(shí)別蛋白。當(dāng)與一個(gè)抗原表位蛋白結(jié)合相比，這兩個(gè)抗原表位允許抗體結(jié)合到抗原表面上的兩個(gè)蛋白，形成更強(qiáng)的鍵。病毒具有從它們的病毒衣延伸的蛋白，這些蛋白是抗體結(jié)合的。

hiv比正常病毒具有更少的的蛋白。這些蛋白分開(kāi)得更遠(yuǎn)，而且這種結(jié)構(gòu)的差異相信是抗體的抗原表位不能結(jié)合兩個(gè)不同的hiv表面蛋白的原因(參見(jiàn)klein等人在2009年美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊上文章"examinationofthecontributionsofsizeandaviditytotheneutralizationmechanismsoftheanti-hivantibodiesb12and4e10"的摘要)。

hiv還顯示出能結(jié)合被認(rèn)為是cd4或t4受體的表面分子，它們出現(xiàn)在易受hiv感染的多種細(xì)胞上，包括t淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。(參見(jiàn)shaw等人在science第226期第1165-1171頁(yè)中，關(guān)于htlv-iii的趨性的討論。)

已有文獻(xiàn)公開(kāi)了募集自然產(chǎn)生的抗癌細(xì)胞抗體的一些方法，但沒(méi)有一個(gè)被認(rèn)為是直接針對(duì)hiv的。(參見(jiàn)carlson,c.；mowery,p.；owen,r.；dykhuizen,e.c.:kiessling,l.acschem.biol.2007,2,119-127；owen.r.；carlson,c；xu,j.；mowery,p.；fasella,e.；kiessling,l.chembiochem2007,8,68-82；popkov.m.:gonzalez,e.；sinha,s.；barbas,c.proc.natl.acad.sci.u.s.a.2009,106,4378-4383；popkov,m.；rader.c；gonzalez,b.；sinha.s.；barbas,c.intl.j.cancer2006,119,1194-1207；(25)low,p.；henne,w.；doorneweerd,d.acc.chem.res.2008,41,120-129；lu,y.:you,f.；vlahov,i.；westrick.e.；fan,m.；low,p.s.；leamon,c.p.mol.pharm.2007,4,695-706.

(27)rader.c.；sinha,s.c.；popkov,m.；lerner,r.a.；barbas,c.f.proc.natl.acad.sci.u.s.a.2003,100,5396-5400),bacteria(bertozzi,c.r.；bednarski,m.d.j.am.chem.soc.1992,114,5543-5546；bertozzi,c.r.；bednarski.m.d.j.am.chem.soc.1992.114,2242-2245；li,j.:zacharek,s.；chen,x.；wang,j.q.:zhang,w.；janczuk,a.；wang,p.g.bioorg.med.chem.1999,7,1549-1558；krishnamurthy,v.m.；quinton,l.j.；estroff.l.a.；metallo,s.j.；isaacs,j.m.；mizgerd,j.p；whitesides,g.m.biomaterials2006,27,3663-3674),andviruses((32)shokat,k.m.；schultz,p.g.j.am.chem.soc.1991,113,1861-1862；naicker,k.p.:li,h.；heredia,a.；song,h.；wang,l.org.biomol.chem.2004,2,660-664；perdomo,m.f.:levi.m.；ilberg,m.s.；vahlne,a.proc.natl.acad.sci.u.s.a.2008,105,6.)

在hiv領(lǐng)域中，大多數(shù)的方法依靠基于蛋白或基于肽的抗體靶定設(shè)計(jì)。例如，shokat和schultz(shokat,k.m.；schultz,p.g.j.am.chem.soc.1991,113,1861-1862)首先證明了抗-dnp抗體可以重定向到固定的蛋白靶標(biāo)(gp120和鏈霉親和素)，作為治療hiv的對(duì)策。在這方面的最新研究中，采用肽-r-gal復(fù)合物來(lái)靶標(biāo)hiv感染細(xì)胞中的人體抗-gal抗體。(naicker,k.p.:li,h.；heredia,a.；song,h.；wang,l.org.biomol.chem.2004,2,660-664；perdomo,m.f.:levi.m.；ilberg,m.s.；vahlne,a.proc.natl.acad.sci.u.s.a.2008,105,6.)

這些肽的復(fù)合物顯示出能有效殺死包膜基因表達(dá)(env-expressing)的細(xì)胞，同時(shí)，還發(fā)現(xiàn)它們表現(xiàn)出一些非特異性的細(xì)胞毒性。bertozzi,c.r.；bednarski.m.d.在1992年的j.am.chem.soc.第114卷第5543-5546頁(yè)(bertozzi,c.r.；bednarski.m.d.j.am.chem.soc.1992.114,5543-5546.)

現(xiàn)在的研究工作是通過(guò)提供治療hiv感染的組合物，其能改善免疫系統(tǒng)的能力來(lái)響應(yīng)hiv的感染，從而尋找出對(duì)付這些缺陷。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一種幫助身體募集存在的抗體來(lái)攻擊hiv的方法。具體地說(shuō)，我們改進(jìn)了雙功能分子(corson.t.w.；aberle,n.；crews,c.m.acschem.biol.2008,3,677-692))，其能通過(guò)兩個(gè)不同的機(jī)制抑制hiv的致病行為：(1)通過(guò)病毒包膜蛋白gp120和人蛋白cd4之間的對(duì)抗來(lái)干擾病毒的進(jìn)入，以及(2)通過(guò)募集在人血液中的一類高濃度的抗體―抗-二硝基苯基(“抗-dnp”)抗體到hiv病毒的表面和/或hiv感染的細(xì)胞表面。

識(shí)別dnp抗原表位的抗體估計(jì)由1％的循環(huán)igm和0.8％的循環(huán)igg組成。參見(jiàn)：(a)karjalainen,k.,makela.o.eur.j.immunol.1976,6,88-93.(b)farah,f.s.immunology1973,25,217-226.theprevalenceofanti-dnpantibodieshasbeenestimatedatbetween18and90％ofhumans.see:(c)ortega,e.；kostovetzky.m.；larralde,c.mol.immunol.1984,21,883-888.(d)jormalainen,s.；makela.o.eur.j.immunol.1971,1,471-478。因此，在患有hiv感染的病人體內(nèi)，施用能募集存在的抗體來(lái)攻擊hiv的雙功能分子可為與hiv感染相關(guān)的綜合癥的有效治療提供主要成分。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明涉及具有以下通式的arm-hii(“antibody-recruitingmoleculestargetinghivimproved”(靶標(biāo)hiv的改進(jìn)的募集抗體分子))化合物：

其中，是一抗體結(jié)合末端(部分)，其包括能結(jié)合到病人體內(nèi)的抗體(優(yōu)選dnp基團(tuán))的半抗原；

是一連接基團(tuán)分子，其將abt化學(xué)連接到r^y或直接連接到連著r^y的吲哚基的碳原子，并且任選地，該連接分子包括連接物(connector)ct，其可以是一化學(xué)鍵或一連接分子；

是一芳香基或雜芳基，優(yōu)選地，為一單環(huán)或雙環(huán)芳香基或雜芳基；

r^y是不存在的，或任選地是取代的芳基或雜芳基，或是o、(ch2)j、nr¹、-s-、-nhc(o)-、-nhc(o)nh-、s(o)、s(o)2、-s(o)2o、-os(o)2或os(o)2o，(所述芳基或雜芳基也可被這些和/或其他基團(tuán)取代，和/或這些基團(tuán)的每個(gè)也可將芳基或雜芳基連接到吲哚部分)；

x2是h、-(ch2)noh、-(ch2)ncooh、c1-c6烷基、-(ch2)no-(c1-c6烷基)、-(ch2)nc(o)-(c1-c6烷基)、-(ch2)nnhc(o)-r1、-(ch2)nc(o)-nr1r2、-(ch2o)nh、-(ch2o)ncooh、-(och2)no-(c1-c6烷基)、-(ch2o)nc(o)-(c1-c6烷基)、-(och2)nnhc(o)-r1、-(ch2o)nc(o)-nr1r2、no2、cn或鹵素(f、cl、br、i，優(yōu)選地f或cl)；

x3是h、-(ch2)noh、-(ch2)ncooh、c1-c6烷基、-(ch2)no-(c1-c6烷基)、-(ch2)nc(o)-(c1-c6烷基)、-(ch2)nnhc(o)-r1、-(ch2)nc(o)-nr1r2、-(ch2o)nh、-(ch2o)ncooh、-(och2)no-(c1-c6烷基)、-(ch2o)nc(o)-(c1-c6烷基)、-(och2)nnhc(o)-r1、-(ch2o)nc(o)-nr1r2、no2、cn、鹵素(f、cl、br、i，優(yōu)選地f或cl)或本身被任選地取代的單環(huán)芳基或雜芳基；

r¹是h或c1-c3烷基；

r1和r2每個(gè)獨(dú)立地為h或c1-c6烷基；

i是0或1，優(yōu)選地是1；

j是1、2或3；

k是0、1、2或3，優(yōu)選地是0、1或2；

n是0、1、2、3、4、5、6，優(yōu)選地是0-3；

y3是h或c1-c3烷基(優(yōu)選地，布置在手性碳原子所處的平面外或平面中，優(yōu)選地，在該平面外)；以及

rⁿ是h或c1-c3烷基，其任選地被一個(gè)或兩個(gè)羥基基團(tuán)或多達(dá)三個(gè)鹵素(優(yōu)選f)取代，

或它們藥學(xué)上可接受的鹽、對(duì)映異構(gòu)物、溶劑化物或多晶型物。

本發(fā)明的其他優(yōu)選實(shí)施例中，根據(jù)本發(fā)明的化合物可通過(guò)以下化學(xué)結(jié)構(gòu)表示：

其中，是具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)的單環(huán)或雙環(huán)芳基或雜芳基基團(tuán)：

其中，w是h、-(ch2)noh、-(ch2)ncooh、c1-c6烷基、-(ch2)no-(c1-c6烷基)、-(ch2)nc(o)-(c1-c6烷基)、-(ch2)nnhc(o)-r1、-(ch2)nc(o)-nr1r2、-(ch2o)nh、-(ch2o)ncooh、c1-c6烷基、-(ch2o)no-(c1-c6烷基)、-(ch2o)nc(o)-(c1-c6烷基)、-(ch2o)nnhc(o)-r1、-(ch2o)nc(o)-nr1r2、no2、cn、鹵素(f、cl、br、i，優(yōu)選地f或cl)或本身被任選地取代(特別地，任選被苯甲酰或芐基取代)的單環(huán)芳基或雜芳基；

w'是h、-(ch2)noh、-(ch2)ncooh、c1-c6烷基、-(ch2)no-(c1-c6烷基)或鹵素(優(yōu)選地，f或cl)；

是具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)的基團(tuán)：

其中，w²是h、-(ch2)noh、-(ch2)ncooh、c1-c6烷基、-(ch2)no-(c1-c6烷基)、-(ch2)nc(o)-(c1-c6烷基)、-(ch2)nnhc(o)-r1、-(ch2)nc(o)-nr1r2、-(ch2o)nh、-(ch2o)ncooh、c1-c6烷基、-(ch2o)no-(c1-c6烷基)、-(ch2o)nc(o)-(c1-c6烷基)、-(ch2o)nnhc(o)-r1、-(ch2o)nc(o)-nr1r2、no2、cn或鹵素(優(yōu)選地f或cl)；

x是一化學(xué)鍵，或?qū)?imgfile="bda0001182949190000062.gif"wi="179"he="71"img-content="drawing"img-format="gif"orientation="portrait"inline="no"/>連接到連接基團(tuán)的基團(tuán)，其為-(ch2)nnh-、-(ch2)nnhc(o)-、-(ch2)no-、-(ch2)m-、-(ch2)ns-、-(ch2)ns(o)-、-(ch2)nso2-或-(ch2)nnh-c(o)-nh-；

y是o、s或n-r，其中r是h或c1-c3烷基；

x2是h、-(ch2)noh、-(ch2)ncooh、c1-c6烷基、-(ch2)no-(c1-c6烷基)、-(ch2)nc(o)-(c1-c6烷基)、-(ch2)nnhc(o)-r1、-(ch2)nc(o)-nr1r2、-(ch2o)nh、-(ch2o)ncooh、c1-c6烷基、-(och2)no-(c1-c6烷基)、-(ch2o)nc(o)-(c1-c6烷基)、-(och2)nnhc(o)-r1或-(ch2o)nc(o)-nr1r2；

r1和r2每個(gè)獨(dú)立地為h或c1-c6烷基；

y3是h或c1-c3烷基(優(yōu)選地，布置在手性碳原子所處的平面外或平面中，優(yōu)選地，在該平面外)；以及

rⁿ是h或c1-c3烷基，其任選地被一個(gè)或兩個(gè)羥基基團(tuán)或多達(dá)三個(gè)鹵素(優(yōu)選f)取代；

i是0或1，優(yōu)選地是1；

m是1、2、3、4或5，優(yōu)選地是1、2或3，更優(yōu)選地是1；以及

每個(gè)n獨(dú)立地為0、1、2、3、4、5或6，優(yōu)選地為0、1、2或3，或

它們藥學(xué)上可接受的鹽、對(duì)映異構(gòu)物、溶劑化物或多晶型物。

如本申請(qǐng)中另作描述的，本發(fā)明中使用的優(yōu)選的雙功能化合物包括那些其中r^y是任選取代的芳基或雜芳基的化合物，優(yōu)選地，任選取代的苯基(尤其是c1-c6烷基、羥基、甲醇)、萘基、吡啶基(2-、3-或4-吡啶基)、噻唑基(2-、4-或5-噻唑)、異噻唑基、惡唑基(2-、4-或5-惡唑)、異惡唑基、呋喃基(2-或3-呋喃)或噻吩基(2-或3-噻吩)。所述r^y基團(tuán)優(yōu)選地，被-nh-、-nhco-、-o-、-ch2-、-s-或-nhc(o)nh-基團(tuán)取代，這些基團(tuán)將r^y基團(tuán)(優(yōu)選地為芳基或雜芳基)連接到連接基團(tuán)。優(yōu)選地，rⁿ是h；優(yōu)選地，x2是h或och3；優(yōu)選地，x3是h、och3或ch3；y3是h或ch3(外消旋的或?qū)τ丑w)；以及優(yōu)選地，i是1，或其藥學(xué)上可接受的鹽、對(duì)映異構(gòu)物、溶劑化物或多晶型物。優(yōu)選的aryl1基團(tuán)包括那些出現(xiàn)在下文中表1的基團(tuán)，包括苯基、鄰、間或?qū)妆郊柞！⑧?、間或?qū)σ一交⑧?、間或?qū)Ξ惐交⑤粱?優(yōu)選1-或2-)、鄰、間或?qū)Ρ椒印?,5-二羥基苯基、鄰、間或?qū)αu基甲基苯基或2-、3-或4-吡啶基。

根據(jù)本發(fā)明，化合物中使用優(yōu)選的基團(tuán)可由以下化學(xué)結(jié)構(gòu)表示(其中包括連接物三唑分子)：

其中，每個(gè)n獨(dú)立地為0、1、2、3、4、5或6，優(yōu)選地為0、1、2或3。

可使用的其他連接基團(tuán)和abt基團(tuán)在說(shuō)明書及實(shí)施例中有描述。

本發(fā)明另外的實(shí)施例中，一藥物組合物包括有效量的上文描述的雙功能化合物，任選地或優(yōu)選地與藥學(xué)上可接受的載體、添加劑或賦形劑組合。在替代的實(shí)施例中，藥物組合的組合物包括本申請(qǐng)中描述的有效量的雙功能化合物，與至少一種用于治療hiv的其他試劑組合。

本發(fā)明進(jìn)一步的實(shí)施例中，根據(jù)本發(fā)明的化合物用于治療和/或降低病人中hiv感染的可能性或hiv的副效應(yīng)(例如aids、arc和hiv感染發(fā)生的繼發(fā)性相關(guān)疾病狀態(tài)或狀況)。治療和/或降低hiv感染的可能性或hiv癌癥的副效應(yīng)的方法，包括給需要的病人施用有效量的雙功能化合物，如本申請(qǐng)中另作描述的，與藥學(xué)上可接受的載體、添加劑或賦形劑組合施用，任選地，進(jìn)一步與至少一種其他的試劑組合，該試劑為一種能有效治療和/或降低hiv感染的可能性，或一種或多種其繼發(fā)性的病癥或效應(yīng)的試劑。

本發(fā)明還涉及破壞感染了hiv的cd4細(xì)胞(hiv+cd4細(xì)胞)的實(shí)例，這對(duì)抑制潛伏的hiv感染變得活躍是有用的。在本發(fā)明的這一實(shí)施例，在hiv陽(yáng)性的病人中，hiv+cd4細(xì)胞的破壞被用于抑制或更完全地根除hiv感染，和/或降低hiv陽(yáng)性病人中hiv發(fā)生或復(fù)發(fā)的可能性。

本發(fā)明還涉及結(jié)合并消除病人體內(nèi)hiv的方法，如本申請(qǐng)中另作描述的，包括給感染hiv的病人使用有效量的雙功能化合物。

因此，本發(fā)明展示了獨(dú)特的非肽類雙功能分子，其能通過(guò)以上描述的治療hiv的雙功能機(jī)制來(lái)起作用。

病毒通過(guò)附著在細(xì)胞膜受體上高度特異的位置來(lái)實(shí)現(xiàn)影響細(xì)胞或組織的向性運(yùn)動(dòng)，這在以往鼓勵(lì)了研究人員尋找能結(jié)合到細(xì)胞膜的病毒受體位點(diǎn)的時(shí)間，并從而阻止特定病毒結(jié)合到這些細(xì)胞。

特別是，hiv還顯示出能結(jié)合被認(rèn)為是cd4或t4受體的表面分子，它們呈現(xiàn)在對(duì)hiv感染敏感的多種細(xì)胞上，包括t淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。所述結(jié)合通過(guò)hiv的包膜蛋白，gp120發(fā)生。

本發(fā)明的一個(gè)目的是提供能減輕aids癥狀的雙功能化合物，該雙功能化合物通過(guò)具有用于結(jié)合的第一末端結(jié)合到gp120包膜蛋白，所述雙功能化合物具有用于攻擊已遍及身體循環(huán)的抗體的第二抗體募集末端以在抗-dnp抗體和gp120和/或gp120表達(dá)細(xì)胞之間形成三元復(fù)合物，抗體攻擊被雙功能分子結(jié)合的hiv。因此，這些雙功能(該術(shù)語(yǔ)也包括多功能的)分子在本申請(qǐng)中一般指的是“antibody-recruitingmoleculestargetinghivimproved(靶標(biāo)hiv的改進(jìn)的募集抗體分子)”或“arm-hii”。

本發(fā)明的arm-hii分子是“雙功能的”，其中，它們具備至少一個(gè)病原體結(jié)合末端(pbt)和至少一個(gè)抗體募集末端(abt)，由至少一個(gè)連接基團(tuán)和連接物分子連接。所述pbt設(shè)計(jì)成結(jié)合到hiv糖蛋白gp120(病毒膜上的gp120，以及感染的細(xì)胞上出現(xiàn)的gp120)。所述abt設(shè)計(jì)成結(jié)合和/或募集抗體到根據(jù)本發(fā)明的雙功能化合物的結(jié)合位置。

本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，雙功能arm-hi分子能重新導(dǎo)向抗-半抗原(例如，抗-二硝基苯基或抗-dnp)抗體群體(population)(其代表在人體血液中以高濃度出現(xiàn)的抗體群體(“內(nèi)源性抗體”)至hivgp120包膜蛋白的產(chǎn)物上。所述包膜糖蛋白，即gp120和膜結(jié)合gp41之間的復(fù)合物，是在hiv病毒的表面以及病毒感染的細(xì)胞，特別是cd4細(xì)胞上表達(dá)的。(miranda.l.r.；schaefer,b.c:.；kupfer.a.；hu,z.x.；franzusoff,a.proc.natl.acad.sci.u.s.a,2002,99,8031-8036)。包膜蛋白的gp120成分介導(dǎo)病毒通過(guò)結(jié)合蛋白cd4進(jìn)入人類細(xì)胞的第一步。

根據(jù)本發(fā)明，在抗-半抗原(dnp或其他半抗原)抗體、arm-hi和包膜蛋白表達(dá)細(xì)胞之間形成三元復(fù)合物，其介導(dǎo)這些細(xì)胞的補(bǔ)體依賴性破壞。進(jìn)一步，由于arm-hi與cd4競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合gp120，arm-hi還抑制活的hiv進(jìn)入人的t-細(xì)胞。因此，arm-hi通過(guò)多種補(bǔ)體機(jī)制具有干擾hiv生存的潛能，并且也起到預(yù)防的功能。

本發(fā)明的arm-hi化合物是獨(dú)特的，它們表現(xiàn)為基于分子的非肽類和/或非基于蛋白的抗hiv策略，用于通過(guò)互助的分子機(jī)制靶標(biāo)病毒的生命周期，抑制病毒的進(jìn)入，同時(shí)靶標(biāo)包膜基因表達(dá)細(xì)胞以用于免疫識(shí)別和清除。一般來(lái)說(shuō)，arm-hi分子從治療觀點(diǎn)上比蛋白具有某些優(yōu)勢(shì)，因?yàn)樗鼈兊牡兔庖咴詢A向、高代謝穩(wěn)定性、方便的大規(guī)模生產(chǎn)以及相對(duì)地低耗?；诜肿拥哪技贵w治療hiv，如arm-hii，比現(xiàn)有的治療方法具有更多其他的優(yōu)點(diǎn)。例如，將hiv感染的細(xì)胞和病毒顆粒導(dǎo)向到抗原提呈細(xì)胞上的fcγ受體，增加了病毒抗原在mhc蛋白上的提呈，并有助于抗-hiv的持久免疫性。(參見(jiàn)lu,y.:you,f.；vlahov,i.；westrick.e.；fan,m.；low,p.s.；leamon,c.p.mol.pharm.2007,4,695-706,rawool,d.b.；bitsaktsis,c.；li,y.；gosselin,d.r.,lin,y.；kurkure,n.y.；metzger,d.w.；gosselin,e.j.j.immunol,2008,180,5548-5557.)關(guān)鍵的是，在mt-2或cho細(xì)胞系中，沒(méi)有觀察到響應(yīng)于本發(fā)明arm-hi分子的非特異性的細(xì)胞毒性，這限制了使用該分子治療遇到嚴(yán)重副作用的可能性。

此外，因?yàn)榭?半抗原(抗-dnp)抗體已存在于人血液中，所以，對(duì)于arm-hi的活性不需要預(yù)接種。同樣，雙功能靶標(biāo)試劑結(jié)合抗體應(yīng)該延長(zhǎng)它們的血漿半衰期，從而提高它們的效力。(參見(jiàn)rader.c.；sinha,s.c.；popkov,m.；lerner,r.a.；barbas,c.f.proc.natl.acad.sci.u.s.a.2003,100,5396-5400.)

該分子的解釋說(shuō)明詳細(xì)描述了支配arm-hi、gp120和抗-dnp抗體之間協(xié)助優(yōu)化功能的相互作用，以及在更復(fù)雜的hiv感染的生物模型中，對(duì)該策略的評(píng)價(jià)。

如上所述，本發(fā)明涉及“雙功能的”分子，該創(chuàng)新的分子是“雙功能的”，它們具備了病原體結(jié)合末端(pbt)和抗體募集末端(abt)，它們通過(guò)連接基團(tuán)連接。所述pbt設(shè)計(jì)成結(jié)合到hiv糖蛋白gp120(病毒膜上的gp120，以及感染的細(xì)胞上展示的gp120)。所述abt設(shè)計(jì)成結(jié)合抗體，并因而重定向內(nèi)源性抗體，以及因此免疫響應(yīng)于病原體。這些分子、抗體以及目標(biāo)病原體之間三元復(fù)合物的形成，導(dǎo)致了通過(guò)多個(gè)機(jī)制的定向細(xì)胞毒性，包括抗體依賴性細(xì)胞毒作用(adcc)或補(bǔ)體依賴細(xì)胞毒性(cdc)。

本發(fā)明涉及藥物組合物，其包括上述能抑制hiv進(jìn)入目標(biāo)細(xì)胞、同時(shí)募集抗體攻擊hiv或hiv感染細(xì)胞的雙功能分子，該分子在藥學(xué)上可接受的載體中。因此，作為本發(fā)明的一個(gè)方面，我們提供了一種藥物組合物，包括本發(fā)明的一種雙功能化合物與一種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑組合，適于使用在人類或獸醫(yī)藥物中。這些組合物可出現(xiàn)使用在以傳統(tǒng)方式混合一種或多種生理學(xué)上可接受的載體和賦形劑中。任選地，該組合物可進(jìn)一步包含一種或多種其他治療試劑，如果需要的話，可以是一種不同的抗病毒試劑。

如本申請(qǐng)中另作描述的，本發(fā)明的雙功能分子化合物可按配方配制成用于口服給藥、口腔給藥、鼻腔給藥、胃腸外給藥、局部給藥或直腸給藥等。

特別地，根據(jù)本發(fā)明的雙功能化合物可按配方配制成用于注射或用于輸注，并且可出現(xiàn)在安瓿中的單位劑量形式，或與添加的防腐劑出現(xiàn)在多劑量容器中。該組合物可以是這些形式，在油性或水性媒介中的懸浮液、溶液或乳液，并且可包含配方試劑，如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑?；蛘撸摶钚猿煞挚梢允欠勰┬问?，用于在使用前與合適的媒介如滅菌無(wú)熱原水配制。

根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物還包含其他活性成分，如抗微生物劑或防腐劑。

該組合物包含0.001-99％的活性材料。

本發(fā)明進(jìn)一步提供配制藥物組合物的過(guò)程，包括將本發(fā)明的雙功能分子化合物與一藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體聯(lián)合。

對(duì)于通過(guò)注射或輸注的給藥，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解，公開(kāi)的藥物組合物的劑量和希望的藥物濃度可根據(jù)具體的用途、病人的情況、年齡、藥物耐受性等變化。所以，合適的給藥劑量和/或方式的確定是一般從業(yè)員的技能，并且沒(méi)有過(guò)度試驗(yàn)，化合物確實(shí)可按配方配制，用于人類治療的給藥，例如，使用標(biāo)準(zhǔn)或眾所周知的劑量效應(yīng)方案。

本發(fā)明化合物在藥物組合物中的量可結(jié)合載體材料來(lái)制得單劑型，其根據(jù)治療的主體和疾病以及給藥的具體方式而變化。優(yōu)選地，組合物應(yīng)當(dāng)配制成包含大約0.05微克到大約750微克之間，甚至更多的活性成分，更優(yōu)選地，大約1微克到大約600微克活性成分，甚至更優(yōu)選地，大約10微克到大約500微克活性成分，其可以是單獨(dú)地或與至少一種其他arm-hi化合物組合，其用于治療hiv感染或hiv的副效應(yīng)(secondaryeffects)或并發(fā)癥。

附圖說(shuō)明

圖1示出了雙功能arm-hi化合物在gp120和抗體之間形成三元復(fù)合物的作用；

圖2示出了本發(fā)明雙功能分子展示出來(lái)的雙重作用機(jī)理；

圖3示出了本申請(qǐng)實(shí)施例中出現(xiàn)的設(shè)計(jì)1，其提供了化合物2的合成；

圖4示出了本申請(qǐng)實(shí)施例中出現(xiàn)的設(shè)計(jì)2，其提供了化合物9的合成；

圖5示出了設(shè)計(jì)3，其提供了根據(jù)本發(fā)明合成類似化合物的一般路徑；

圖6示出了在病毒抑制試驗(yàn)中測(cè)試的四種化合物，也在圖6中示出了在相同的抑制試驗(yàn)中，根據(jù)本發(fā)明的雙功能分子(c5-呋喃)進(jìn)行對(duì)比。

具體實(shí)施方式

以下術(shù)語(yǔ)用來(lái)描述本發(fā)明。在實(shí)例中，術(shù)語(yǔ)在這里并不具體地定義，而是通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員將該術(shù)語(yǔ)應(yīng)用到描述本發(fā)明的其用法的環(huán)境中，賦予術(shù)語(yǔ)本領(lǐng)域公知的意義。

在提供一范圍數(shù)值的地方，應(yīng)當(dāng)理解為，除非另外清楚地規(guī)定，每個(gè)居中值是取到下限的單位的十分位(例如在包含碳原子數(shù)目的基團(tuán)的例子中，每個(gè)碳原子數(shù)目都落入所提供的范圍中)，在這個(gè)范圍的上限和下限之間，以及在這規(guī)定的范圍中的任意其他規(guī)定的值或居中值，都包括在本發(fā)明中。可獨(dú)立地包括在更小的范圍中的這些更小范圍的上限或下限同樣也包括在本發(fā)明中，受到任何在所規(guī)定的范圍中明確排除的限值制約。當(dāng)所規(guī)定的范圍包括一個(gè)或兩個(gè)限值時(shí)，排除那些包括的限值的范圍同樣也包括在本發(fā)明中。

本申請(qǐng)中使用的術(shù)語(yǔ)“化合物”，除另有說(shuō)明外，指的是本申請(qǐng)中公開(kāi)的任何特定的化合物，并包括互變異構(gòu)體、區(qū)域異構(gòu)體(regioisomers)、幾何異構(gòu)體，以及在適用的情況下，它們的旋光異構(gòu)體(對(duì)映異構(gòu)物)，以及它們藥學(xué)上可接受的鹽和衍生物(包括前藥形式)。在該術(shù)語(yǔ)使用的背景中，化合物通常指的是單個(gè)化合物，但也可包括其他化合物，如立體異構(gòu)體、區(qū)域異構(gòu)體和/或旋光異構(gòu)體(包括消旋混合物)以及公開(kāi)化合物的特定對(duì)映異構(gòu)物或?qū)τ钞悩?gòu)物富集的混合物(enantiomericallyenrichedmixtures)。該術(shù)語(yǔ)也指化合物的前藥形式，其被改性成便于化合物的施用和輸送到活性部位。應(yīng)該注意的是，在描述本發(fā)明化合物時(shí)，包括許多的取代基、連接基團(tuán)(linker)和連接物(connector)分子以及同樣相關(guān)的變形也進(jìn)行描述。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，本申請(qǐng)中描述的分子是穩(wěn)定的分子，如下面大致描述的。

“烷基”指的是包含碳和氫的完全飽和的單價(jià)殘基，而且它可以是環(huán)狀的、支鏈的或直鏈的。除了其他的，烷基基團(tuán)的實(shí)例包括甲基、乙基、正丁基、仲丁基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、異丙基、2-甲基丙基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊基乙基、環(huán)己基乙基和環(huán)己基。優(yōu)選的烷基是c1-c6或c1-c3烷基基團(tuán)。

在上下文中，“芳基”或“芳族的”指的是具有單個(gè)環(huán)(例如，苯或酚)或稠環(huán)(例如，萘基、蒽基、菲基等)的取代(在本申請(qǐng)中另作描述)或未取代的單價(jià)芳族殘基，并且根據(jù)本發(fā)明，能在環(huán)上或化學(xué)結(jié)構(gòu)中另外說(shuō)明的任何溫度位置上，結(jié)合化合物。在上下文中，芳基的其他實(shí)例可包括雜環(huán)芳環(huán)系統(tǒng)的“雜芳基”基團(tuán)，其在環(huán)(單環(huán))中具有一個(gè)或多個(gè)氮、氧或硫原子，例如咪唑基、呋喃基(furyl)、吡咯、呋喃基(furanyl)、噻吩(thiene)、噻唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、三唑、惡唑或稠環(huán)系統(tǒng)，包括如吲哚、喹啉等，如上所述，這些可任選地被取代。在雜芳基中，其被提到包括含氮雜芳基，如吡咯、吡啶、吡啶酮、嘧啶、吡嗪、吡唑、咪唑、三唑、三嗪、四唑、吲哚、異吲哚、吲哚嗪、嘌呤、吲唑、喹啉、異喹啉、喹嗪、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咪唑并吡啶、咪唑并三嗪、吡嗪并噠嗪、吖啶、菲啶、咔唑、咔唑啉、啶、菲羅啉、屈(phenacene)、惡二唑、苯并咪唑、吡咯并吡啶、吡咯并嘧啶和吡啶并嘧啶；含硫芳香雜環(huán)，例如噻吩和苯并噻吩；含氧芳香雜環(huán)，例如呋喃、吡喃、環(huán)戊吡喃、苯并呋喃和異苯并呋喃；以及包含兩個(gè)或多個(gè)選自氮、硫、氧的雜原子的芳香雜環(huán)，例如，包括噻唑、噻二唑、異噻唑、苯并惡唑、苯并噻唑、苯并噻二唑、吩噻嗪、異惡唑、呋咱、吩惡嗪、吡唑并惡唑(pyrazoloxazole)、咪唑并噻二唑(imidazothiazole)、噻吩并呋喃、呋喃并吡咯、吡啶并惡嗪(pyridoxazine)、呋喃并吡啶、呋喃并嘧啶、噻吩并嘧啶和惡唑。

根據(jù)本發(fā)明，替代的芳基和雜芳基優(yōu)選地包括，例如苯基、萘基、吡啶基(2-、3-或4-吡啶基)、噻唑基(2-、4-或5-噻唑)、異噻唑基、惡唑基(2-、4-或5-惡唑)、異惡唑基、呋喃基(2-或3-呋喃)或噻吩基(2-或3-噻吩)。單環(huán)和雙環(huán)芳基和雜芳基在本申請(qǐng)中另作描述。

在替代的實(shí)施例中，根據(jù)以下化學(xué)結(jié)構(gòu)，優(yōu)選的雜芳基是具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)的5-或6-元芳基或雜芳基：

其中，w是h、-(ch2)noh、-(ch2)ncooh、c1-c6烷基、-(ch2)no-(c1-c6烷基)、-(ch2)nc(o)-(c1-c6烷基)、-(ch2)nnhc(o)-r1、-(ch2)nc(o)-nr1r2、-(ch2o)noh、-(ch2o)ncooh、c1-c6烷基、-(ch2o)no-(c1-c6烷基)、-(ch2o)nc(o)-(c1-c6烷基)、-(ch2o)nnhc(o)-r1、-(ch2o)nc(o)-nr1r2、no2、cn、鹵素(f、cl、br、i，優(yōu)選地f或cl)或本身被任選地取代(特別地，任選被苯甲酰或芐基取代)的單環(huán)芳基或雜芳基；

w'是h、-(ch2)noh、-(ch2)ncooh、c1-c6烷基、-(ch2)no-(c1-c6烷基)或鹵素(優(yōu)選地，f或cl)；以及

y是o、s或n-r，其中r是h或c1-c3烷基。

在另外的實(shí)施例中，根據(jù)以下化學(xué)結(jié)構(gòu)，優(yōu)選的芳基或雜芳基包括那些被取代的：

其中，w²是h、-(ch2)noh、-(ch2)ncooh、c1-c6烷基、-(ch2)no-(c1-c6烷基)、-(ch2)nc(o)-(c1-c6烷基)、-(ch2)nnhc(o)-r1、-(ch2)nc(o)-nr1r2、-(ch2o)noh、-(ch2o)ncooh、c1-c6烷基、-(ch2o)no-(c1-c6烷基)、-(ch2o)nc(o)-(c1-c6烷基)、-(ch2o)nnhc(o)-r1、-(ch2o)nc(o)-nr1r2,no2、cn或鹵素(優(yōu)選地f或cl)；

x是基團(tuán)-nh-、-nhc(o)-、-o-、-(ch2)m-、-s-、-s(o)-、so2-或nh-c(o)-nh-；以及

y是o、s或n-r，其中r是h或c1-c3烷基。

術(shù)語(yǔ)“取代的”應(yīng)當(dāng)指在上下文中的碳(或氮)位置取代，羥基、羧基、氰基(c≡n)、硝基(no2)、鹵素(優(yōu)選地，1、2或3個(gè)鹵素，特別是在烷基上，特別地，甲基，如三氟甲基)、烷基(優(yōu)選地，c1-c10，更優(yōu)選地，c1-c6)，芳基(特別是苯基和取代的苯基，例如芐基或苯甲?；?、烷氧基(優(yōu)選地，c1-c6烷基或芳基，包括苯基和取代的苯基)、包括烯烴基酯(alkyleneester)(如連接在烯烴基上，而不是在酯功能的位置上，這個(gè)位置優(yōu)選地由c1-c6烷基或芳基取代)的酯(優(yōu)選地，c1-c6烷基或芳基)，優(yōu)選地，c1-c6烷基或芳基、鹵素(優(yōu)選f或cl)、硝基或胺(包括五元或六元環(huán)亞乙基胺(alkyleneamine)，進(jìn)一步包括c1-c6烷基胺或c1-c6二烷基胺，其中的烷基可被一個(gè)或兩個(gè)羥基取代)、氨基，其優(yōu)選被一個(gè)或兩個(gè)c1-c6烷基取代(包括被一個(gè)或兩個(gè)c1-c6烷基取代的酰胺)，烷醇(優(yōu)選的，c1-c6烷基或芳基)或烷酸(優(yōu)選地，c1-c6烷基或芳基)。術(shù)語(yǔ)“取代的”也應(yīng)當(dāng)指在上下文中使用烷基、烷氧基、鹵素、氨基、甲酰胺基(carboxamido)、酮、羧基、酯、酮、硝基、氰基和胺(特別地，包括單-或雙-c1-c6烷基取代胺，其任選地被一個(gè)或兩個(gè)羥基取代)。在某些實(shí)施例中，取決于取代基使用的上下文，將包括優(yōu)選的取代基，例如-nh-、-nhc(o)-、-o-、-(ch2)m-(在本申請(qǐng)中另作描述，m和n至少是1)、-s-、-s(o)-、so2-或–nh-c(o)-nh-、-(ch2)noh、-(ch2)ncooh、c1-c6烷基、-(ch2)no-(c1-c6烷基)、-(ch2)nc(o)-(c1-c6烷基)、-(ch2)nnhc(o)-r1、-(ch2)nc(o)-nr1r2、-(ch2o)noh、-(ch2o)ncooh、c1-c6烷基、-(och2)no-(c1-c6烷基、-(och2)nc(o)-(c1-c6烷基)、-(och2)nnhc(o)-r1、-(ch2o)nc(o)-nr1r2、no2、cn或鹵素(f、cl、br、i，優(yōu)選地，f或cl)。

根據(jù)本發(fā)明，化合物中任意可取代的位置在本發(fā)明中可被取代，但是，在環(huán)上，不多于3個(gè)，更優(yōu)選的不多于2個(gè)取代基(在一些情況中，只有1個(gè)取代基，或沒(méi)有取代基)。優(yōu)選地，術(shù)語(yǔ)“未被取代的”應(yīng)當(dāng)表示由一個(gè)或多個(gè)h原子取代。

在上下文中，整個(gè)說(shuō)明書使用的術(shù)語(yǔ)“病人”或“對(duì)象”是指動(dòng)物，一般地是哺乳動(dòng)物，并且優(yōu)選地是人類，根據(jù)本發(fā)明提供使用組合物治療，包括預(yù)防性治療(預(yù)防)。對(duì)于特定動(dòng)物，如人類患者或特定性別的患者，如人類男性患者的特定傳染病、疾病或病情的治療，該術(shù)語(yǔ)病人指的是特定的動(dòng)物。根據(jù)本發(fā)明的化合物對(duì)于治療和/或降低hiv感染的可能性或hiv的副效應(yīng)，特別地包括aids和/或arc，是有用的。

本申請(qǐng)中使用的術(shù)語(yǔ)“有效的”，除非另有規(guī)定，用于描述在上下文中，使用化合物或組合物的量能產(chǎn)生或?qū)崿F(xiàn)預(yù)期的結(jié)果，該結(jié)果是否關(guān)系到毒物在對(duì)象上的抑制作用，或?qū)?duì)象并發(fā)癥狀、疾病狀態(tài)(diseasestates)的治療，或暴露到毒物的臨床表現(xiàn)，在本申請(qǐng)中另作描述。把所有其他有效量或有效濃度術(shù)語(yǔ)(包括術(shù)語(yǔ)“治療有效的”)納入到這個(gè)術(shù)語(yǔ)中，這些在本發(fā)明申請(qǐng)中另作描述。

本申請(qǐng)中使用的“治療(treat)”、“處理(treating)”和“治療方法(treatment)”等指的是為處于hiv感染風(fēng)險(xiǎn)或患有hiv感染的病人提供的任何動(dòng)作，包括通過(guò)減輕或抑制hiv滴度，或hiv的至少一個(gè)綜合癥，通過(guò)預(yù)防或延緩疾病的進(jìn)展，通過(guò)預(yù)防或延緩hiv的并發(fā)癥，包括aids或arc之中的疾病狀態(tài)或狀況的發(fā)生，來(lái)改善病狀。本申請(qǐng)中使用的治療方法包含預(yù)防疾病的治療方法和治療性的治療方法。當(dāng)使用術(shù)語(yǔ)“預(yù)防疾病的”時(shí)，意為減少上下文中，hiv治療方法出現(xiàn)的可能性或出現(xiàn)的嚴(yán)重程度的可能性，在本申請(qǐng)中另作描述。

術(shù)語(yǔ)“人免疫缺陷病毒”或“hiv”應(yīng)當(dāng)用于描述人免疫缺陷病毒1和2(hiv-1和hiv-2)，采用本發(fā)明的一種或多種方法可抑制其生長(zhǎng)或復(fù)制，或治療其疾病狀態(tài)。根據(jù)本發(fā)明可以處理病毒，包括例如，尤其是人免疫缺陷病毒1和2(hiv-1和hiv-2)。術(shù)語(yǔ)hiv包括hiv的突變菌株，其包括hiv病毒的“耐藥的”或“多重耐藥的”菌株，這些菌株已經(jīng)突變成能抵抗一種或多種臨床證明的抗-hiv試劑，這些菌株具體地包括，能抵抗一種或多種nrti化合物和/或nnrti化合物的hiv菌株。使用根據(jù)本發(fā)明的化合物可有效地治療hiv耐藥菌株的實(shí)例，除了別的以外包括以下：(有它們的逆轉(zhuǎn)錄酶或rt突變來(lái)定義)-xxbru、k65r、y115f、f116y、q151m、m184v、l74v、v75t、4xzt、t215y、k103n、t215y/m184v、5705-72、488-101、c910-6、la1m184v、g910-6l100i、k101e、k103n、v106a、d110e、v179d、y181c、d185e、d186e、y188h、g190e、e138k、m41l、d67n、k70r、t215y/f、k219q/e、y181c、k103n、l100i、y188c/h等等，尤其包括hiv-1分離jr-fl、ada、hxbc2、sf162和bal等。

術(shù)語(yǔ)“arc”和“aids”指的是人體免疫缺陷病毒引起的免疫系統(tǒng)綜合癥，其特征是對(duì)某些疾病的敏感性，以及與正常t細(xì)胞數(shù)目相比，t細(xì)胞數(shù)目降低。按疾病的嚴(yán)重性，hiv從種類1(無(wú)病狀hiv疾病)到種類2(arc)，到種類3(aids)進(jìn)展。

種類1的hiv感染的特征是，病人或?qū)ο鬄閔iv陽(yáng)性、無(wú)病狀(沒(méi)有癥狀)并具有不會(huì)少于500個(gè)cd4細(xì)胞。如果病人具有任何在種類2(arc)或3(aids)列出的aids界定疾病，那么該病人就不在此種類中。如果病人的t細(xì)胞數(shù)目曾經(jīng)下降到500個(gè)以下，該病人則被認(rèn)為屬于種類2(arc)或種類3(aids)。

種類2(arc)感染的特征是以下條件：病人的t細(xì)胞下降到500個(gè)以下，但沒(méi)有到200個(gè)以下，并且該病人從來(lái)沒(méi)有任何種類3疾病(根據(jù)以下列述)，但具有以下界定疾病中的至少一種--

桿菌性血管瘤病

念珠菌病，口咽的(鵝口瘡)

念珠菌病，外陰陰道的；持續(xù)的、時(shí)常發(fā)生的或治療反應(yīng)差的

宮頸非典型增生(中度或嚴(yán)重)/宮頸原位癌

全身癥狀，例如發(fā)燒(38.5℃)或腹瀉持續(xù)超過(guò)1個(gè)月

毛狀白斑，口腔

帶狀皰疹(帶狀皰疹)，涉及至少兩個(gè)部位或多于一個(gè)皮區(qū)

特發(fā)性血小板減少性紫癜

李氏桿菌病

盆腔炎，特別地，如果卵管卵巢膿腫使其復(fù)雜化

外周神經(jīng)病變

根據(jù)美國(guó)政府規(guī)定，在種類2arc中，免疫系統(tǒng)顯示一些破壞性的體征，但并不是威脅生命的。

種類3(aids)感染的特征是以下條件：t細(xì)胞下降到200個(gè)以下或者病人具有以下界定疾病中的至少一種--

腦弓形體病

支氣管、氣管或肺部念珠菌病

念珠菌病，食道的

宮頸癌，侵襲性的**

球孢子菌病，播散性的或肺外的

隱球菌病，肺外的

慢性的腸道隱孢子蟲(chóng)病(持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)于1個(gè)月)

巨細(xì)胞病毒疾病(非肝臟、脾臟或淋巴結(jié))

巨細(xì)胞病毒性視網(wǎng)膜炎(伴隨失明)

腦病，hiv相關(guān)的

單純性皰疹：慢性潰瘍(持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)于1個(gè)月)；或支氣管炎、肺炎或食道炎

組織胞漿菌病，播散性的或肺外的

慢性的腸道等孢球蟲(chóng)病(持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)于1個(gè)月)

卡波濟(jì)氏肉瘤

burkitt淋巴瘤(或同意義的術(shù)語(yǔ))

免疫母細(xì)胞性淋巴瘤(或同意義的術(shù)語(yǔ))

腦淋巴瘤，原發(fā)性

鳥(niǎo)分枝桿菌復(fù)癥或堪薩斯分枝桿菌復(fù)癥，播散性或肺外的

結(jié)核分枝桿菌，任何部位(肺部**或肺外的)

分枝桿菌、其他種屬或未鑒別的種屬，播散性或肺外的

卡氏肺孢子肺炎

肺炎，復(fù)發(fā)的

進(jìn)行性多灶性腦白質(zhì)病

沙門菌性敗血病，復(fù)發(fā)的

由于hiv引起的消瘦綜合癥

術(shù)語(yǔ)“同時(shí)給藥”或“聯(lián)合治療”應(yīng)當(dāng)表示至少兩種化合物或組合物同時(shí)給病人施用，這樣，可以在給定時(shí)間點(diǎn)上，在病人體內(nèi)得到兩種或多種化合物中的每種的有效量或有效濃度。盡管根據(jù)本發(fā)明的化合物可以在相同的時(shí)間給病人聯(lián)合施用，但該術(shù)語(yǔ)不僅包含在相同的時(shí)間，還包含在不同時(shí)間施用兩種或多種試劑，使得在給定的時(shí)間能在對(duì)象體內(nèi)得到所有同時(shí)給藥的化合物或組合物的有效濃度。在本發(fā)明特定優(yōu)選的實(shí)施例中，在本申請(qǐng)中另作描述，一個(gè)或多個(gè)上述雙功能arm-hi與至少一種其他的抗hiv試劑混合同時(shí)給藥，以治療hiv感染。在本發(fā)明的特別優(yōu)選實(shí)施例中，化合物的同時(shí)給藥產(chǎn)生抗hiv活性治療的協(xié)同作用。

術(shù)語(yǔ)“其他的抗hiv試劑”應(yīng)當(dāng)表示傳統(tǒng)的抗hiv試劑(即在本申請(qǐng)中另作描述的非雙功能arm-hi化合物)，其可與根據(jù)本發(fā)明的arm-hi化合物聯(lián)合同時(shí)給藥到病人，以治療病人的hiv。這類化合物包括，例如試劑如核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(nrti)、非核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑和融合抑制劑。這類化合物的實(shí)例包括，例如安瑞那韋、阿巴卡韋、醋孟南、阿昔洛韋、ad-439、ad-519、阿德福韋酯、α干擾素、袢霉素、097、ar177、β-f-dda、bms-232623(cgp-73547)、bms-234475(cgp-61755)、ci-1012、西多福韋、硫酸凝膠多糖、巨細(xì)胞病毒免疫球蛋白、更昔洛韋、雙脫氧肌苷、dmp-450、依法韋侖(dmp-266)、el10、泛昔洛韋、ftc、gs840、hby097、金絲桃素、重組人干擾素β、干擾素α-n3、茚地那韋、isis-2922、kni-272、拉米夫定(3tc)、洛布卡韋、奈非那韋、奈韋拉平、novapren、八肽序列的肽t、膦甲酸鈉、pnu-140690、普羅布考、rbc-cd4、利托那韋、沙奎那韋、伐昔洛韋、利巴韋林、vx-478、扎西他濱、齊多夫定(azt)、富馬酸替諾福韋酯鹽、可比韋、琥珀酸阿巴卡韋、t-20、as-101、溴匹立明、cl246、el10、fp-21399、γ-干擾素、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(gm-csf)、hiv核心顆粒免疫刺激劑、白介素-2(il-2)、免疫球蛋白靜脈注射液、imreg-1、imreg-2、依木巰二乙基二硫代氨基甲酸鹽、干擾素α-2、甲硫氨酸腦啡肽、mtp-pe(胞壁三肽)、粒細(xì)胞集落刺激因子(gcsf)、remune、rcd4(重組可溶人cd4-igg)、rcd4-igg合成物、重組可溶人cd4、干擾素α-2a、sk&f1-6528、可溶t4、胸腺五肽、腫瘤壞死因子(tnf)、ak602、阿洛夫定、氨多索韋、amd070、阿扎那韋(銳艾妥)、avx754(阿普瑞西他濱)、bevirimat、bi-201、bms-378806、bms-488043、bms-707035、c31g、卡波姆947p、胡桐素a、角叉菜膠、纖維素硫酸酯、藍(lán)藻抗病毒蛋白-n、地瑞那韋、地拉夫定、地達(dá)諾新(惠妥滋)、依法韋侖、艾夫他濱、恩曲他濱、福沙那韋(lexiva)、福齊夫定替酯、gs9137、gsk-873、140(aplaviroc)、gsk-364735、gw640385(貝卡那韋)、hg0004、hgtv43、incb9471、kp-1461、洛匹那韋、米非司酮(vgx410)、mk-0518、ppl-100、pro140、pro542、pro2000、racivir、sch-d(vicriviroc)、sp01a、spl7013、tak-652、替拉那韋(aptivus)、tnx-355、tmc125(依曲韋林)、uc-781、uk-427、857(馬拉韋羅)、丙戊酸、vrx496、扎西他濱、纈更昔洛韋、克林霉素與伯氨喹、氟康唑錠劑、制霉菌素錠劑、依氟鳥(niǎo)氨酸、噴他脒、羥乙磺酸鹽、甲氧芐氨嘧啶、磺胺甲氧芐氨嘧啶(trimethoprim/sulfa)、吡曲克辛、噴他脒羥乙磺酸鹽、螺旋霉素、伊曲康唑-r51211、三甲曲沙、道諾霉素、重組人紅細(xì)胞生成素、重組人生長(zhǎng)激素、醋酸甲地孕酮、睪酮、阿地白介素(普留凈)、兩性霉素b、阿奇霉素(希舒美)、鈣羥磷灰石、阿霉素、屈大麻酚、恩替卡韋、依泊亭α、依托泊苷、氟康唑、異煙肼、伊曲康唑(斯皮仁諾)、甲地孕酮、紫杉醇(他克唑)、聚乙二醇干擾素α-2、聚左旋乳酸(sculptra)、利福布汀(利福布汀)、利福平、生長(zhǎng)激素和磺胺甲惡唑/甲氧芐氨嘧啶。本發(fā)明中使用的優(yōu)選的抗hiv化合物包括，例如，3tc(拉米夫定)、azt(齊多夫定)、(-)-ftc、ddi(地達(dá)諾新)、ddc(扎西他濱)、阿巴卡韋(abc)、替諾福韋(pmpa)、d-d4fc(reverset)、d4t(司他夫定)、racivir、l-fddc、l-fd4c、nvp(奈韋拉平)、dlv(地拉夫定)、efv(依法韋侖)、sqvm(甲磺酸沙奎那韋)、rtv(利托那韋)、idv(茚地那韋)、sqv(沙奎那韋)、nfv(奈非那韋)、apv(安瑞那韋)、lpv(洛匹那韋)，融合抑制劑如t20等等，fuseon以及它們的混合物。

貫穿說(shuō)明書使用的術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”用于描述本申請(qǐng)中化合物的一種或多種鹽形式，其為了使化合物在胃腸外輸送的鹽水中增加溶解度，或?yàn)榱耸腔衔镌诓∪说奈改c道的胃液中改善分解和生物利用度。藥學(xué)上可接受的鹽包括那些衍生自藥學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)或有機(jī)堿和酸的鹽。合適的鹽除了衍生自許多制藥學(xué)領(lǐng)域熟知的其他酸的鹽，還包括那些衍生自堿金屬，如鉀和鈉，堿土金屬，如鈣、鎂和銨鹽的。尤其優(yōu)選鈉鹽和鉀鹽作為包含根據(jù)本發(fā)明組合物的羧酸的中和鹽。術(shù)語(yǔ)“鹽”應(yīng)當(dāng)表示與根據(jù)本發(fā)明化合物的使用一致的任何鹽?；衔锸褂迷谒幬镞m應(yīng)癥中，包括hiv感染的治療的情況下，術(shù)語(yǔ)“鹽”應(yīng)當(dāng)表示一藥學(xué)上可接受的鹽，符合化合物作為醫(yī)藥試劑的使用。

術(shù)語(yǔ)“抗體結(jié)合的末端部分”、“抗體結(jié)合的末端”或“抗體結(jié)合的部分”(根據(jù)本發(fā)明化合物的通式abt)是用于描述根據(jù)本發(fā)明的雙功能arm-hi化合物的部分，其包括能結(jié)合病人體內(nèi)抗體的至少一個(gè)小分子或半抗原。術(shù)語(yǔ)“半抗原”用于描述一種小分子質(zhì)量的無(wú)機(jī)或有機(jī)分子，其單獨(dú)不是抗原性的，但當(dāng)連接到另一個(gè)分子，如載體蛋白(白蛋白等)或本發(fā)明的情況下，化合物中的抗體末端時(shí)，是抗原性的；以及對(duì)抗半抗原(通常，該半抗原結(jié)合或復(fù)合到載體)的抗體單獨(dú)與半抗原反應(yīng)。因?yàn)?，在許多情況下，抗半抗原(抗-dnp)抗體作為內(nèi)源性抗體，已經(jīng)存在于人的血液中，因?yàn)樗鼈兪翘焐刈兂蓪?duì)抗內(nèi)源性的半抗原(已經(jīng)存在于病人體內(nèi))，因此，對(duì)于arm-hi的活性不需要預(yù)接種。

優(yōu)選的，抗體結(jié)合的末端包含半抗原，其與使用本發(fā)明化合物開(kāi)始治療之前就存在在病人體內(nèi)的內(nèi)源性抗體反應(yīng)(結(jié)合)，并且不需要作為治療方案的一部分(例如，通過(guò)接種或其他方法來(lái)提高免疫原性)單獨(dú)地啟動(dòng)。因此，如下描述，優(yōu)選的是包含二或三硝基苯基基團(tuán)的半抗原，或雙半乳糖半抗原(gal-gal-z，優(yōu)選地，gal-gal-糖，優(yōu)選地，gal-gal-glu)。此外，化合物具有以下通式結(jié)構(gòu)：

其中，x”是o、ch2、nr¹、s；以及

r¹是h、c1-c3烷基或-c(o)(c1-c3)基團(tuán)；

在本發(fā)明中，還可用作半抗原。

此外，一部分具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)：

其中，x^b是一化學(xué)鍵、o、ch2、nr¹或s也可在本發(fā)明中用作半抗原(abt)。

其他abt部分包括以下結(jié)構(gòu)：

以上abt部分的每個(gè)氨基酸可進(jìn)一步被二硝基苯基基團(tuán)通過(guò)x基團(tuán)取代，x基團(tuán)例如ch2-、亞砜、砜等等基團(tuán)，以給出以下abt部分：

以上結(jié)構(gòu)中，每個(gè)分子中(除了第一個(gè)以外，其為dnp胺)，dnp可連接到no2連接的結(jié)構(gòu)上。

本發(fā)明使用的二或三硝基苯基半抗原(abt)部分(優(yōu)選二硝基苯基或dnp半抗原)可通過(guò)以下分子式表示：

其中，y'是h或no2(優(yōu)選h)；

x是o、ch2、nr¹、s(o)、s(o)2、-s(o)2o、-os(o)2或os(o)2o；以及

r¹是h、c1-c3烷基或-c(o)(c1-c3)基團(tuán)。

通過(guò)以下化學(xué)式表示(gal-gal-z)半抗原：

其中，x'是ch2、o、n-r¹’或s，優(yōu)選地，o；

r^1’是h或c1-c3烷基；以及

z是一化學(xué)鍵、單糖、二糖、寡糖、糖蛋白或糖脂，優(yōu)選地，一糖基團(tuán)，更優(yōu)選地，選自單糖(包括醛糖和酮糖)以及二糖(包括本申請(qǐng)中描述的那些二糖)的糖基團(tuán)。單糖醛糖包括單糖，如丙醛糖(d-甘油醛等)、丁醛糖(d-赤蘚糖和d-蘇阿糖等)、戊醛糖(d-核糖、d-阿拉伯糖、d-木糖、d-來(lái)蘇糖等)、己醛糖(d-阿洛糖、d-阿卓糖、d-葡萄糖、d-甘露糖、d-古洛糖、d-艾杜糖、d-半乳糖和d-塔羅糖等)，而單糖酮糖包括單糖，如丙酮糖(二羥基丙酮等)、丁酮糖(d-赤蘚酮糖等)、戊酮糖(d-核酮糖和d-木酮糖等)、己酮糖(d-阿洛酮糖(psicone)、d-果糖、d-山梨糖、d-塔格糖等)，氨基糖包括胺基半乳糖、唾液酸、n-乙酰氨基葡萄糖等，以及硫代糖(sulfosugars)，包括硫代異鼠李糖(sulfoquinovose)等。本發(fā)明中找到的雙糖的實(shí)例包括蔗糖(任選地，將葡萄糖n-乙?；?、乳糖(任選地，將半乳糖和/或葡萄糖n-乙?；?、麥芽糖(任選地，將一個(gè)或兩個(gè)葡萄糖殘基n-乙酰化)、海藻糖(任選地，將一個(gè)或兩個(gè)葡萄糖殘基n-乙?；?、纖維二糖(任選地，將一個(gè)或兩個(gè)葡萄糖殘基n-乙?；?、曲二糖(任選地，將一個(gè)或兩個(gè)葡萄糖殘基n-乙酰化)、黑曲霉糖(任選地，將一個(gè)或兩個(gè)葡萄糖殘基n-乙?；?、異麥芽糖(任選地，將一個(gè)或兩個(gè)葡萄糖殘基n-乙?；?、β,β-海藻糖(任選地，將一個(gè)或兩個(gè)葡萄糖殘基n-乙?；?、槐糖(任選地，將一個(gè)或兩個(gè)葡萄糖殘基n-乙酰化)、昆布二糖(任選地，將一個(gè)或兩個(gè)葡萄糖殘基n-乙?；?、龍膽二糖(任選地，將一個(gè)或兩個(gè)葡萄糖殘基n-乙?；?、松二糖(任選地，將葡萄糖殘基n-乙酰化)、麥芽酮糖(任選地，將葡萄糖殘基n-乙?；?、帕拉金糖(任選地，將葡萄糖殘基n-乙?；?、gentiobiluose(任選地，將葡萄糖殘基n-乙?；?、甘露二糖、蜜二糖(任選地，將葡萄糖殘基和/或半乳糖殘基n-乙?；?、車前二糖(melibiulose)(任選地，將半乳糖殘基n-乙?；?、蕓香糖(任選地，將葡萄糖殘基n-乙?；?、rutinulose和木二糖等等。本發(fā)明中使用的寡糖，其中z能包括以上描述(即，以上描述的任意一個(gè)或多個(gè)糖單元，以任何順序，尤其包括如前所述的葡萄糖和/或半乳糖單元)的三個(gè)或多個(gè)(一直到大約100個(gè))單個(gè)糖(糖(saccharide))單元中任何糖，或例如，糖單元大小范圍從3個(gè)到10-15個(gè)的低聚果糖、低聚半乳糖和甘露寡糖。本發(fā)明中使用的糖蛋白包括，例如，n-糖基化的或o-糖基化的糖蛋白，包括粘蛋白、膠原蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白、血漿銅藍(lán)蛋白、主要組織相容性復(fù)合體蛋白(mhc)、酶、凝集素和選擇素、鈣聯(lián)接蛋白、鈣網(wǎng)蛋白以及整合蛋白糖蛋白iib/iia等等。本發(fā)明中使用的糖脂包括，例如，甘油糖脂(半乳糖脂、硫脂)、鞘糖脂，如腦苷脂、半乳糖腦苷脂、葡萄糖腦苷脂(包括glucobicaranateoets)、神經(jīng)節(jié)苷脂、紅細(xì)胞糖苷脂、硫苷脂、鞘糖脂(glycophosphphingolipids)和糖萼等。

優(yōu)選地，z是一化學(xué)鍵(將gal-gal雙糖連接到連接基團(tuán)或連接分子)或葡萄糖或葡萄糖胺(尤其是n-乙酰氨基葡萄糖)。

應(yīng)當(dāng)注意，z通過(guò)在gal-gal的半乳糖上的羥基或氨基，優(yōu)選羥基，連接到半乳糖殘基。一優(yōu)選的半抗原是gal-gal-glu，通過(guò)以下結(jié)構(gòu)表示：

其中，xs是oh或nhac。

其他abt基團(tuán)包括，例如，以下基團(tuán)：

其中，xr是o或s；以及

xm是o或s。

應(yīng)當(dāng)注意，在本申請(qǐng)中另作描述的，在abt部分的羧乙基賴氨酸中，一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)氮基團(tuán)可通過(guò)連接基團(tuán)連接到該分子的剩余部分，或者剩余的氮基團(tuán)的一個(gè)或兩個(gè)通過(guò)x基團(tuán)被取代為二硝基苯基。

術(shù)語(yǔ)“病原體結(jié)合末端”或“病原體結(jié)合末端部分”(“pbt”)是用于描述根據(jù)本發(fā)明的雙功能arm-hi化合物的部分，該部分包含至少一個(gè)小分子或部分可以特異性地結(jié)合hiv病毒上的gp120包膜蛋白或感染hiv(hiv+)的所述病人體內(nèi)的cd4細(xì)胞的細(xì)胞表面。

本發(fā)明中使用的pbt基團(tuán)(即，將連接基團(tuán)和以下雙功能化學(xué)化合物中的abt連接的化學(xué)部分)包括那些具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)的下列雙功能化合物：

其中，是一抗體結(jié)合末端(部分)，其具有能結(jié)合到病人體內(nèi)的抗體(優(yōu)選dnp基團(tuán))的半抗原；

是一連接基團(tuán)分子，其將abt化學(xué)連接到r^y或直接連接到連著r^y的吲哚基的碳原子，并且任選地，該連接分子包括連接物ct，其可以是一化學(xué)鍵或一連接分子；

是一芳香基或雜芳基，優(yōu)選地，為一單環(huán)或雙環(huán)芳香基或雜芳基；

r^y是不存在的，或任選地是取代的芳基或雜芳基，或是o、(ch2)j、nr¹、-s-、-nhc(o)-、-nhc(o)nh-、s(o)、s(o)2、-s(o)2o、-os(o)2或os(o)2o；

x2是h、-(ch2)noh、-(ch2)ncooh、c1-c6烷基、-(ch2)no-(c1-c6烷基)、-(ch2)nc(o)-(c1-c6烷基)、-(ch2)nnhc(o)-r1、-(ch2)nc(o)-nr1r2、-(ch2o)noh、-(ch2o)ncooh、c1-c6烷基、-(ch2o)no-(c1-c6烷基)、-(ch2o)nc(o)-(c1-c6烷基)、-(ch2o)nnhc(o)-r1、-(ch2o)nc(o)-nr1r2、no2、cn或鹵素(f、cl、br、i，優(yōu)選地f或cl)；

x3是h、-(ch2)noh、-(ch2)ncooh、c1-c6烷基、-(ch2)no-(c1-c6烷基)、-(ch2)nc(o)-(c1-c6烷基)、-(ch2)nnhc(o)-r1、-(ch2)nc(o)-nr1r2、-(ch2o)noh、-(ch2o)ncooh、c1-c6烷基、-(ch2o)no-(c1-c6烷基)、-(ch2o)nc(o)-(c1-c6烷基)、-(ch2o)nnhc(o)-r1、-(ch2o)nc(o)-nr1r2、no2、cn、鹵素(f、cl、br、i，優(yōu)選地f或cl)或本身被任選地取代的單環(huán)芳基或雜芳基；

r¹是h或c1-c3烷基；

r1和r2每個(gè)獨(dú)立地為h或c1-c6烷基；

i是0或1，優(yōu)選地是1；

j是1、2或3；

k是0、1、2或3，優(yōu)選地是0、1或2；

n是0、1、2、3、4、5、6，優(yōu)選地是0-3；

y3是h或c1-c3烷基(優(yōu)選地，布置在手性碳原子所處的平面外或平面中，優(yōu)選地，在該平面外)；以及

rⁿ是h或c1-c3烷基，其任選地被一個(gè)或兩個(gè)羥基基團(tuán)，或多達(dá)三個(gè)鹵素(優(yōu)選f)取代；

或它們藥學(xué)上可接受的鹽、對(duì)映異構(gòu)物、溶劑化物或多晶型物。

本發(fā)明中使用的優(yōu)選的pbt基團(tuán)包括具有以下化學(xué)式的那些(即，連接到連接基團(tuán)和abt的部分，連接基團(tuán)和abt后面連接有x)：

其中，是具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)的單環(huán)或雙環(huán)芳基或雜芳基基團(tuán)：

其中，w是h、-(ch2)noh、-(ch2)ncooh、c1-c6烷基、-(ch2)no-(c1-c6烷基)、-(ch2)nc(o)-(c1-c6烷基)、-(ch2)nnhc(o)-r1、-(ch2)nc(o)-nr1r2、-(ch2o)noh、-(ch2o)ncooh、c1-c6烷基、-(ch2o)no-(c1-c6烷基)、-(ch2o)nc(o)-(c1-c6烷基)、-(ch2o)nnhc(o)-r1、-(ch2o)nc(o)-nr1r2、no2、cn、鹵素(f、cl、br、i，優(yōu)選地f或cl)或本身被任選地取代(特別地，任選被苯甲酰或芐基取代)的單環(huán)芳基或雜芳基；

w'是h、-(ch2)noh、-(ch2)ncooh、c1-c6烷基、-(ch2)no-(c1-c6烷基)或鹵素(優(yōu)選地，f或cl)；

是具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)的基團(tuán)：

其中，w²是h、-(ch2)noh、-(ch2)ncooh、c1-c6烷基、-(ch2)no-(c1-c6烷基)、-(ch2)nc(o)-(c1-c6烷基)、-(ch2)nnhc(o)-r1、-(ch2)nc(o)-nr1r2、-(ch2o)noh、-(ch2o)ncooh、c1-c6烷基、-(ch2o)no-(c1-c6烷基)、-(ch2o)nc(o)-(c1-c6烷基)、-(ch2o)nnhc(o)-r1、-(ch2o)nc(o)-nr1r2、no2、cn或鹵素(優(yōu)選地f或cl)；

x是將連接到連接基團(tuán)的基團(tuán)，其為-(ch2)nnh-、-(ch2)nnhc(o)-、-(ch2)no-、-(ch2)m-、-(ch2)ns-、-(ch2)ns(o)-、-(ch2)nso2-或-(ch2)nnh-c(o)-nh-；

y是o、s或n-r，其中r是h或c1-c3烷基；

x2是h、-(ch2)noh、-(ch2)ncooh、c1-c6烷基、-(ch2)no-(c1-c6烷基)、-(ch2)nc(o)-(c1-c6烷基)、-(ch2)nnhc(o)-r1、-(ch2)nc(o)-nr1r2、-(ch2o)noh、-(ch2o)ncooh、c1-c6烷基、-(ch2o)no-(c1-c6烷基)、-(ch2o)nc(o)-(c1-c6烷基)、-(ch2o)nnhc(o)-r1、-(ch2o)nc(o)-nr1r2、no2；

r1和r2每個(gè)獨(dú)立地為h或c1-c6烷基；

y3是h或c1-c3烷基(優(yōu)選地，布置在手性碳原子所處的平面外或平面中，優(yōu)選地，在該平面外)；以及

rⁿ是h或c1-c3烷基，其任選地被一個(gè)或兩個(gè)羥基基團(tuán)，或多達(dá)三個(gè)鹵素(優(yōu)選f)取代；

i是0或1，優(yōu)選地是1；以及

m是1、2、3、4或5，優(yōu)選地是1、2或3，更優(yōu)選地是1；以及

每個(gè)n獨(dú)立地為0、1、2或3，或

它們藥學(xué)上可接受的鹽、對(duì)映異構(gòu)物、溶劑化物或多晶型物。

術(shù)語(yǔ)“連接基團(tuán)”指的是將抗體結(jié)合末端(abt)部分連接到病原體結(jié)合末端(cbt)部分的化學(xué)個(gè)體，任選地，通過(guò)連接物部分(ct)的共價(jià)鍵。該連接基團(tuán)位于兩個(gè)分子的活性部分之間，即抗體結(jié)合末端(abt)和病原體結(jié)合末端(pbt)之間的長(zhǎng)度距離范圍，從大約到大約或更長(zhǎng)，大約到大約大約到大約大約到大約大約到大約大約到大約大約到大約大約到大約大約到大約大約到大約大約到大約大約到大約等?；谝叶紗卧倪B接基團(tuán)的長(zhǎng)度優(yōu)選是在4個(gè)到14個(gè)乙二醇之間。如本申請(qǐng)中作另外描述，具有連接基團(tuán)，abt部分和pbt部分處于有利的位置，可有利地利用根據(jù)本發(fā)明的化合物的生物活性，該化合物結(jié)合到hiv包膜蛋白gp120(gp120)，并吸引內(nèi)源性抗體到該化合物結(jié)合的病毒和/或感染的細(xì)胞(例如，hiv感染的cd4細(xì)胞)，導(dǎo)致那些病毒和/或細(xì)胞的選擇性和靶標(biāo)性(targeted)的死亡。連接基團(tuán)的成分選擇是基于其記載的生物相容性的屬性、在水合有機(jī)介質(zhì)中的溶解度以及低的免疫原性/抗原性。如本申請(qǐng)中作另外描述，盡管可以使用許多的連接基團(tuán)，但因?yàn)橐韵逻@些分子的化學(xué)和生物特性，基于聚乙二醇(peg)的鍵合(linkage)、聚丙二醇鍵合或聚乙二醇-co-聚丙烯低聚物(多達(dá)大約100個(gè)單元，大約1到100個(gè)，大約1到75個(gè)，大約1到60個(gè)，大約1到50個(gè)，大約1到35個(gè)，大約1到25個(gè)，大約1到20個(gè)，大約1到15個(gè)，2到10個(gè)，大約4到12個(gè)，大約1到8個(gè)，1到3個(gè)，1到4個(gè)，2到6個(gè)，1到5個(gè)等)對(duì)于連接基團(tuán)來(lái)說(shuō)是有利的。優(yōu)選使用聚乙二醇(peg)的鍵合。可替代的優(yōu)選連接基團(tuán)包括，例如，如下繪出的聚脯氨酸連接基團(tuán)和/或膠原連接基團(tuán)(n是大約1到100，大約1到75，大約1到60，大約1到50，大約1到45，大約1到35，大約1到25，大約1到20，大約1到15，2到10，大約4到12，大約5到10，大約4到6，大約1到8，大約1到6，大約1到5，大約1到4，大約1到3等)。

聚脯氨酸連接基團(tuán)

或膠原連接基團(tuán)。

優(yōu)選的連接基團(tuán)包括具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)的那些：

或具有1個(gè)和100個(gè)乙二醇單元之間的聚乙二醇或聚乙二醇-co-聚丙烯連接基團(tuán)；

其中，ra是h、c1-c3烷基或烷醇或與r³(脯氨酸)形成一環(huán)，以及r³是衍生自氨基酸的側(cè)鏈，其優(yōu)選地選自由丙氨酸(甲基)、精氨酸(胍基丙烯(propyleneguanidine))、天門冬酰胺(亞甲酰胺(methylenecarboxyamide))、天冬氨酸(乙酸)、半胱氨酸(還原的巰基或氧化的二巰基)、谷氨酰胺(乙基甲酰胺)、谷氨酸(丙酸)、甘氨酸(h)、組氨酸(亞甲基咪唑(methyleneimidazole))、異亮氨酸(1-甲基丙烷)、亮氨酸(2-甲基丙烷)、賴氨酸(丁烯胺)、蛋氨酸(甲基乙基硫醚)、苯丙氨酸(芐基)、脯氨酸(r³與ra形成一環(huán)，并且相鄰的氮形成一吡咯烷基團(tuán))、羥脯氨酸、絲氨酸(甲醇)、蘇氨酸(乙醇，無(wú)水乙醇)、色氨酸(亞甲基吲哚)、酪氨酸(亞甲基苯酚)或纈氨酸(異丙基)組成的組；

m(在上下文中)是整數(shù)，從1到100，1到75，1到60，1到55，1到50，1到45，1到40，2到35，3到30，1到15，1到10，1到8，1到6，1、2、3、4或5；

n(在上下文中)是整數(shù)，從大約1到100，大約1到75，大約1到60，大約1到50，大約1到45，大約1到35，大約1到25，大約1到20，大約1到15，2到10，大約4到12，大約5到10，大約4到6，大約1到8，大約1到6，大約1到5，大約1到4，大約1到3等?；?/p>

根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)連接基團(tuán)包括一聚乙二醇連接基團(tuán)，其包含從1到1到100，1到75，1到60，1到55，1到50，1到45，1到40，2到35，3到30，1到15，1到10，1到8，1到6,1、2、3、4或5個(gè)乙二醇單元，其中，一賴氨酸基團(tuán)(優(yōu)選地，在它的羧酸部分)結(jié)合其上，該連接基團(tuán)將一個(gè)或兩個(gè)dnp基團(tuán)結(jié)合到賴氨酸的氨基基團(tuán)上。其他的連接基團(tuán)包括結(jié)合abt部分的氨基酸殘基(d或l)，具體地，在本申請(qǐng)中另作描述，除氨基酸殘基上不同的位置外，結(jié)合到dnp。在另一實(shí)施例中，在本申請(qǐng)中另作描述，該氨基酸具有從1-15任意個(gè)亞甲基基團(tuán)將氨基和酸基分開(kāi)，以為abt部分提供一連接基團(tuán)。

或另一個(gè)連接基團(tuán)具有以下的化學(xué)式：

其中，z和z'每個(gè)獨(dú)立地是一化學(xué)鍵、-(ch2)i-o、-(ch2)i-s、-(ch2)i-n-r、

其中，如果出現(xiàn)在z或z'中，所述-(ch2)i基團(tuán)結(jié)合到連接物、abt或cbt；

每個(gè)r是h或c1-c3烷基或烷醇基；

每個(gè)r²獨(dú)立地為h或c1-c3烷基；

每個(gè)y獨(dú)立地為一化學(xué)鍵、o、s或n-r；

每個(gè)i獨(dú)立地為1到100，1到75，1到60，1到55，1到50，1到45，1到40，2到35，3到30，1到15，1到10，1到8，1到6，1、2、3、4或5；

d是

或者

一化學(xué)鍵，條件是z、z'和d不同時(shí)為化學(xué)鍵；

j為1到100，1到75，1到60，1到55，1到50，1到45，1到40，2到35，3到30，1到15，1到10，1到8，1到6，1、2、3、4或5；

m'為1到100，1到75，1到60，1到55，1到50，1到45，1到40，2到35，3到30，1到15，1到10，1到8，1到6，1、2、3、4或5；

n為1到100，1到75，1到60，1到55，1到50，1到45，1到40，2到35，3到30，1到15，1到10，1到8，1到6，1、2、3、4或5；

x¹是o、s、或n-r；以及

r如上所述，或它們藥學(xué)上的鹽。

術(shù)語(yǔ)“連接物(connector)”用通式[ct]表示，用于描述任選地包括在本發(fā)明的雙功能化合物中的化學(xué)部分，在本申請(qǐng)中另作描述，其由活化的abt-連接基團(tuán)和ptb部分(優(yōu)選地，也是活化的)，或abt部分和活化的連接基團(tuán)-ptb的反應(yīng)產(chǎn)物形成。該連接物基團(tuán)是通常的生成部分，其由兩個(gè)或多個(gè)包含活性基團(tuán)的化學(xué)片段容易的縮合形成，活性基團(tuán)如另作描述那樣，能提供連接物基團(tuán)，以生成根據(jù)本發(fā)明的雙功能或多功能化合物。應(yīng)當(dāng)注意的是，連接物與連接基團(tuán)(linker)是可區(qū)分的，區(qū)別在于連接物是特定化學(xué)反應(yīng)的結(jié)果，使用該化學(xué)反應(yīng)以得到根據(jù)本發(fā)明的雙功能化合物，其中，這些基團(tuán)的反應(yīng)產(chǎn)物得到的是可證明為同一的連接物基團(tuán)或連接物基團(tuán)的部分，這與連接基團(tuán)是可區(qū)別的，即使在某些情況下，如本申請(qǐng)中另作描述，它們并入了連接基團(tuán)中。也應(yīng)當(dāng)注意的是，一連接物基團(tuán)可連接多個(gè)連接基團(tuán)，以提供多功能性(即，在相同的分子上有多于一個(gè)pbt部分和/或多于一個(gè)abt部分)。應(yīng)當(dāng)注意的是，在連接物基團(tuán)和連接基團(tuán)的描述之間存在一些重疊，以至于連接物基團(tuán)實(shí)際上包含或形成連接基團(tuán)的部分，尤其是相對(duì)于更普遍的連接物基團(tuán)，如本申請(qǐng)中另作描述，如酰胺基、氧(乙醚)、硫(硫醚)或胺鍵、脲或碳酸酯-oc(o)o-基。此外應(yīng)注意的是，連接物(或連接基團(tuán))使用符號(hào)表示在這個(gè)位置可連接到其他基團(tuán)，可連接到abt、連接基團(tuán)或pbt。當(dāng)在連接基團(tuán)或連接物中存在兩個(gè)或多個(gè)這類基團(tuán)，任何abt、連接基團(tuán)或pbt都可結(jié)合到這類基團(tuán)。當(dāng)沒(méi)有使用該符號(hào)時(shí)，連接可發(fā)生在部分(moiety)的一個(gè)或多個(gè)位置。

本發(fā)明中使用的常見(jiàn)的連接物基團(tuán)包括以下化學(xué)基團(tuán)：

其中，x²是o、s、nr⁴、s(o)、s(o)2、-s(o)2o、-os(o)2或os(o)2o；

x³是o、s、nr⁴；以及

r⁴是h、c1-c3烷基或烷醇基，或-c(o)(c1-c3)基團(tuán)；前面提到的三唑基是優(yōu)選的連接物基團(tuán)。

如前所討論的，應(yīng)當(dāng)注意上述基團(tuán)中的每個(gè)可進(jìn)一步連接到將以上兩個(gè)或多個(gè)連接物基團(tuán)結(jié)合到多功能連接物中的化學(xué)部分，從而提供復(fù)雜的多功能化合物，該多功能化合物中包含多于一個(gè)abt和/或pbt基團(tuán)。

發(fā)明人所做的前期工作涉及鑒定本發(fā)明的雙功能化合物arm-hi，從小分子bms-378806(下文中式1，4-苯甲酰基-1-(2-(4-甲氧基-1h-吡咯(2,3-b)吡啶-3-基)-1,2-二氧乙基)-2-甲基-,(2r)-哌嗪，化學(xué)文摘號(hào)357263-13-9，分子量406)，一種已知的cd4-gp120相互作用抑制劑。(wang,etal.j.med.chem.2003,46,4236-42396)。

在國(guó)際申請(qǐng)pct/us2010/52344(公開(kāi)號(hào)wo/2011/046946)中有記載，以引用的方式并入本文中，可以在c4甲氧基的碳原子處衍生化式1，其中，可以用多種大取代基取代c4甲氧基的碳原子，(wang,j,s.；le,n.；heredia,a.:song,h.j.:redfield,r.:wang,l.x.org.biomol.chem.2005,3,1781-1786)從而得到能吸引dnp而不會(huì)犧牲化合物抑制病毒進(jìn)入的能力的連接基團(tuán)。對(duì)公開(kāi)的電腦對(duì)接動(dòng)力學(xué)模型(dockingmodel)的分析表明支持這個(gè)假設(shè)，表明了式1中的c4甲氧基指向復(fù)合物的溶劑。參見(jiàn)kong.r.；tan,j.；ma,x.；chen,w.；wang.c:.biochim.biophys.acta2006,1764.766-7728。

因此，根據(jù)pct/us2010/52344的發(fā)明(公開(kāi)號(hào)wo/2011/046946)，重新設(shè)計(jì)式1以包括募集抗-dnp抗體到gp120表達(dá)顆粒(感染的細(xì)胞或病毒)的能力，增加該組合物對(duì)人免疫系統(tǒng)的“能見(jiàn)度”。因此，式4的arm-hi通過(guò)式2和式3化合物的疊氮-炔基環(huán)加成作用(rostovtsev,v.v.；green,l.g.；fokin,v.v.；sharpless,k.b.angew.chem.,1nt,ed.2002,41,2596-2599.c.；christensen,c.；meldal,m..j.org.chem.2002,67,3057-3064)高產(chǎn)量(總體上38％)的制備，其中，式2和式3化合物從已知的中間體得到。參見(jiàn)wang,t.；etal.j.med.chem.2003,46,4236-4239。

如上所述，包括根據(jù)本發(fā)明化合物的arm-hi化合物通過(guò)抑制病毒的進(jìn)入靶標(biāo)hiv，同時(shí)為了免疫識(shí)別和清除靶標(biāo)包膜基因表達(dá)細(xì)胞。(見(jiàn)圖1)在先pct申請(qǐng)中列舉的化合物顯示出抑制cd4結(jié)合到hiv-1的gp120，并且競(jìng)爭(zhēng)勝過(guò)cd4-gp120的相互作用。在體外和在組織培養(yǎng)中，arm-hi確定具有募集抗體的能力。最初的elisa實(shí)驗(yàn)證明了抗-dnp抗體在結(jié)合到arm-hi-gp120中的增加屬于濃度依賴型，但不結(jié)合到單獨(dú)的gp120。因此，arm-hi能模板出三元復(fù)合物，其也包括gp120和抗dnp抗體。

還確認(rèn)了該三元組合可形成一復(fù)雜的細(xì)胞環(huán)境，而且arm-h雙功能化合物具有募集抗-dnp抗體到hiv-包膜基因表達(dá)的中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞(cho-gp120細(xì)胞)的能力。因此，pct/us2010/52344(公開(kāi)號(hào)wo/2011/046946)中給出的先前結(jié)果有力證明了本發(fā)明的arm-hi雙功能試劑能募集抗-半抗原(例如抗-dnp)抗體到表達(dá)融合的包膜糖蛋白的細(xì)胞上，這取決于該試劑同時(shí)結(jié)合gp120和抗-dnp抗體，并且抗-dnp抗體、arm-hi和活的包膜基因表達(dá)細(xì)胞形成的三元復(fù)合物激活了補(bǔ)體蛋白，并介導(dǎo)細(xì)胞死亡。

顯而易見(jiàn)地，在缺乏抗-dnp抗體和補(bǔ)體保存血清(綠色數(shù)據(jù))的情況下，在細(xì)胞缺乏包膜糖蛋白(cho-wt，黑色數(shù)據(jù))的情況下，或者在化合物缺乏dnp基團(tuán)的情況下，沒(méi)有觀察到細(xì)胞的死亡，表明三分子的復(fù)合物結(jié)構(gòu)對(duì)依賴補(bǔ)體的細(xì)胞毒性(cdc)來(lái)說(shuō)是必須的，并且arm-hi本身對(duì)細(xì)胞是無(wú)毒的。

本發(fā)明采用的新穎的方法，并涉及更新穎的組合物的開(kāi)發(fā)，該組合物通過(guò)結(jié)合gp120包膜蛋白，將大多數(shù)病人體內(nèi)內(nèi)源性的抗-dnp和其他抗-半抗原抗體募集到hiv，此外還防止hiv結(jié)合到cd4和t4細(xì)胞，為hiv感染及其相關(guān)的綜合癥提供了新型的組合物和治療方法。本發(fā)明的化合物大體上展現(xiàn)出比pct/us2010/52344(公開(kāi)號(hào)wo/2011/046946)中公開(kāi)的化合物具有更高的活性。

以下詳細(xì)的說(shuō)明概括若干雙功能小分子的設(shè)計(jì)和合成，它們能重新導(dǎo)向內(nèi)源性抗-半抗原抗體，特別是包括抗-二硝基苯基(dnp)抗體，選擇性地到hiv；以及包括抗體定向的，細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性，這基于最初公布在pct/us2010/52344(公開(kāi)號(hào)wo/2011/046946)中的化合物獲得的結(jié)果。

以下化學(xué)的合成顯示為設(shè)計(jì)1(圖3)和設(shè)計(jì)2(圖4)，用于合成圖6中標(biāo)記為c-5呋喃的化合物，其顯示出獨(dú)特的作為抗-hiv試劑的活性。設(shè)計(jì)1和設(shè)計(jì)2的化學(xué)合成通用于設(shè)計(jì)3，圖5中，為合成本申請(qǐng)中描述的幾乎所有化合物，提供了通用的方法(通過(guò)直接或類似的方法)。

通過(guò)合成，在本申請(qǐng)中另作描述了羧酸疊氮化合物2(該疊氮化物很容易與炔基形成三唑連接物分子，以將abt基團(tuán)連接到pbt基團(tuán))的制備。根據(jù)設(shè)計(jì)1，圖3，寡核苷酸(環(huán)氧乙烷)疊氮化合物1在氫化鈉和溴乙酸溶劑(thf)中被改性成化合物2，其包含親電部分(羧基部分可縮合形成具有氨基的酰胺)和疊氮基，疊氮基能與炔基反應(yīng)，生成三唑(連接物基團(tuán))。

本發(fā)明病原體結(jié)合末端(pbt)基團(tuán)被改成以在吲哚雙環(huán)的碳環(huán)上包含芳基基團(tuán)(aryl2)。設(shè)計(jì)2(圖4)提供相當(dāng)容易的從溴代吲哚化合物4合成c-5呋喃，其使取代的呋喃化合物(4)縮合到吲哚環(huán)上，如設(shè)計(jì)2所示，以生成呋喃取代的ptb化合物5。使用二氯甲烷中的三氟乙酸處理化合物5，以生成中間物6，其與羥基疊氮化合物2反應(yīng)生成化合物7。隨后，化合物7與包含炔部分和abt基團(tuán)(在設(shè)計(jì)2中，dnp基團(tuán))的化合物在合適的環(huán)境反應(yīng)，生成活性雙分子化合物c5-呋喃(見(jiàn)圖6，包含pbt基團(tuán)，其包含通過(guò)一連接基團(tuán)將呋喃基和abt基團(tuán)連接)。

以上提供的化學(xué)合成以更為概括的方式展示，如前在設(shè)計(jì)3，圖5中所述。在通用的合成中，溴代吲哚化合物首先與乙二酰氯反應(yīng)，然后與保護(hù)在三氟乙酸的哌嗪反應(yīng)，生成化合物10。芳基取代吲哚部分中溴基可如芳烴1那樣引入，通過(guò)與包括烯烴基的芳基羥基硼取代的化合物，其中烯烴基被羥基、氨基或巰基取代，從而生成化合物11，化合物11可進(jìn)一步與羧酸疊氮化合物2反應(yīng)形成包含疊氮的化合物，其隨后進(jìn)一步與包含乙炔的基團(tuán)(包含連接基團(tuán)和abt基團(tuán)(dnp))反應(yīng)，以將炔基縮合到疊氮化合物上，從而形成包含三唑的化合物13?；衔?3可進(jìn)一步與適當(dāng)取代(羧酸基團(tuán)能縮合到哌嗪部分的自由氨基(freeaminegroup)上)的芳基反應(yīng)，形成根據(jù)本發(fā)明的最終生物活性的雙功能化合物。正如已經(jīng)提到的，這種通用的合成方法可用于提供大量的化合物，其能如提到的，容納多個(gè)芳基和多個(gè)abt基團(tuán)。也可以合成不同的類似物，特別地，包括替代的abt取代基的本發(fā)明實(shí)例的化合物。將包含乙炔基的abt基團(tuán)(具有或不具有另外的連接基團(tuán))與疊氮基團(tuán)結(jié)合是相當(dāng)容易的，并且疊氮基團(tuán)和/或乙炔基團(tuán)的形成通?？捎糜谕ㄟ^(guò)一連接物/連接基團(tuán)連接abt基團(tuán)和pbt基團(tuán)，如本申請(qǐng)中另外描述的。

因此，在本發(fā)明中，分子的pbt部分使用包含疊氮基的連接基團(tuán)衍生，疊氮基團(tuán)可以在后續(xù)的反應(yīng)中形成連接物分子。一旦形成衍生物pbt分子，根據(jù)本發(fā)明的雙功能化合物可通過(guò)與合適的包含abt的分子縮合來(lái)形成，以生成根據(jù)本發(fā)明的最終雙功能化合物。

通過(guò)合適的修改，使用以上合成方法，可容易地合成根據(jù)本發(fā)明的雙功能化合物。這些化合物包含單個(gè)pbt部分，該部分連接到包含abt部分的化合物。

以上設(shè)計(jì)提供了使用本申請(qǐng)中描述的眾所周知的方法示范性的合成根據(jù)本發(fā)明的化合物，該化合物的類似物具有許多相同的重復(fù)，并且是本領(lǐng)域技術(shù)人員所能理解的。應(yīng)當(dāng)注意，如本申請(qǐng)中另作描述的，實(shí)驗(yàn)部分提供了足夠多的細(xì)節(jié)，以允許各種雙功能化合物容易合成。這些設(shè)計(jì)不應(yīng)被認(rèn)為是對(duì)給出的教導(dǎo)的限制，這些教導(dǎo)提供了本發(fā)明的化合物。

轉(zhuǎn)到本發(fā)明雙功能化合物的生物數(shù)據(jù)，參考圖6，該圖顯示了在病毒抑制試驗(yàn)中測(cè)試的多個(gè)化合物。在這個(gè)試驗(yàn)中，多個(gè)現(xiàn)有技術(shù)的化合物的ic50值是針對(duì)以下表1中列舉的不同的hiv-1分離株確定的。在這個(gè)試驗(yàn)中，根據(jù)platt等人在1998年的j.virol.第72期第2855-64頁(yè)中的方法，在tzm-b1細(xì)胞單輪的病毒感染后，通過(guò)hivtat誘導(dǎo)的熒光素報(bào)告基因表達(dá)來(lái)測(cè)定病毒抑制。出乎意料地，這個(gè)生物數(shù)據(jù)證實(shí)了本發(fā)明化合物比在吲哚環(huán)上不同位置具有連接基團(tuán)和abt部分的化合物更具活性，一個(gè)意外的結(jié)果。

*備注-所有數(shù)值單位為nm；dnc＝不收斂

雖然已經(jīng)給出并描述了特定的類似物，但本發(fā)明并不限制于這些特定的類似物，并且功能為抗體募集末端的其他抗體募集化合物落入本發(fā)明的范圍內(nèi)，該抗體募集末端通過(guò)連接基團(tuán)連接到將要結(jié)合hiv糖蛋白gp120(gp120在病毒膜上，gp120也出現(xiàn)在感染細(xì)胞上)的結(jié)合末端。如本申請(qǐng)中另作描述的，所有這些化合物能配制成藥物組合物，并用在所公開(kāi)的方法中。

藥物組合物包括有效量的根據(jù)本發(fā)明的至少一種雙功能化合物，以及一種或多種有效量的本申請(qǐng)中另作描述的化合物的組合，與一藥學(xué)有效量的載體、添加劑或賦形劑結(jié)合，代表本發(fā)明的另一個(gè)方面。

本發(fā)明的組合物可以傳統(tǒng)方式使用一種或多種藥學(xué)上可接受的載體配制，并還可以控制釋放的劑型給藥?？捎糜谶@些藥物組合物的藥學(xué)上可接受的載體包括，但不限于，離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(如人血清白蛋白)、緩沖物質(zhì)(如磷酸鹽)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物油脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、鹽或電解質(zhì)如醇溶谷蛋白硫酸鹽(prolaminesulfate)、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、硅膠、三硅酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素基物質(zhì)、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。

本發(fā)明組合物可以口服給藥、胃腸外給藥、通過(guò)霧化吸入、局部給藥、直腸給藥、鼻腔給藥、口腔給藥、陰道給藥或通過(guò)植入的貯液囊(reservoir)。本申請(qǐng)中使用的術(shù)語(yǔ)“胃腸外給藥”包括皮下的、靜脈的、肌肉的、關(guān)節(jié)內(nèi)的、滑膜內(nèi)的、胸骨內(nèi)的、鞘內(nèi)的、肝內(nèi)的、病灶內(nèi)的以及顱內(nèi)的注射或輸注技術(shù)。優(yōu)選地，該組合物通過(guò)口服給藥、腹膜內(nèi)給藥或靜脈給藥。

本發(fā)明組合物的無(wú)菌可注射形式可以是水性懸液或油性懸液。這些懸浮劑可根據(jù)本領(lǐng)域已知的技術(shù)，采用合適的分散劑或濕潤(rùn)劑和懸浮劑按配方配制。所述無(wú)菌可注射的制劑還可以是無(wú)菌可注射的溶劑或懸浮劑，其溶解在無(wú)毒的腸道外可接受的稀釋劑或溶劑中，例如，在1,3-丁二醇中的溶液。在可接受的媒介和溶劑之中，可采用的是水、林格氏溶液和等滲的氯化鈉溶液。此外，方便地，可采用無(wú)菌的不揮發(fā)油(fixedoil)作為溶劑或懸浮介質(zhì)。為了此目的，可采用任何無(wú)味的不揮發(fā)油，包括合成的單-或雙甘酯。脂肪酸如油酸及其甘油酯衍生物在可注射制劑的配制中是有用的，同樣地，藥學(xué)上可接受的油，如橄欖油或篦麻油，特別是它們的聚氧乙烯化形式也是有用的。這些油性溶劑或懸液還可包含長(zhǎng)鏈醇稀釋劑或分散劑，例如ph.helv或類似的醇。

本發(fā)明的藥物組合物能以任何口服可接受的劑型注射，包括但不限于，膠囊、藥片、水性懸液或溶液。藥片口服使用的情況下，通常使用的載體包括乳糖和玉米淀粉。還通常加入潤(rùn)滑劑，如硬脂酸鎂。對(duì)于口服給藥的膠囊劑型，有用的稀釋劑包括乳糖和干燥的玉米淀粉。當(dāng)要求水性懸液用于口服使用時(shí)，活性成分結(jié)合乳化劑和懸浮劑使用。如果需要，還可加入某些甜味劑、調(diào)味劑或著色劑。

替代地，本發(fā)明藥物組合物可以栓劑的形式給藥，用于直腸給藥。這些組合物可通過(guò)將試劑與合適的非刺激性賦形劑混合來(lái)制備，其中，所述非刺激性賦形劑在常溫下是固體，但在直腸溫度下是液體，并且因此在直腸中融化以釋放藥物。這類材料包括，可可油、蜂蠟和聚乙二醇。

本發(fā)明的藥物組合物還可局部給藥。用于這些區(qū)域或器官的合適的局部劑型是容易配制的。直腸栓劑劑型(參見(jiàn)以上所述)或合適的灌腸劑劑型對(duì)下腸道的局部應(yīng)用是有作用的。還可使用局部可接受的皮膚貼片。

對(duì)于局部應(yīng)用，藥物組合物可以配制成包含懸浮或分散在一種或多種載體中的活性成分的合適軟膏劑。在本發(fā)明化合物的局部應(yīng)用中使用的載體包括，但不限于，礦物油、液態(tài)石蠟、白凡士林、乙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟和水。在本發(fā)明某些優(yōu)選的實(shí)施例中，當(dāng)在容易病毒感染的區(qū)域局部地使用時(shí)，局部使用的乳膏或涂劑可預(yù)防性地(prophylatically)使用以防止感染。在其他實(shí)施例中，根據(jù)本發(fā)明的化合物可涂布在避孕套的內(nèi)表面，并在性行為期間用于降低感染的可能性。

可替代地，藥物組合物可以配制成包含懸浮或分散在一種或多種藥學(xué)上可接受的載體中的活性成分的合適涂劑或軟膏。合適的載體包括，但不限于，礦物油、山梨醇酐單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六醇酯蠟、棕櫚醇、2-辛基十二醇、芐醇和水。

在眼睛上使用時(shí)，該藥物組合物可配制成等滲的ph調(diào)整的無(wú)菌生理鹽水中的微?；瘧腋∫海騼?yōu)選地，等滲的ph調(diào)整的無(wú)菌生理鹽水中的溶液，具有或不具有防腐劑，例如苯扎氯銨?？商娲?，在眼睛上使用時(shí)，藥物組合物可配制成軟膏劑，如凡士林。

本發(fā)明的藥物組合物還可通過(guò)鼻腔霧劑給藥或吸入給藥。根據(jù)藥物制劑領(lǐng)域熟知的技術(shù)配制這些組合物，并且可配制成在生理鹽水中的溶液，采用芐醇或其他合適的防腐劑、吸收促進(jìn)劑以提高生物利用度，碳氟化合物和/或其他傳統(tǒng)增溶劑或分散劑。

本發(fā)明化合物在藥物組合物中的量可結(jié)合載體材料來(lái)制得單劑型，其根據(jù)治療的主體和疾病以及給藥的具體方式而變化。優(yōu)選地，組合物應(yīng)當(dāng)配制成包含大約0.05微克到大約750微克之間，甚至更多的活性成分，更優(yōu)選地，大約1微克到大約600微克活性成分，甚至更優(yōu)選地，大約10微克到大約500微克活性成分，單獨(dú)地，或與至少一種根據(jù)本發(fā)明的其他雙功能化合物組合，或與其它用于治療hiv感染或hiv的副效應(yīng)(secondaryeffects)或并發(fā)癥的抗-hiv試劑組合。

還應(yīng)該理解，對(duì)于任何具體的病人，特定的劑量和治療方案取決于多種因素，包括采用的特定化合物的活性、年齡、體重、一般健康、性別、飲食、給藥試劑、排泄率、藥物組合以及主治醫(yī)生的判斷和治療的具體疾病或病狀的嚴(yán)重性。

患有hiv感染的病人或?qū)ο?例如男性人類)能通過(guò)給病人(對(duì)象)施用一有效量的本發(fā)明arm-hi化合物來(lái)治療，該化合物包括藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或多晶型物，任選地包括藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑，單獨(dú)地，或與其他已知的抗病毒或藥物試劑組合，優(yōu)選地，該試劑能幫助治療hiv感染，包括aids，或減輕與hiv感染相關(guān)的副效應(yīng)或并發(fā)癥。這種治療也能與其他傳統(tǒng)的hiv治療聯(lián)合執(zhí)行。

這些化合物能通過(guò)任何合適的途徑給藥，例如，口服給藥、胃腸外給藥、靜脈給藥、皮內(nèi)給藥、皮下給藥，或局部給藥，以液體、軟膏、凝膠或固體形式，或通過(guò)氣霧劑形式。

活性化合物包括在藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑中，其中輸送到病人的活性化合物的量為針對(duì)希望的適應(yīng)癥的治療有效量，不會(huì)引起待治療的病人的嚴(yán)重毒性作用。針對(duì)本申請(qǐng)中提到的所有病狀，活性化合物的優(yōu)選劑量在以下范圍中，從大約10ng/kg到300mg/kg，優(yōu)選地，每天0.1到100mg/kg，更普遍地，每天0.5到大約25mg/kg接受者/病人體重。一般的局部劑量范圍在合適的載體中為0.01-5％wt/wt。

化合物可方便地以任何適當(dāng)單位的劑型施用，包括但不限于，每單位劑型包含少于1mg、1mg到3000mg，優(yōu)選地，5到500mg的活性成分。大約25-250mg的口服劑量通常是方便的。

優(yōu)選地，施用活性成分使得活性化合物的血漿濃度峰值達(dá)到大約0.00001-30mm，優(yōu)選地，大約0.1-30μm。例如，這可通過(guò)活性成分的溶液或劑型的靜脈注射達(dá)到，任選地，在生理鹽水中，或水介質(zhì)中，或活性成分的丸劑給藥。為了獲得活性試劑有效的血漿濃度，口服給藥也是適當(dāng)?shù)摹?/p>

活性化合物在藥物組合物中的濃度取決于藥物的吸收、分散、失活和排泄率，以及本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的其他因素。應(yīng)當(dāng)注意，劑量數(shù)值也隨著要減輕的病狀的嚴(yán)重性而變化。進(jìn)一步需要理解的是，對(duì)于任何具體的對(duì)象、特定的劑量方案應(yīng)該根據(jù)個(gè)體需要和管理和監(jiān)督組合物給藥的人的專業(yè)判斷隨時(shí)間推移來(lái)調(diào)整，并且本申請(qǐng)中列舉的濃度范圍僅僅是示例性的，而并不旨在限制要求保護(hù)的組合物的范圍或?qū)嵤??；钚猿煞挚梢淮问┯茫蚍殖啥鄠€(gè)小劑量在不同的時(shí)間間隔施用。

一般地，口服組合物包括惰性稀釋劑或食用載體。它們可密封在明膠膠囊中，或壓成片劑。針對(duì)口服治療給藥的目的，活性化合物或其前藥衍生物能與賦形劑聯(lián)合，并以藥片、錠劑或膠囊的形式使用。藥學(xué)上可相容的粘合劑和或佐藥材料能包括在組合物部分中。

藥片、藥丸、膠囊、錠劑等等可包含以下任意成分或類似性質(zhì)的化合物：粘合劑如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑如淀粉或乳糖；分散劑如藻酸、primogel或玉米淀粉；潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂或sterote；助流劑如膠狀二氧化硅；甜味劑如蔗糖或糖精；或調(diào)味劑如薄荷、水楊酸甲酯或橙香精。當(dāng)劑量單位形式是膠囊時(shí)，除了上述材料外，其可包括液體載體，如脂肪油。此外，劑量單位形式可包括多種其他改變劑量單位的物理形式的材料，例如，涂覆糖、蟲(chóng)膠或腸溶劑。

活性化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽能充當(dāng)酏劑、懸浮劑、糖漿劑、薄糖片、口香糖等的成分來(lái)施用。除了活性化合物外，糖漿劑可包含蔗糖作為甜味劑，以及某些防腐劑、色素和著色劑以及增味劑。

活性化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽也能與其他不會(huì)損害所希望的作用的活性材料，或補(bǔ)充所希望的作用的材料混合，例如其他抗-hiv試劑、抗生素、抗真菌的、抗炎的或抗病毒的化合物。在本發(fā)明的某些優(yōu)選的實(shí)施例，如本申請(qǐng)中另作描述的，根據(jù)本發(fā)明的一種或多種arm-hi化合物與其他抗-hiv試劑和/或其他生物活性試劑聯(lián)合給藥。

用于胃腸外給藥、皮內(nèi)給藥、皮下給藥或局部應(yīng)用的溶劑或懸浮液可包括以下組分：無(wú)菌稀釋劑，如注射用水、生理鹽水溶液、不揮發(fā)油、聚乙二醇、甘油酯、丙二醇或其他合成溶劑；抗菌試劑，如芐醇或?qū)αu基苯甲酸甲酯；抗氧化劑，如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑，如乙二胺四乙酸；緩沖液，如醋酸鹽、檸檬酸鹽、磷酸鹽以及用于調(diào)整滲透壓的試劑，如氯化鈉或右旋糖。親本制劑可密封在安瓿中、一次性注射器中或玻璃或塑料制造的多劑量瓶中。

如果是靜脈給藥，優(yōu)選的載體是生理鹽水或磷酸鹽緩沖鹽水(pbs)。

在一個(gè)實(shí)施例中，活性化合物與保護(hù)化合物防止身體的快速排泄的載體，如緩釋劑型，包括埋植劑和微膠囊輸送系統(tǒng)?？梢允褂蒙锟山到獾?、生物相容的聚合物，例如乙烯醋酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、膠原、聚原酸酯和聚乳酸。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，制備這些劑型的方法是顯而易見(jiàn)的。

脂質(zhì)體懸浮液也可作為藥學(xué)上可接受的載體。這些可根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備，例如，美國(guó)專利4,522,811中記載的(該專利以全文的形式引入本專利中)。例如，脂質(zhì)體劑型可通過(guò)在無(wú)機(jī)溶劑中溶解適當(dāng)?shù)闹|(zhì)體(例如硬脂?；字Ｒ掖及?、硬脂酰基磷脂酰膽堿、花生四烯酰基磷脂酰膽堿(arachadoylphosphatidylcholine)和膽固醇)，隨后蒸發(fā)無(wú)機(jī)溶劑，在容器表面上留下一層薄的干燥脂質(zhì)。隨后將活性化合物的水溶液加入到容器中。然后用手使容器形成漩渦，以使脂質(zhì)材料從容器側(cè)壁脫落，并分散脂質(zhì)聚集體，從而形成脂質(zhì)體懸浮液。

詳細(xì)的合成信息

材料以及基本資料：除非另有說(shuō)明，購(gòu)買的原始材料按收到的原樣使用。所有潮濕敏感性的反應(yīng)都在火焰干燥的玻璃器皿內(nèi)在惰性、干燥的氮?dú)庵羞M(jìn)行。使用試劑等級(jí)的溶劑進(jìn)行萃取和快速色譜法(flashchromatography)。使用分析薄層色譜法(tlc，默克硅膠60f-254板)檢測(cè)反應(yīng)的進(jìn)展。使用uv照射，或使用茴香醛(2.5％的對(duì)甲氧基苯甲醛，1％的乙酸，3.5％的h2so4(濃度)在95％乙醇中)炭化，或使用茚三酮(0.3％的茚三酮(w/v))染色來(lái)檢測(cè)板。快速柱色譜法使用硅膠(230-400目)進(jìn)行。針對(duì)所有色譜分離報(bào)告的溶劑組合物都是基于體積/體積(v/v)的。除非另有說(shuō)明，elisa和cdc試驗(yàn)進(jìn)行三個(gè)重復(fù)，并且重復(fù)試驗(yàn)至少三次。i

儀器：¹h-nmr光譜在400或500mhz處記錄，并且相對(duì)于作為內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)的cdcl3(δ7.26)，在δ標(biāo)尺上以百萬(wàn)分率(ppm)報(bào)告。數(shù)據(jù)報(bào)告形式如下：化學(xué)位移、多重峰(s＝單峰，d＝雙峰，t＝三峰，q＝四峰，br＝寬峰，m＝多重峰)、耦合常數(shù)和積分。¹³c-nmr光譜在100或125mhz處記錄，并且相對(duì)于cdcl3(δ77.00)，在δ標(biāo)尺上以百萬(wàn)分率(ppm)報(bào)告。高分辨率質(zhì)譜在9.4tbrukerqeft-icrms(w.m.keckfacility，耶魯大學(xué))上記錄。分析的超高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用(upls/ms)在watersuplc/ms儀器上執(zhí)行，該儀器配有反相c18柱(微粒大小1.7μm，2.1×50mm)，雙大氣壓力化學(xué)電離(api)/電噴霧(esi)質(zhì)譜檢測(cè)器，以及光電二極管陣列檢測(cè)器。洗脫樣品采用線性梯度，在3分鐘內(nèi)，20％乙腈-水→包含0.1％甲酸的100％乙腈，流速0.8ml/min。分析的uplc/ms數(shù)據(jù)如下：m/z；保留時(shí)間以分鐘為單位。高壓液相色譜法(hplc)使用dynamaxrainin溶劑輸送系統(tǒng)，其配有varianprostar檢測(cè)器(galaxie色譜數(shù)據(jù)系統(tǒng)版本1.8.505.5)，以及同時(shí)在214和254nm處測(cè)定吸光度。使用watersxterraprepmsc187.8×150mm柱，水:乙腈(a:b)梯度，包含0.1％tfa，速率5.0ml/min，對(duì)于單個(gè)化合物，在下面詳細(xì)說(shuō)明。分析的hplc分析使用varianc84.6×250mm的microsorbc8柱，流速1.0ml/min流過(guò)包含0.1％tfa的水:乙腈(a:b)梯度。除非另外說(shuō)明，所有基于微量板的試驗(yàn)使用bioteksynergy3酶標(biāo)儀定量，并使用針對(duì)windows的版本為5.00的graphpadprism(graphpad軟件，美國(guó)加利福利亞圣地亞哥，www.graphpad.com)或kaleidagraph(synergy軟件)來(lái)擬合數(shù)據(jù)并繪圖。

設(shè)計(jì)1.2的合成。

當(dāng)量)，接著加入部分氫化鈉(0.15g，6.3mmol，3.1當(dāng)量)。在室溫下，氮?dú)庵?，過(guò)夜攪拌該懸浮液。小心加入水(1ml)，然后攪拌5分鐘。真空下濃縮反應(yīng)混合物。加入二氯甲烷，并且用2nhcl和鹽水洗滌有機(jī)層。采用na2so4干燥有機(jī)層，并蒸發(fā)所有溶劑。獲得油的純6(0.72g，98％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ4.16(s,2h),3.76(s,2h),3.72–3.58(m,20h),3.39(s,2h)。ms(es+)366[m+h]⁺,338[m+h-n2]

設(shè)計(jì)2.從已知的3合成9。

并加入pd(pph3)4(6.3mg，0.0055mmol，5mol％)。隨后，當(dāng)lc/ms分析顯示反應(yīng)完成時(shí)，對(duì)非均相溶液加蓋，并在微波反應(yīng)器中在150℃下加熱12分鐘。采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀清除揮發(fā)性的溶劑，并用快速柱色譜法(combiflashautomatedchromatographer，12g柱；梯度洗脫從0％甲醇:二氯甲烷到15％甲醇:二氯甲烷，通入30個(gè)柱體積))純化粗物料，得到黃色固體的純5(52mg，0.088mmol，80％)。¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ11.26(s,1h),8.11(d,j＝2.6,1h),7.40(bs,5h),6.69(d,j＝8.4,1h),6.52(d,j＝3.2,1h),6.25(d,j＝3.2,1h),5.20(t,j＝6.2,1h),4.30(d,j＝6.4,2h),3.93(s,1h),3.91–3.33(m,8h),1.45(s,9h)。uplc/ms:(es+)m/z(m+h)⁺；rt＝mhz,cdcl3)δ7.99(s,1h),7.51–7.33(m,6h),6.64(d,j＝8.3,1h),6.54(d,j＝3.1,1h),6.27(s,1h),3.90(s,3h),3.46(s,8h)。

水mgso4干燥。過(guò)濾溶液，并通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀清除揮發(fā)性的溶劑。采用快速柱色譜法純化粗糙的黃橙色產(chǎn)物(combiflashautomatedchromatographer，24g柱；梯度洗脫從0％甲醇:二氯甲烷到10％甲醇:二氯甲烷，通入30個(gè)柱體積))，得到淺黃色粘稠固體的純7(360mg，0.088mmol，60％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ11.32(s,1h),8.12(d,j＝3.3,1h),8.07(s,1h),7.38(d,j＝8.1,6h),6.67(d,j＝8.4,1h),6.51(d,j＝3.2,1h),6.29(d,j＝3.2,1h),4.52(d,j＝6.2,2h),4.01(s,2h),3.92(s,3h),3.80-3.42(m,28h),3.32–3.25(m,2h)。

130℃加熱30分鐘。采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀清除揮發(fā)性的溶劑，并用hplc(30-50％b，36min；rt＝27.03分鐘)純化粗糙的產(chǎn)品。相似的部分混合，采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀清除揮發(fā)性的溶劑，得到黃色粘稠固體9(281mg，0.228mmol，95％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ11.21(s,1h),9.09(d,j＝2.5,1h),8.77(s,1h),8.18(m,3h),7.74(s,1h),7.52–7.34(m,6h),6.92(d,j＝9.5,1h),6.69(d,j＝8.4,1h),6.54(d,j＝3.2,1h),6.32(d,j＝3.1,1h),4.65(s,2h),4.58(d,j＝6.0,2h),4.45(t,j＝4.9,2h),4.08(s,2h),3.94(s,3h),3.83–3.28(m,46h)。hrms(es+)calc’dforc58h74n10o20(m+h)m/z1231.5154，found12315178；for(m+na)+,calc’d1253.4973,found1253.5045。分析的hplc保留時(shí)間＝27.89分鐘，在0-60％b下運(yùn)行36分鐘。

設(shè)計(jì)3.其他類似物的一般途徑代表

5mol％)。隨后，當(dāng)lc/ms分析顯示反應(yīng)完成時(shí)，對(duì)非均相溶液加蓋，并在微波反應(yīng)器中加熱15分鐘至150℃。采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀清除揮發(fā)性的溶劑，并用快速柱色譜法(combiflashautomatedchromatographer，24g的柱；梯度洗脫從0％甲醇:二氯甲烷到15％甲醇:二氯甲烷，通入30個(gè)柱體積))純化粗物料，得到棕色固體的純11(225mg，0.467mmol，85％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ11.23(s,1h),8.09(s,1h),7.33(d,j＝8.2,1h),6.63(d,j＝8.2,1h),6.48(d,j＝3.2,1h),6.23(d,j＝3.2,1h),5.36(s,1h),4.29(s,2h),3.90(brs,5h),3.64(brs,2h),3.18(brs,2h),3.09(brs,2h),1.43(s,9h)。

(combiflashautomatedchromatographer，24g柱；使用5個(gè)柱體積的二氯甲烷沖洗，然后梯度洗脫從0％甲醇:二氯甲烷到5％甲醇:二氯甲烷，通入20個(gè)柱體積))純化粗物料，得到黃色固體的純12(400mg，0.567mmol，69％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ11.25(s,1h),8.12(d,j＝3.1,1h),7.76(brs,2h),7.55(brs,2h),7.42(m,3h),7.31(brs,2h),6.70(d,j＝8.3,1h),6.54(d,j＝3.1,1h),6.26(d,j＝3.1,1h),5.11(m,1h),4.52(d,j＝6.2,2h),4.32(d,j＝6.4,2h),4.24(brs,1h),3.94(s,3h),3.42(m,8h),1.47(s,9h)。

1h),7.70(s,2h),7.48(s,2h),7.34(s,2h),7.16(d,j＝7.5,1h),6.52(d,j＝8.1,1h),6.46(s,1h),6.40(s,1h),4.46(d,j＝4.4,2h),4.20(s,2h),3.82(s,3h),3.61–3.11(m,8h)。

chromatographer，24g柱；使用5個(gè)柱體積的二氯甲烷沖洗，然后梯度洗脫從0％甲醇:二氯甲烷到5％甲醇:二氯甲烷，通入20個(gè)柱體積))純化獲得的粗物料，得到黃色殘留物的純14(380mg，0.44mmol，86％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ11.27(s,1h),8.12(d,j＝3.2,1h),7.91(t,j＝6.1,1h),7.75(brs,2h),7.55(brs,2h),7.46-7.26(m,5h),6.69(d,j＝8.3,1h),6.52(d,j＝3.2,1h),6.30(d,j＝3.2,1h),4.51(m,4h),4.23(brs,1h),4.04(s,2h),3.94(s,3h),3.75–3.26(m,24h)。

0.265mmol，80％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ11.25(s,1h),8.10(s,1h),7.97(s,1h),7.38(d,j＝8.3,1h),6.67(d,j＝8.4,1h),6.50(d,j＝3.2,1h),6.29(d,j＝3.2,1h),4.50(d,j＝6.2,2h),4.02(s,2h),3.94(s,3h),3.83–3.72(m,2h),3.70–3.46(m,14h),3.34–3.25(m,2h),3.17–3.05(m,2h),3.05–2.96(m,2h),2.96–2.82(m,2h)。

色譜法(combiflashautomatedchromatographer，12g柱；梯度洗脫從0％甲醇:二氯甲烷到40％甲醇:二氯甲烷，通入140個(gè)柱體積))純化粗糙的產(chǎn)品，得到黃色殘留物的16(255mg，0.246mmol，98％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ11.25(s,1h),9.06(d,j＝2.5,1h),8.75(brs,1h),8.19(d,j＝9.5,1h),8.10(s,1h),7.92(brs,1h),7.66(s,1h),7.37(d,j＝8.3,1h),6.89(d,j＝9.5,1h),6.67(d,j＝8.3,1h),6.51(d,j＝3.2,1h),6.28(d,j＝3.1,1h),4.62(brs,2h),4.49(d,j＝6.1,2h),4.43(t,j＝5.0,2h),4.04(s,3h),3.95(brs,4h),3.91-3.41(m,34h),3.13(m,3h)。

將芳基羧酸連接到(16)的一般合成步驟--見(jiàn)表1。

向溶解在二氯甲烷(1ml)中的16(10mg，0.01mmol)加入芳基羧酸(0.018mmol，1.8當(dāng)量)、edchcl(3.5mg，0.018mmol，1.8當(dāng)量)、hobt(3.0mg，0.019mmol，1.9當(dāng)量)，以及二異丙基乙胺(10μl)。所得溶液在室溫、氮?dú)庵袛嚢瑁钡絣c/ms顯示反應(yīng)完成(5-14小時(shí))。所得溶液使用二氯甲烷(5ml)稀釋，然后用飽和的碳酸氫鈉(5ml)和氯化銨(5ml)洗滌。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并在真空中去掉揮發(fā)性物質(zhì)。使用hplc純化粗產(chǎn)品。

連接產(chǎn)物(18)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ11.28(s,1h),9.07(s,1h),8.76(s,1h),8.20(d,j＝9.4,1h),8.11(s,1h),7.97(s,1h),7.67(brs,1h),7.43–7.30(m,2h),7.22–7.09(m,3h),6.90(d,j＝9.5,1h),6.76–6.63(m,1h),6.52(brs,1h),6.29(brs,1h),4.63(s,2h),4.47(m,4h),4.05(s,3h),3.96–3.33(m,40h),2.32(d,j＝11.8,3h)(備注：關(guān)于苯甲酰-哌嗪鍵構(gòu)型異構(gòu)現(xiàn)象的峰加寬效應(yīng))。

連接產(chǎn)物(19)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ11.20(s,1h),9.06(d,j＝2.6,1h),8.74(s,1h),8.20(d,j＝6.9,1h),8.12(s,1h),8.00(s,1h),7.67(s,1h),7.39(d,j＝8.3,1h),7.33–7.27(m,2h),7.21–7.13(m,1h),6.89(d,j＝9.5,1h),6.68(d,j＝8.3,1h),6.52(d,j＝3.2,1h),6.30(d,j＝3.2,1h),4.63(s,2h),4.50(m,2h),4.43(m,2h),4.07(s,2h),3.95(s,3h),3.78–3.42(m,38h),2.38(s,3h)。

連接產(chǎn)物(20)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ11.25(s,1h),9.07(d,j＝2.5,1h),8.75(s,1h),8.20(dd,j＝2.3,9.4,1h),8.12(s,1h),7.99(s,1h),7.67(s,1h),7.39(d,j＝8.3,1h),7.32(m,1h),7.23(m,2h),6.90(d,j＝9.5,1h),6.68(d,j＝8.4,1h),6.52(d,j＝3.1,1h),6.29(d,j＝3.0,1h),4.62(s,2h),4.49(d,j＝5.9,2h),4.44(m,2h),4.06(s,2h),3.95(s,3h),3.89-3.49(m,38h),2.38(s,3h)。

連接產(chǎn)物(21)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ11.21(s,1h),9.05(d,j＝2.5,1h),8.74(s,1h),8.19(d,j＝9.5,1h),8.11(m,2h),7.63(s,1h),7.36(m,4h),7.24–7.18(m,1h),6.88(d,j＝9.5,1h),6.68(d,j＝8.3,1h),6.52(d,j＝3.1,1h),6.30(d,j＝3.1,1h),4.59(s,2h),4.52–4.24(m,8h),4.08(s,2h),3.94(s,3h),3.85–3.33(m,34h),2.68(m,2h),1.24(t,j＝7.4,3h)。

連接產(chǎn)物(22)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ11.14(s,1h),9.05(d,j＝2.5,1h),8.74(s,1h),8.24–8.09(m,3h),7.67(s,1h),7.37(m,3h),7.29(brs,1h),6.88(d,j＝9.5,1h),6.69(d,j＝8.4,1h),6.53(d,j＝3.1,1h),6.31(d,j＝3.1,1h),4.60(s,2h),4.50(d,j＝5.8,2h),4.41(d,j＝4.7,2h),4.10(brs,2h),3.94(s,3h),3.77-3.42(m,38h),3.04–2.79(m,1h),1.25(d,j＝6.5,6h)。

連接產(chǎn)物(23)。¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ11.08(s,1h),9.05(d,j＝2.6,1h),8.73(s,1h),8.19(dd,j＝2.6,9.5,1h),8.13(brs,2h),7.92(m,4h),7.71(s,1h),7.57(s,2h),7.49(d,j＝8.1,1h),7.40(d,j＝8.3,1h),6.88(d,j＝9.5,1h),6.70(d,j＝8.1,1h),6.54(d,j＝3.1,1h),6.33(d,j＝3.2,1h),4.63(s,2h),4.52(s,2h),4.42(s,2h),4.11(s,2h),3.95(s,3h),3.77(d,j＝5.1,4h),3.74-3.45(m,34h)。

連接產(chǎn)物(24)。¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ11.27(s,1h),9.07(d,j＝2.7,1h),8.75(s,1h),8.20(dd,j＝2.6,9.5,1h),8.12(d,j＝3.2,1h),7.91(s,1h),7.66(s,1h),7.39(d,j＝8.3,1h),7.37–7.32(m,1h),7.24(d,j＝1.4,1h),7.02(d,j＝8.2,1h),6.88(m,2h),6.69(d,j＝8.4,1h),6.52(d,j＝3.3,1h),6.29(d,j＝3.2,1h),4.61(s,2h),4.49(d,j＝6.1,2h),4.43(m,2h),4.06(s,3h),3.95-3.50(m,40h),2.01(s,1h)。

連接產(chǎn)物(25)。¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ11.22(s,1h),9.06(d,j＝2.6,1h),8.74(s,1h),8.19(d,j＝9.5,1h),8.08(d,j＝3.3,1h),8.03–7.89(brs,1h),7.70–7.49(m,1h),7.39(d,j＝8.3,1h),7.25-7.2(m,1h),6.91-6.87(m,3h),6.68(d,j＝8.4,1h),6.53(d,j＝3.3,1h),6.31(d,j＝3.2,1h),4.57(s,2h),4.49(d,j＝6.2,2h),4.45–4.25(m,2h),4.07(s,2h),3.94(s,3h),3.83–3.39(m,38h),2.01(s,1h)。

連接產(chǎn)物(26)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ11.17(s,1h),9.03(d,j＝2.4,1h),8.73(s,1h),8.17(d,j＝9.5,1h),8.09(brs,2h),7.63(s,1h),7.38(d,j＝8.3,1h),7.31–7.27(m,1h),6.88-6.82(m,3h),6.68(d,j＝8.3,1h),6.52(d,j＝2.9,1h),6.31(d,j＝2.8,1h),4.57(s,2h),4.49(d,j＝4.9,2h),4.44-4.22(m,2h),4.08(s,2h),3.93(s,3h),3.83–3.43(m,38h)。

連接產(chǎn)物(27)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ11.18(s,1h),8.97(d,j＝2.3,1h),8.69(s,1h),8.12(d,j＝9.5,1h),8.00(m,2h),7.64(brs,1h),7.33(d,j＝7.6,1h),6.83(d,j＝9.6,1h),6.62(d,j＝8.0,1h),6.50(brs,1h),6.47-6.31(m,3h),6.28(brs,1h),4.57(brs,2h),4.48(brs,2h),4.43–4.31(m,2h),4.04(brs,2h),3.88(s,3h),3.79–3.35(m,38h)。

連接產(chǎn)物(28)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ11.23(s,1h),9.06(s,1h),8.75(s,1h),8.19(d,j＝9.5,1h),8.11(brs,2h),7.60(s,1h),7.40(m,5h),6.89(d,j＝9.5,1h),6.68(d,j＝8.4,1h),6.52(s,1h),6.30(s,1h),4.74(s,2h),4.57(s,2h),4.49(s,2h),4.40(s,2h),4.09(s,2h),3.95(s,3h),3.86–3.30(m,38h),1.25(s,1h)。

連接產(chǎn)物(29)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ11.23(s,1h),9.06(s,1h),8.75(s,1h),8.70–8.49(m,1h),8.20(d,j＝9.2,1h),8.13(brs,1h),8.03(brs,1h),7.88(brs,1h),7.71(brs,1h),7.63(brs,1h),7.38(m,2h),6.89(d,j＝9.5,1h),6.68(brs,1h),6.52(brs,1h),6.30(brs,1h),4.59(brs,2h),4.48(brs,2h),4.41(brs,2h),4.08(brs,2h),3.95(s,3h),3.92–3.12(m,38h),2.00(s,3h)。

連接產(chǎn)物(30)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ11.28(s,1h),9.03(d,j＝2.6,1h),8.73(m,3h),8.16(m,2h),8.08(s,1h),8.01(m,1h),7.60(brs,1h),7.50(s,1h),7.36(d,j＝8.3,1h),6.86(d,j＝9.5,1h),6.67(d,j＝8.4,1h),6.50(d,j＝3.3,1h),6.28(d,j＝3.3,1h),4.53–4.42(m,4h),4.35(brs,2h),4.09(brs,2h),3.94(s,3h),3.79–3.39(m,38h)。

連接產(chǎn)物(31)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ11.20(s,1h),9.01(s,1h),8.90(s,2h),8.73(s,1h),8.17(s,2h),8.09(s,1h),7.70(s,2h),7.54(s,1h),7.38(s,1h),6.86(brs,1h),6.69(brs,1h),6.52(brs,1h),6.30(brs,1h),4.50(m,4h),4.38(brs,2h),4.11(brs,2h),3.99–3.46(m,41h)。

表1：多種采用市場(chǎng)上可買到的相應(yīng)芳基羧酸通過(guò)描述的一般方法合成的化合物。所有活性單位為μm。

總結(jié)

本發(fā)明通過(guò)提供主要指arm-hi的雙功能小分子，達(dá)到了針對(duì)hiv感染新療法的策略需要，該分子通過(guò)正交方式發(fā)揮作用--既抑制gp120-cd4的相互作用，又將抗-dnp抗體募集到表達(dá)gp120的細(xì)胞--以防止細(xì)胞感染以及hiv的擴(kuò)散。證明了：根據(jù)本發(fā)明的arm-hi分子大體上表現(xiàn)出比先前公開(kāi)的arm-h化合物更高的活性。

本申請(qǐng)的抗病毒方法與其他小分子、蛋白和基于疫苗的抗hiv對(duì)策相比具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。

雖然人類的免疫反應(yīng)已經(jīng)被證明能形成中和的抗-gp120抗體，病毒在其周圍不能有效地變異，但是基于疫苗誘導(dǎo)人類宿主體內(nèi)的這些抗體的方法還未被證明是成功的。理論上，雖然hiv病毒在人類宿主中變異異常迅速，但是，由于其為了保留感染性必須保留cd4結(jié)合活性，模仿cd4識(shí)別部分的募集抗體的小分子，如本發(fā)明的arm-hi小分子，具有充當(dāng)中和的抗-gp120抗體相同功能角色的希望。此外，由于是小分子，這些材料很具備超過(guò)基于蛋白的治療的實(shí)質(zhì)性優(yōu)勢(shì)，包括低免疫原性傾向、高代謝穩(wěn)定性、方便的大規(guī)模生產(chǎn)以及相對(duì)地低耗。

這些現(xiàn)象表明對(duì)于病毒在體內(nèi)失活，細(xì)胞免疫反應(yīng)是必須的，而本發(fā)明的雙功能小分子已經(jīng)顯示出直接靶標(biāo)gp120表達(dá)顆粒到巨噬細(xì)胞和嗜中性白血球。

這個(gè)抗病毒治療的方法作為預(yù)防措施也是理想的，因?yàn)樵撾p功能化合物沒(méi)有顯著的副作用，這是由于僅當(dāng)病毒存在時(shí)，其才具有活性。

所有本申請(qǐng)中引用的發(fā)明、發(fā)明申請(qǐng)以及公布文件和電子可用的材料(包括，例如提交到如genbank和refseq中的核酸序列，以及提交到如swissprot、pir、prf、pdb中的氨基酸序列，以及genbank和refseq中注釋的編碼區(qū)域翻譯蛋白)以參考的形式并入本文。任何以參考形式并入的材料與原始申請(qǐng)說(shuō)明書中列舉的材料之間的不一致應(yīng)當(dāng)以原始申請(qǐng)說(shuō)明書為準(zhǔn)。僅對(duì)理解的清楚性作出前面詳述的說(shuō)明和實(shí)施例。此處可理解為沒(méi)有其他不必要的限制。本發(fā)明并不限于顯示和描述的確切細(xì)節(jié)，對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)顯而易見(jiàn)的變形將包括在由以下權(quán)利要求定義的范圍中。

除非特別說(shuō)明，所有標(biāo)題是為了讀者的方便，并且不應(yīng)當(dāng)用于限制標(biāo)題下文本的意思。