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隨著人類生活環境、生活水平和生活方式的變化以及醫學的進步，疾病譜發生了顯著的變化，一般性傳染病逐漸被控制，而惡性腫瘤則成為日益常見且嚴重威脅人類生命和生活質量的重要疾病之一。目前在中國乃至全世界，癌癥已成了導致人類死亡的第二大原因。近年來，分子腫瘤學和分子藥理學的不斷闡明腫瘤的本質，惡性腫瘤是機體自身細胞變得不受控制的增殖和擴散的疾病，是一類細胞增殖、分化異常的疾病。
Niraparib(分子實體為2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺),屬于PARP抑制劑，這是一類針對PARP基因的靶向藥物，它不是對任何癌癥都有效，而是主要用于BRCA1/2基因突變的病人，這體現了現在常說的癌癥“精準醫療”。
PARP全稱poly(ADP-ribose)polymerase，它能夠識別DNA單鏈斷點，啟動DNA修復。由于許多化療藥物誘導DNA損傷，而癌細胞又通過DNA修復產生耐藥性，因此1990s開始研發PARP抑制劑，試圖增強化療藥物的療效，PARP抑制劑的坎坷歷程就是從這里開始的。開始的研究很不順利，化療藥物聯合PARP抑制劑的毒性非常大，PARP抑制劑作為化療輔助藥物的初衷破產。然而2005年的兩篇Nature取得了突破性進展，單獨使用PARP抑制劑可以殺死DNA修復缺陷型癌細胞，特別是BRCA1/2突變型癌細胞(BRCA參與DNA修復)。
Niraparib預提交適應癥為BRCA基因突變相關的卵巢癌、乳腺癌，應該會是第二個上市的PARP抑制劑，去年阿斯利康已經上市了PARP抑制劑Olaparib奧拉帕尼(也叫Lynparza)，它因為效果顯著被批準用于BRCA突變的卵巢癌，銷售峰值預計會達到每年20億美元！YNPARZA(olaparib)奧拉帕尼硬膠囊劑為卵巢癌患者口服治療新藥，美國最初批準：2014年公司：AstraZeneca
卵巢癌的發病可能與以下幾個方面有關：癌癥發病外部因素(包括化學、物理、生物等致癌因子)；癌癥發病內部因素(包括免疫功能、內分泌、遺傳、精神因素等)，以及飲食營養失調和不良生活習慣等。多發生于圍絕經期的婦女。35歲以上者多發卵巢上皮性癌，而青年及幼年女性多為生殖細胞類惡性腫瘤。
卵巢惡性腫瘤尤其是上皮癌難以早期發現，病因不明，除遺傳性卵巢癌外，沒有一級預防措施，目前主張早診早治，爭取早期發現病變，有關早期診斷的研究正在進行中。
卵巢癌是美國婦科腫瘤的首要死亡原因，是女性癌癥死亡的第五大原因，只有不足40％的卵巢癌女性可以治愈。卵巢癌的發生率隨著年齡增加，60-70年齡段發病率最高，中位診斷年齡63歲，70％診斷時為進展期疾病。
流行病學研究已鑒定了卵巢癌的危險因素。懷孕和第一次生產≤25歲、使用口服避孕藥和母乳喂養可以減少30％-60％風險；從未生育過、＞35歲懷孕和第一次生產則增加卵巢癌風險。有數據顯示激素治療和盆腔炎癥性疾病可能會增加卵巢癌風險。卵巢刺激體外受孕增加卵巢LMP腫瘤風險。肥胖看起來與最具侵襲性的卵巢癌類型無關。有BRCA1和BRCA2基因型、受林奇綜合征影響的家族史(病人有2個或更多的一級親屬患有卵巢癌)與早期發病有關，此類病人占5％的卵巢癌病人。
高危女性(或有BRCA1或有BRCA2突變)預防性卵巢輸卵管切除可以減少卵巢癌和輸卵管癌，但可能患原發性腹膜癌。有時預防性卵巢輸卵管切除術后會發現隱匿性卵巢癌，說明要仔細的病理學檢查。手術風險包括腸道、膀胱、子宮、血管損傷。最近研究顯示輸卵管是一些卵巢癌和原發腹膜癌的起源。環境因素與卵巢癌的發生尚無結論性的結果。
原研公司在制備2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺對甲苯磺酸鹽一水合物時，用到了以下幾中方法：
路線1中為Journal of Medicinal Chemistry,2009,Vol.52,No.22報道合成路線：在合成Niraparib過程中，在還原吡啶環時用的是氧化鉑，該試劑成本較高，其中吡唑環的合成用的是疊氮化鈉，該步驟在放大制備中較危險，以避免使用該試劑，該路線最后合成出消旋的Niraparib后，采用超臨界手性分離柱進行手性拆分，該工藝成本高，不利于放大制備。
路線2Org.Process Res.Dev.2011,15,831–840報道：該合成路線首先通過手性拆分的方式得到(S)-3-(4-氨基苯基)哌啶，后與3-甲酰基-2-硝基苯甲酸甲酯縮合，并在疊氮化鈉的作用下構建了吡唑環，后在氨氣和酸的條件下合成出Niraparib分子，該路線中在還原吡啶環時采用的也是氧化鉑，成本較高，在構建吡唑環是采用的也是疊氮化鈉法，不利于放大生成。
路線3Org.Process Res.Dev.2014,18,215-227報道：(S)-3-(4-氨基苯基)啶是由(S)-3-(4-氨基苯基)-2哌啶酮的還原得到，而(S)-3-(4-氨基苯基)-2哌啶酮選用特定的酶利用生物發酵的方式制得，該方法具有一定的局限性，選用的酶需要特定的培養出，并且該合成路線較長，成本較高。
本發明采用路線4的合成路線，該路線最后采用Ulman反應來合2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酸甲酯,該方法的收率較高，反應條件較溫和，后在氨氣和對甲苯磺酸的條件下制得2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺對甲苯磺酸鹽一水合物,其中在還原吡啶環時采用的Rh/C，較原研的路線采用氧化鉑的成本降低較多。
本發明的目的在于避免現有方法的不足，縮短了制備路線，降低了合成的成本，提供一條反應溫和、易操作且手性純度較高的2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺對甲苯磺酸鹽一水合物的制備方法。
技術實現要素：
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本發明為公布一種制備2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺對甲苯磺酸鹽一水合物的方法,其中：
本發明的式3中用來還原吡啶環的試劑為氧化鉑、銠碳，優選銠碳,溶劑為甲醇，乙醇，其中氫氣壓力為8-15個大氣壓，優選12個大氣壓。
式4中在手性拆分3-(4-鹵代苯基)哌啶時，當鹵素原子可以為氯、溴、碘原子時，拆分試劑為L-酒石酸，L-(-)-二苯甲酰酒石酸，溶劑為甲醇，乙腈，乙醇，四氫呋喃，丙酮，優選甲醇。
式5中該反應步驟中會有副產物化合物B的生成，通過使用適當的催化劑，反應溶劑、無機堿、有機堿及反應溫度使生成主要產物為化合物A。
用于Ulman反應的(S)-3-(4-鹵代苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯中的鹵素原子可以為氯、溴、碘、三氟甲磺酸基，其中優選溴、碘、三氟甲磺酸基。
用于Ulman反應的(S)-3-(4-鹵代苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯中鹵素原子為氯原子時，反應的催化劑為氯化亞銅，溴化亞銅，碘化亞銅，其中優選碘化亞銅，溶劑為N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、N-甲基吡咯烷酮，優選N-甲基吡咯烷酮，二甲亞砜，使用的堿為喹啉及碳酸鈉，反應溫度為100-160℃，優選150-160℃。
用于Ulman反應的(S)-3-(4-鹵代苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯中鹵素原子為溴原子時，反應的催化劑為氯化亞銅，溴化亞銅，碘化亞銅，其中優選溴化亞銅、碘化亞銅，溶劑為N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、N-甲基吡咯烷酮，優選N-甲基吡咯烷酮，二甲亞砜，使用的堿為喹啉及碳酸鈉，反應溫度為100-160℃，優選140-150℃。
用于Ulman反應的(S)-3-(4-鹵代苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯中鹵素原子為碘原子時，反應的催化劑為氯化亞銅，溴化亞銅，碘化亞銅，其中優選溴化亞銅、碘化亞銅，溶劑為N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、N-甲基吡咯烷酮，優選N-甲基吡咯烷酮，二甲亞砜，使用的堿為喹啉及碳酸鈉，反應溫度為100-160℃，優選120-130℃。
用于Ulman反應的原料為(S)-3-(4-三氟甲磺酸酐苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯時，反應的催化劑為氯化亞銅，溴化亞銅，碘化亞銅，其中優選溴化亞銅、碘化亞銅，溶劑為N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、N-甲基吡咯烷酮，優選N-甲基吡咯烷酮，二甲亞砜，使用的堿為喹啉及碳酸鈉，反應溫度為100-160℃，優選140-150℃。
式3的合成操作為：在高壓釜中，加入3-(4-鹵代苯基)吡啶或3-(4-三氟甲磺酸基苯基)吡啶，溶于溶劑中(甲醇、乙醇)中，加入鹽酸、催化劑，在通入氫氣，在一定的壓力下反應，后過濾，濾液減壓蒸出，加入乙酸乙酯溶解，并用氫氧化鈉溶液洗，減壓蒸出溶劑得產物。
式4的合成操作為：在高壓釜中，加入3-(4-鹵代苯基)吡啶或3-(4-三氟甲磺酸基苯基)吡啶，溶于溶劑中(甲醇、乙醇)中，加入鹽酸、催化劑，在通入氫氣，在一定的壓力下反應，后過濾，濾液減壓蒸出，加入乙酸乙酯溶解，并用氫氧化鈉溶液洗，減壓蒸出溶劑得產物。
式5的合成操作為：在氮氣保護下，將1H-吲唑-7-甲酸甲酯中加入溶劑溶解，后加入哌啶化合物，加入催化劑、有機堿、無機堿，攪拌均勻后加熱至一定溫度，反應24小時，后降至室溫，過濾出不溶物后，加入檸檬酸溶液，將至0℃，析出固體，過濾出固體，并將固體減壓干燥，得產品。
具體實施方式
實例1將化合物1 50.0g(0.32mol)中加入150mL濃硫酸,并加入Ag2SO4(50.0g 0.16mol)，將液溴(51.2g,0.32mol)緩慢滴加到反應液中，滴加完畢后，在室溫下反應4小時后，過濾出不溶解物，將濾液緩慢加入到300mL冰水混合物中，并不斷攪拌，有固體析出，過濾出固體，后在45℃下真空干燥,得淡黃色48.5g。
實例2化合物3得制備參照實例1
實例3在高壓反應釜中，將化合物2(10.0g,0.043mol)中加入120mL甲醇中，加入鹽酸11mL，加入銠碳(0.80g,5％)后通入氫氣，后在12個大氣壓下反應24小時，反應完畢后，過濾出固體，并將濾液中甲醇大部分減壓蒸出，加入1mL氫氧化鈉溶液130mL，攪拌20分鐘后，用乙酸乙酯萃取2次(2*100mL)，有機相用飽和檸檬酸洗1次(100mL)，有機相用無水硫酸鈉干燥，將有機相加壓蒸出得淡黃色固體8.6g。
實例4化合物5，6，7的制備參照實例3
實例5將化合物4(25g,0.105mol)中加入乙腈110mL，加熱至回流后，分批加入L-酒石酸(14g,0.095mol)，加入完畢后在回流2小時，緩慢降至10℃(1.5小時內)，并在該溫度下攪拌過夜，過濾出固體后，將固體中加入乙醇85mL，加熱至回流后并攪拌1小時，后降至室溫析晶8小時，過濾出固體，并減壓干燥(45℃)得類白色固體15.80g，將所得固體中加入乙酸乙酯50mL，并加入0.1M氫氧化鈉溶液30mL，攪拌20分鐘后，用乙酸乙酯萃取2次(2*50mL)，有機相用飽和檸檬酸洗1次(100mL)，有機相用無水硫酸鈉干燥，將有機相加壓蒸出得淡黃色油狀物9.20g，直接用于下一步反應。
實例6化合物9，10，11的制備參照實例5
實例7將化合物8(9.20g,0.038mol)中加入二氯甲烷60mL，二碳酸二叔丁酯(10.8g,0.05mol)，加入三乙胺(5.70g,0.057mol)，DMAP(0.460g,3.80mmol),在室溫下反應8小時，將反應液用飽和碳酸氫鈉洗，無水硫酸鈉干燥，將有機相加壓蒸出得淡黃色固體11.2g。
實例8化合物13，14，15的制備參照實例7
實例9將化合物16(20.0g,0.103mol)中加入1,2-二氯乙烷100mL，乙酸20mL，攪拌溶解后加入乙酸鉀(2.0g,0.021mol)，亞硝酸異戊酯(24.1g,0.206mol),加熱至回流，并在該溫度下反應24小時，冷卻至室溫，反應液用飽和碳酸鈉溶液洗，后將溶液減壓蒸出，殘留液體中加入乙醇80mL，在冰浴下滴加入濃鹽酸10mL，并在該溫度下攪拌2小時，后過濾出固體，得淡黃色固體，將所得固體中加入乙酸乙酯90mL，并加入飽和碳酸鈉溶液100mL，攪拌1小時后，將有機相分液，水相用乙酸乙酯洗2次(2*50mL)，有機相用無水硫酸鈉干燥，后減壓蒸出溶劑，得淡黃色固體12.6g。
實例10在氮氣保護下，將化合物17(5.5g,0.031mol)，化合物12(10.0g,0.029mol)中加入N-甲基吡咯烷酮70mL，并加入喹啉(400mg,3.1mmol),碳酸鈉(7.7g,0.073mol)，碘化亞銅(450mg,2.3mmol),加熱至145℃反應24小時，后將至室溫，過濾出不溶物，將濾液中加入水140mL，有固體析出，過濾出固體，減壓干燥(45℃)8小時后得淡黃色固體9.1g。
實例11化合物18的合成可以通過以上化合物(化合物13，14，15)與化合物17反應制得，具體可以參照實例10的制備方式來實施。
實例12在高壓反應釜中，將化合物18(8.2g,0.019mol)中加入甲醇60mL，通入氨氣，并加熱至65℃下反應16小時，反應完后，取出反應液，加入水0.5mL，對甲苯磺酸(6.5g,0.038mol)，并在10℃下反應8小時，有固體析出，過濾出固體并在30℃下真空干燥得淡褐色固體7.5g。