本發明屬于有機合成領域，具體涉及一種不對稱1,2,4-三唑類衍生物的合成方法。

背景技術：

三唑類化合物因具有良好的生物活性而得到廣泛的關注和應用，已發現了許多唑類的殺蟲劑、殺菌劑、除草劑和藥物等，具有重要的應用價值。近三十年來，三唑類衍生物以其高效、低毒、廣普、具有植物生物調節功能等優點，成為人們最為關注的抗真菌感染藥物類型，顯示出了三唑類化合物，在醫藥領域的巨大開發價值和潛在的寬廣應用。

三唑類化合物作為藥物廣泛應用于臨床,是目前藥物研究開發的重點領域之一。三唑類化合物作為藥物在整個醫藥領域的研究與開發近況,包括抗真菌、抗細菌、抗結核、抗癌、抗病毒、抗炎鎮痛、抗驚厥等。目前含三唑類結構的藥物已得到普遍的應用，并已開發出相應藥品如：具有消炎殺菌效果的氟康唑，伏立康唑等，結構式如下。

1,2,4-三唑類衍生物的合成、生物活性具有重要意義。文獻中報道過的合成1,2,4-三唑類類化合物的方法主要有以下幾種：

(一)以腈和酰肼類化合物在微波條件下反應合成3,5-二取代-1,2,4-三唑.

這種方法使用了微波條件，雖較為簡便但工業上實施較困難,而且產率不高。

(二)用3,5-二芳基-1,2,4-三唑通過使用脒或亞氨酸酯作為底物，銅催化的多米諾親核取代反應/氧化環化簡便合成。

該反應用銅作催化劑，同時加入了配體和氧化劑，但產率依然較低，而且只適用于自身偶聯的產物。

(三)以腈為原料通過合成中間產物胺肟，然后再與腈反應合成不對稱1,2,4-三唑。

第一步，在空氣的氛圍下，加入1.5當量的腈和1.6當量的鹽酸羥胺，再加入2當量的三乙胺作為堿。以無水叔丁醇作為溶劑，與80℃下反應18小時。

第二步，加入1當量腈，0.2當量的Cu(OAc)₂作為催化劑和3當量的Cs₂CO₃作為堿，以DMSO作為溶劑與120℃下反應24小時。

該反應雖然實現的不對稱三唑的合成，但不夠全面且反應產率普遍偏低。

(四)2014年Beifuss課題組利用銅催化親和取代/氧化環化合成3,5-二取代的1,2,4-三唑。

該方法是以Cu(OTf)₂作催化，NaHCO₃為堿，鄰菲啰啉作配體再加入K₃[Fe(CN)₆]置于空氣中反應得到產物。該方法存在不足之處是條件比較繁瑣，產率不高。

(五)2014年趙培青課題組利用可循環使用的多組分的催化劑在空氣中催化合成1,2,4-三唑類化合物。

該方法可在不需要配體，堿和添加劑的條件下進行，但是產率不高。

綜上所述，現有技術合成1,2,4-三唑類化合物的方法很多，但是這些方法有些需要經過復雜的合成步驟且副反應較多和產率比較低；有些使用高毒性的底物或有機溶劑易造成環境污染；有些使用貴金屬鈀等為催化劑，成本較為昂貴，不適用于工業生產等缺點。因此，提供一種合成1,2,4-三唑類化合物的新型的綠色合成方法很有必要。

技術實現要素：

為解決現有技術中存在的不存，本申請提供了一種不對稱1,2,4-三唑類衍生物的合成方法，利用空氣為氧化劑，氧化銅催化脒與偕胺肟間接反應，該方法原料易得，效率高，使用廣泛。

本發明提供了的一種不對稱1,2,4-三唑類衍生物的合成方法，包括以下步驟：

A、將脒類化合物鹽酸鹽、偕胺肟類化合物、催化劑、堿混合后，加入有機溶劑，攪拌條件下，加熱反應，得到產物；

B、所得產物干燥、分離純化得到不對稱1,2,4-三唑類衍生物。

步驟A中脒類化合物鹽酸鹽、偕胺肟類化合物、催化劑、堿的摩爾比為1:1.2：0.1-0.2:1.5-2.5；

步驟A中所述脒類化合物鹽酸鹽結構式為其中R¹為H、Br、CF₃、CH₃。

步驟A中所述偕胺肟類化合物的結構式為其中R²為H、OCH₃、Cl、CH₃、F或Br。

步驟A中所述有機溶劑選自二甲基亞砜DMSO；脒類化合物鹽酸鹽在溶劑的濃度為0.16-0.2mol/L；

步驟A中所述催化劑為氧化銅或醋酸銅；所述堿為碳酸鉀、碳酸鈉或磷酸鉀；

所述加熱反應是指在100℃-120℃的條件下空氣中反應18-24h；

所述脒類化合物鹽酸鹽結構式為所述偕胺肟類化合物的結構式為其中R²為H、Cl、CH₃、Br時，步驟B所得不對稱1,2,4-三唑類衍生物的結構通式為：R²為H、CH₃、Cl、Br。

所述脒類化合物鹽酸鹽結構式為其中R¹為H、Br、CF₃、CH₃，所述偕胺肟類化合物的結構式為其中R²為H、OCH₃、Cl、CH₃、F、Br時，步驟B所得不對稱1,2,4-三唑類衍生物的結構通式為：

式中，R¹為H、Br、CH₃、CF₃；R²為H、OCH₃、Cl、CH₃、F、Br。

步驟B具體為：所得產物用乙酸乙酯萃取后，用無水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮，得粗產物，以體積比為石油醚：乙酸乙酯＝5:1的混合溶劑為展開劑，通過柱層析分離得到不對稱1,2,4-三唑類衍生物。

本發明通過脒類鹽酸鹽與偕胺肟反應合成不對稱1,2,4-三唑衍生物，首先脒類鹽酸鹽在堿性條件下脫去鹽酸，然后再在催化劑的作用下與偕胺肟反應，先后再脫去一份子的水和氨氣最終達到目的產物。

與現有技術相比，本發明方法有以下優點：(1)在空氣氣氛中進行，成本低；(2)沒有使用貴金屬，強堿和有機氧化劑，而是利用商品化氧化銅作催化劑，節約成本；(3)利用胺和腈為反應原料，原料易得；(4)該合成方法效率高，使用范圍廣，適合多種底物反應。

附圖說明

圖1為脒類化合物鹽酸鹽與偕胺肟的反應方程式；

式中，R₁為H、Br、CF₃、CH₃；R₂為H、CH₃、Cl、F、OCH₃；

圖2a為實施例1制備的5-(4-氯苯基)-3-(對甲苯基)-1H-1,2,4-三唑的¹H NMR。

圖2b為實施例1制備的5-(4-氯苯基)-3-(對甲苯基)-1H-1,2,4-三唑的¹³C NMR。

圖3a為實施例2制備的5-(4-氯苯基)-3-(對溴苯基)-1H-1，2,4-三唑的 ¹H NMR。

圖3b為實施例2制備的5-(4-氯苯基)-3-(對溴苯基)-1H-1，2,4-三唑的 ¹³C NMR。

圖4a為實施例3制備的5-(4-(三氟甲基)苯基)-3-(對溴苯基)-1H-1,2,4-三唑的¹H NMR。

圖4b為實施例3制備的5-(4-(三氟甲基)苯基)-3-(對溴苯基)-1H-1，2,4-三唑的 ¹³C NMR。

圖5a為實施例4制備的5-(4-(甲基)苯基)-3-(苯基)-1H-1,2,4-三唑的¹H NMR。

圖5b為實施例4制備的5-(4-(甲基)苯基)-3-(苯基)-1H-1，2,4-三唑的 ¹³C NMR。

圖6a為實施例5制備的5-(對氯苯基)-3-(苯基)-1H-1,2,4-三唑的1H NMR。

圖6b為實施例5制備的5-(對氯甲基)苯基)-3-(苯基)-1H-1,2,4-三唑的13C NMR。

圖7a為實施例6制備的5-(對溴苯基)-3-(苯基)-1H-1,2,4-三唑的¹H NMR。

圖7b為實施例6制備的5-(對溴苯基)-3-(苯基)-1H-1,2,4-三唑的¹³C NMR。

圖8a為實施例7制備的5-(對溴苯基)-3-甲基-1H-1,2,4-三唑的1H NMR。

圖8b為實施例7制備的5-(對溴苯基)-3-甲基-1H-1,2,4-三唑的13C NMR。

圖9a為實施例8制備的5-(對甲基苯基)-3-甲基-1H-1,2,4-三唑的¹H NMR。

圖9b為實施例8制備的5-(對甲基苯基)-3-甲基-1H-1,2,4-三唑的¹³C NMR。

具體實施方式

實施例1

一種5-(4-氯苯基)-3–(對甲苯基)-1H-1,2,4-三唑的合成，包括以下步驟：

A、取0.5mmol對甲基芐脒鹽酸鹽和0.6mmol 4-氯-N-羥基苯羧酰亞胺于反應管中，再往其加入0.05mmol CuO,1.0mmol K₂CO₃以及3mL DMSO，在110℃空氣中下攪拌反應24小時；

B、將產物用乙酸乙酯進行萃取，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得粗產物，將粗產物用硅膠柱層析(溶劑體積比為石油醚：乙酸乙酯＝5：1)純化得白色固體，即5-(4-氯苯基)-3-(對甲苯基)-1H-1,2,4-三唑，產率80％，熔點為254℃。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ14.51(s,1H),8.08-8.05(d,J＝9.0Hz,2H),7.96-7.93(d,J＝9.0Hz,2H),7.57-7.55(d,J＝6.0Hz,2H),7.34-7.7.31(d,J＝9.0Hz,2H),2.35(s,3H)；

¹³C NMR(125MHz,DMSO)δ159.4,140.4,134.8,130.3,130.2,129.9,129.8,128.6,128.5,126.9,126.8,21.8；

實施例2

一種5-(4-氯苯基)-3–(對溴苯基)-1H-1,2,4-三唑的合成，包括以下步驟：

A、取0.5mmol對溴芐脒鹽酸鹽和0.6mmol 4-氯-N-羥基苯羧酰亞胺于反應管中，再往其加入0.07mmol CuO，0.8mmol K₂CO₃以及3mL DMSO，在120℃下攪拌反應24小時；

B、將產物用乙酸乙酯進行萃取，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得粗產物，將粗產物用硅膠柱層析(溶劑體積比為石油醚：乙酸乙酯＝5：1)純化得白色固體即5-(4-氯苯基)-3-(對溴苯基)-1H-1，2,4-三唑，產率63.7％，熔點為276℃。

¹H NMR(300MHz,DMSO)δ14.66(s,1H),8.07-8.04(d,J＝9.0Hz,2H),8.00-7.98(d,J＝6.0Hz,2H),7.73-7.70(d,J＝9.0Hz,2H),7.59-7.57(d,J＝6.0Hz,2H)；

¹³C NMR(125MHz,DMSO)δ158.6,135.2,132.8,129.9,128.8 128.6,123.9；

實施例3

一種5-(4–(三氟甲基)苯基)-3-(對溴苯基)-1H-1,2,4-三唑的合成，包括以下步驟：

A、取0.5mmol對三氟甲基芐脒鹽酸鹽和0.6mmol 4-溴-N-羥基苯羧酰亞胺于反應管中，再往其加入0.05mmol醋酸銅,1.0mmol K₂CO₃以及2.5mL DMSO，在100℃下攪拌反應24小時；

B、將產物用乙酸乙酯進行萃取，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得粗產物，將粗產物用硅膠柱層析(溶劑體積比為石油醚：乙酸乙酯＝5：1)純化得白色固體即5-(4-(三氟甲基)苯基)-3-(對溴苯基)-1H-1,2,4-三唑，產率56.9％，熔點為247℃。

¹H NMR(300MHz,DMSO)δ14.79(s,1H),8.27(d,2H),8.07-8.05(d,J＝6.0Hz,2H),7.89(d,2H),7.60(d,2H)；

¹³C NMR(125MHz,DMSO)δ158.3,134.1,132.8,132.8,130.3(q,J＝31.2Hz),1128.9,128.8,125.0(q,J＝270.0Hz),127.5,126.8,124.2；

實施例4

一種5-(4-(甲基)苯基)-3-(苯基)-1H-1,2,4-三唑的合成，包括以下步驟：

A、取0.5mmol對甲基芐脒鹽酸鹽和0.6mmol N-羥基苯羧酰亞胺于反應管中，再往其加入0.05mmol CuO,1.0mmol Na₂CO₃以及3mL DMSO，在110℃下攪拌反應18小時；

B、將產物用乙酸乙酯進行萃取，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得粗產物，將粗產物用硅膠柱層析(溶劑體積比為石油醚：乙酸乙酯＝5：1)純化得白色固體即5-(4-(甲基)苯基)-3-(苯基)-1H-1,2,4-三唑，產率90％，熔點為187-188℃。

¹H NMR(300MHz,DMSO)δ14.38(s,1H),8.07-8.04(d,J＝9.0Hz,2H),7.96-7.94(d,J＝4.0Hz,2H),7.52-7.48(m,3H),7.33-7.31(d,J＝4.0Hz,2H),2.35(d,3H)；

¹³C NMR(125MHz,DMSO)δ159.36,140.15,130.31,129.70,126.84,21.80；

實施例5

一種5-(對氯苯基)-3-(苯基)-1H-1,2,4-三唑的合成，包括以下步驟：

A、取0.5mmol芐脒鹽酸鹽和0.6mmol 4-氯-N-羥基苯羧酰亞胺于反應管中，再往其加入0.06mmol CuO,1.2mmol K₂CO₃以及3mL DMSO，在110℃下攪拌反應20小時；

B、將產物用乙酸乙酯進行萃取，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得粗產物，將粗產物用硅膠柱層析(溶劑體積比為石油醚：乙酸乙酯＝5：1)純化得白色固體即5-(對氯苯基)-3-(苯基)-1H-1,2,4-三唑，產率75％，熔點為230-231℃。

¹H NMR(300MHz,DMSO)δ14.60(s,1H),8.09-8.06(d,J＝9.0Hz,4H),7.59-7.50(m,5H)；

¹³C NMR(125MHz,DMSO)δ158.83,134.95,130.68,129.80,128.58,126.93；

實施例6

一種5-(對溴苯基)-3-(苯基)-1H-1,2,4-三唑的合成，包括以下步驟：

A、取0.5mmol對溴芐脒鹽酸鹽和0.6mmol N-羥基苯羧酰亞胺于反應管中，再往其加入0.05mmol CuO,1.0mmol磷酸鉀以及3mL DMSO，在120℃下攪拌反應23小時；

B、將產物用乙酸乙酯進行萃取，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得粗產物，將粗產物用硅膠柱層析(溶劑體積比為石油醚：乙酸乙酯＝5：1)純化得白色固體即5-(對溴苯基)-3-(苯基)-1H-1,2,4-三唑，產率72％，熔點為230-231℃。

¹H NMR(300MHz,DMSO)δ14.59(s,1H),8.06-8.04(d,J＝6.0Hz,2H),8.01-7.98(m,2H),7.71(s,2H),7.52(s,3H)；

¹³C NMR(125MHz,DMSO)δ157.86,132.81,132.74,130.72,129.81,128.85,128.81,126.93,123.61；

實施例7

一種5-(對溴苯基)-3-甲基-1H-1,2,4-三唑的合成，包括以下步驟：

A、取0.5mmol乙脒鹽酸鹽和0.6mmol 4-溴-N-羥基苯羧酰亞胺于反應管中，再往其加入0.1mmol CuO,1.0mmol K₂CO₃以及3mL DMSO，在120℃下攪拌反應24小時；

B、將產物用乙酸乙酯進行萃取，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得粗產物，將粗產物用硅膠柱層析(溶劑體積比為石油醚：乙酸乙酯＝5：1)純化得白色固體即5-(對溴苯基)-3-甲基-1H-1,2,4-三唑，產率58％，熔點為178-179℃。

¹H NMR(300MHz,DMSO)δ14.08-13.67(d,1H),7.89-7.73(m,2H),7.57-7.55(d,J＝6.0Hz,2H),2.23-2.24(d,3H)；

¹³C NMR(125MHz,DMSO)δ160.82,154.59,132.46,132.08,131.69,130.46,128,48,122.74,12.49；

實施例8

一種5-(對甲基苯基)-3-甲基-1H-1,2,4-三唑的合成，包括以下步驟：

A、取0.5mmol乙脒鹽酸鹽和0.6mmol 4-甲基-N-羥基苯羧酰亞胺于反應管中，再往其加入0.08mmol CuO,1.25mmol K₂CO₃以及3mL DMSO，在110℃下攪拌反應24小時；

B、將產物用乙酸乙酯進行萃取，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得粗產物，將粗產物用硅膠柱層析(溶劑體積比為石油醚：乙酸乙酯＝5：1)純化得白色固體即5-(對甲基苯基)-3-甲基-1H-1,2,4-三唑，產率70％，熔點為155-156℃。

¹H NMR(300MHz,DMSO)δ13.88-13.50(d,1H),7.80-7.77(d,J＝9.0Hz,2H),7.25-7.15(m,2H),2.31(d,3H),2.25(d,3H)；

¹³C NMR(125MHz,DMSO)δ161.73,154.16,132.46,138.84,130.38,130.00,129.79,126.46,21.75,12.48；

以上所述僅是本發明的優選實施方式，應當指出：對于本領域的技術人員來說，在不脫離本發明原理的前提下，還可以做出若干改進和潤飾，這些改進和潤飾，都應當視為本發明的保護范圍。