本發明屬于化學工程醫藥結晶
技術領域：
，具體涉及一種1/5水頭孢孟多酯鈉化合物及其制法。
背景技術：
：頭孢孟多酯鈉是由美國Lilly公司于1972年創制成功，1978年首先在英國上市，頭孢孟多酯鈉別名為甲酸(酰)芐四唑頭孢菌素鈉、羥芐四唑頭孢菌素、頭孢羥唑、羥唑頭孢菌素、先鋒羥芐唑、頭孢孟多甲酸酯鈉、先鋒羥芐唑等，是一種殺菌作用強的第2代半合成頭孢菌素，兼有第1代和第3代頭孢菌素的某些優點，對β-內酰胺酶較穩定，抗菌譜廣。文獻報道，頭孢孟多酯鈉的合成主要有以下幾條路線：路線1，以3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮雜二環辛-2-烯-2羧酸為起始原料，3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮雜二環辛-2-烯-2羧酸與1-甲基-5-巰基-1,2,3,4-四氮唑反應生成中間體(6R,7R)-7氨基-3[(Z)-2-(4-甲基噻唑)-5-基]乙烯基-8氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，(6R,7R)-7氨基-3[(Z)-2-(4-甲基噻唑)-5-基]乙烯基-8氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸與甲酰基扁桃酰氯反應生成頭孢孟多酯酸，與異辛酸鈉成鹽得到頭孢孟多酯鈉，該工藝采用水相法引入甲巰四氮唑，需在較高溫度下進行，反應物3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮雜二環辛-2-烯-2羧酸和生成物(6R,7R)-7氨基-3[(Z)-2-(4-甲基噻唑)-5-基]乙烯基-8氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸均容易降解，產品純度較低。同時草酰氯價格高、毒性大，且使用草酰氯使得手性碳原子產生外消旋體，產物中含有異構體。路線2，甲?；馓宜崤c1-甲基-5-巰基-1,2,3,4-四氮唑反應生成活性酯，再與(6R,7R)-7氨基-3[(Z)-2-(4-甲基噻唑)-5-基]乙烯基-8氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸反應生成頭孢孟多酸，與異辛酸鈉成鹽得到頭孢孟多酯鈉。該工藝使用了DCC等毒性較大和過敏性較大的物質，生產上需要進行嚴格的勞動保護。路線3，以(6R,7R)-7氨基-3[(Z)-2-(4-甲基噻唑)-5-基]乙烯基-8氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸為起始原料，經硅烷化保護的(6R,7R)-7氨基-3[(Z)-2-(4-甲基噻唑)-5-基]乙烯基-8氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸與甲?；馓阴Ｂ确磻深^孢孟多酸，與異辛酸鈉成鹽得到頭孢孟多酯鈉。該工藝使用了六甲基二硅胺烷保護7位氨基和2位羧基，反應中產生的副產物NH3影響酰化反應，需要較長時間才能將其清除干凈，反應時間長，成本高，同時加入傅酸劑N,N-二甲基苯胺中和反應中產生的HCl，由于N,N-二甲基苯胺有致癌毒性，因此生產安全性難以保證。路線4，以(6R,7R)-7氨基-3[(Z)-2-(4-甲基噻唑)-5-基]乙烯基-8氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸為起始原料，步驟與合成路線2基本相同，只是硅烷化試劑不同，采用氯硅烷和胺烷混合硅烷化試劑，硅胺烷產生的副產物NH3可以被氯硅烷產生的HCl中和，不需要加入N,N-二甲基苯胺，增加了操作的安全性，減少了環境污染。此外，上述方法制備的頭孢孟多酯鈉化合物為無水物，存在著儲存穩定性差、熱分解溫度低、流動性差、易吸濕等等嚴重問題。從而影響產品質量，造成制劑產品不澄清，濁度不合格，并且降低了制劑的穩定性。本發明在路線3和路線4的基礎上對頭孢孟多酯鈉化合物的合成工藝進行了改進和優化，從而獲得一種性能更為優良的頭孢孟多酯鈉化合物。技術實現要素：本發明公開了一種頭孢孟多酯鈉新的溶劑化物，更具體的為1/5水頭孢孟多酯鈉化合物，即每摩爾頭孢孟多酯鈉化合物含1/5摩爾水，分子式為：分子量為：516.09，結構式為：本發明所述的1/5水頭孢孟多酯鈉化合物，具體制備方法包括：(1)將乙腈、3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮雜二環辛-2-烯-2羧酸、甲巰四氮唑、三氟化硼/乙腈絡合物混合，升溫，快速攪拌反應，反應結束后降溫，將反應液與預冷的純化水進行混合，緩慢攪拌至有晶體析出后，再攪拌30min，加入氨水調節pH值，控制溫度，養晶，過濾，丙酮洗滌，真空干燥得到白色結晶性粉末(6R,7R)-7氨基-3[(Z)-2-(4-甲基噻唑)-5-基]乙烯基-8氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸；(2)將(6R,7R)-7氨基-3[(Z)-2-(4-甲基噻唑)-5-基]乙烯基-8氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸與乙酸乙酯混合，常溫攪拌，加入N,O-雙三甲硅基乙酰胺，升溫，快速攪拌反應至體系澄清，降溫，緩慢加入甲?；馓宜狨Ｂ龋赢吷郎胤磻?，加入純化水，攪拌，靜置分層，棄去水相，有機相加入活性碳和無水MgSO4攪拌脫色，過濾，控制溫度減壓濃縮至得到白色粘稠固體，加入有機溶劑，攪拌溶解，加入活性炭攪拌脫色，過濾，得到頭孢孟多酯酸溶液；(3)將頭孢孟多酯酸溶液降溫，快速加入用有機溶劑溶解的異辛酸鈉，攪拌升溫，養晶，過濾，洗滌，真空干燥，得到頭孢孟多酯鈉化合物。上述制備方法中，步驟(1)中所述的升溫至30～40℃，所述的反應時間為2～3h，所述的反應結束后降溫至0～5℃，所述的純化水冷卻溫度為0～5℃，所述的滴加氨水調節pH值至3.0～3.4。上述制備方法中，步驟(2)中所述的加入N,O-雙三甲硅基乙酰胺后升溫至30～35℃，所述的反應結束后降溫至-16～-10℃，加入甲酰基扁桃酸酰氯后升溫至-5～0℃，所述的加入甲?；馓宜狨Ｂ群蠓磻?～2h，所述的減壓濃縮的溫度控制為≤30℃，所述的有機溶劑為體積比為2:1的丙酮和無水乙醇的混合溶液。上述制備方法中，步驟(3)中所述的頭孢孟多酯酸溶液降溫至8～10℃，所述的有機溶劑為體積比為2:1的丙酮和無水乙醇的混合溶液，所述的升溫至28～32℃。卡爾費休法是各種測定物質中含有水分方法中最為專一、準確的方法之一，已被列為許多物質中水分測定的基本方法，尤其是對有機化合物，結果準確可靠。本發明公開的頭孢孟多酯鈉化合物用卡爾費休法測定水分含量在0.68％-0.72％之間，理論水分含量為0.70％，可確定本發明頭孢孟多酯鈉化合物含有1/5摩爾水。本發明所述的1/5水頭孢孟多酯鈉化合物，其紅外光譜在波數為3345.2±2cm-1，3319.5±2cm-1，1760.9±2cm-1，1682.7±2cm-1，1637.8±2cm-1，1533.7±2cm-1，1394.4±2cm-1，1238.5±2cm-1，1166.9±2cm-1，1065.9±2cm-1處有特征吸收峰，如附圖1所示。紅外光譜測試條件為：安捷倫Cary630，溴化鉀壓片。本發明所述的1/5水頭孢孟多酯鈉化合物，其TG分析結果顯示，1/5水頭孢孟多酯鈉化合物的失重百分率計算結果可知，失重約為0.70％，頭孢孟多酯鈉分子中水的理論百分含量是0.70％，參照卡爾費休法測得頭孢孟多酯鈉水分含量為0.68～0.72％，而實驗測得TG失重為0.70％，與理論水基本相符。因此可推斷頭孢孟多酯鈉TG失重是脫除水所致，且每摩爾頭孢孟多酯鈉含1/5摩爾水。如附圖2所示。數據由熱分析-質譜聯用儀(NETZSCHSTA449C)分析得到。分析條件為：樣品2～10mg，氧化鋁坩堝，高純氮氣做反應氣和保護氣，流量分別為40ml/min和30ml/min，升溫速率10K/min，溫度測試范圍為25～450℃。樣品分解溫度約為203.2℃。本發明所述的1/5水頭孢孟多酯鈉化合物，其DSC分析結果顯示，在約200.8℃有吸熱峰，在約206.9℃有放熱峰。如附圖3所示。DSC數據由熱分析-質譜聯用儀(NETZSCHSTA449C)分析得到，分析條件為：樣品2～10mg，氧化鋁坩堝，高純氮氣做反應氣和保護氣，流量分別為40ml/min和30ml/min。升溫速率10℃/min，溫度范圍25～450℃。本發明提供的1/5水頭孢孟多酯鈉化合物的制備方法優點為：收率高、成本低、產品品質穩定。所制備的1/5水頭孢孟多酯鈉化合物含量和純度優于藥典規定。本發明提供的1/5水頭孢孟多酯鈉化合物熱穩定性好，DSC分析表明其在約200.8℃有吸熱峰，在約206.9℃有放熱峰。加速穩定性試驗表明本發明1/5水頭孢孟多酯鈉化合物的穩定性優于頭孢孟多酯鈉無水物。本發明提供的1/5水頭孢孟多酯鈉化合物與頭孢孟多酯鈉無水物相比更不易吸濕。因此本發明提供的1/5水頭孢孟多酯鈉化合物在穩定性、抗濕性方面優于頭孢孟多酯鈉無水物，具有更廣泛的應用前景。本發明的進一步的目的，提供了一種含1/5水頭孢孟多酯鈉化合物的藥物組合物。優選地，所述藥物組合物包含1/5水頭孢孟多酯鈉化合物和藥學上接受的賦形劑。更有選地，藥物組合物選自藥學上可接受的劑型。附圖說明圖1為1/5水頭孢孟多酯鈉化合物的傅里葉紅外光譜圖。圖2為1/5水頭孢孟多酯鈉化合物的TG分析圖譜。圖3為1/5水頭孢孟多酯鈉化合物的DSC分析圖譜。具體實施方式下面將通過具體實施方式對本發明做進一步說明，但并不因此將本發明限制在所述的實施例范圍中，本領域的技術人員應理解，對本
發明內容所做的等同替換，或相應的改進，仍屬于本發明的保護范圍之內。實施例11/5水頭孢孟多酯鈉化合物的制備(1)將1L乙腈、200g3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮雜二環辛-2-烯-2羧酸、1kg甲巰四氮唑、900ml三氟化硼/乙腈絡合物混合，升溫至30℃，快速攪拌反應2h，反應結束后降溫至0℃，將反應液與1.5L預冷至0℃的純化水進行混合，緩慢攪拌至有晶體析出后，再攪拌30min，加入10％的氨水調節pH值至3.0，控制溫度0～5℃，養晶2h，過濾，1L的丙酮洗滌2次，真空干燥，得到白色結晶性粉末(6R,7R)-7氨基-3[(Z)-2-(4-甲基噻唑)-5-基]乙烯基-8氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸221g；(2)將(6R,7R)-7氨基-3[(Z)-2-(4-甲基噻唑)-5-基]乙烯基-8氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸與2L乙酸乙酯混合，常溫攪拌20min，加入300gN,O-雙三甲硅基乙酰胺，升溫至30℃，快速攪拌反應至體系澄清，降溫至-16℃，緩慢加入150ml甲酰基扁桃酸酰氯，加畢升溫至0℃反應1h，加入1L純化水，攪拌30min，靜置分層，棄去水相，有機相加入20g活性碳和60g無水MgSO4攪拌脫色，過濾，控制溫度≤30℃,減壓濃縮至得到白色粘稠固體，加入2.25L體積比為2:1的丙酮和無水乙醇的混合溶劑，攪拌溶解，加入20g活性炭攪拌脫色，過濾，得到頭孢孟多酯酸溶液；(3)將頭孢孟多酯酸溶液降溫至8℃，快速加入用600ml丙酮和無水乙醇(2:1)的混合溶液溶解的異辛酸鈉(100g)，攪拌升溫至30℃，養晶1.5h，過濾，分別用1L無水乙醇和1L丙酮洗滌，真空干燥，得到頭孢孟多酯鈉化合物299g。實施例21/5水頭孢孟多酯鈉化合物的制備(1)將1.5L乙腈、300g3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮雜二環辛-2-烯-2羧酸、1.5kg甲巰四氮唑、1.4L三氟化硼/乙腈絡合物混合，升溫至40℃，快速攪拌反應1h，反應結束后降溫至5℃，將反應液與2.25L預冷至5℃的純化水進行混合，緩慢攪拌至有晶體析出后，再攪拌30min，加入10％的氨水調節pH值至3.4，控制溫度0～5℃，養晶3h，過濾，1.5L的丙酮洗滌2次，真空干燥，得到白色結晶性粉末(6R,7R)-7氨基-3[(Z)-2-(4-甲基噻唑)-5-基]乙烯基-8氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸324g；(2)將(6R,7R)-7氨基-3[(Z)-2-(4-甲基噻唑)-5-基]乙烯基-8氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸與3L乙酸乙酯混合，常溫攪拌30min，加入450gN,O-雙三甲硅基乙酰胺，升溫至35℃，快速攪拌反應至體系澄清，降溫至-10℃，緩慢加入225ml甲?；馓宜狨Ｂ龋赢吷郎刂?2℃反應1.5h，加入1.5L純化水，攪拌30min，靜置分層，棄去水相，有機相加入30g活性碳和90g無水MgSO4攪拌脫色，過濾，控制溫度≤30℃,減壓濃縮至得到白色粘稠固體，加入3.38L體積比為2:1的丙酮和無水乙醇的混合溶劑，攪拌溶解，加入30g活性炭攪拌脫色，過濾，得到頭孢孟多酯酸溶液；(3)將頭孢孟多酯酸溶液降溫至10℃，快速加入用900ml丙酮和無水乙醇(2:1)的混合溶液溶解的異辛酸鈉(150g)，攪拌升溫至32℃，養晶2h，過濾，分別用1.5L無水乙醇和1.5L丙酮洗滌，真空干燥，得到頭孢孟多酯鈉化合物451g。實施例31/5水頭孢孟多酯鈉化合物的制備(1)將1.25L乙腈、250g3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮雜二環辛-2-烯-2羧酸、1.25kg甲巰四氮唑、1.17L三氟化硼/乙腈絡合物混合，升溫至35℃，快速攪拌反應2h，反應結束后降溫至3℃，將反應液與1.88L預冷至2℃的純化水進行混合，緩慢攪拌至有晶體析出后，再攪拌30min，加入10％的氨水調節pH值至3.2，控制溫度0～5℃，養晶2h，過濾，1.3L的丙酮洗滌2次，真空干燥，得到白色結晶性粉末(6R,7R)-7氨基-3[(Z)-2-(4-甲基噻唑)-5-基]乙烯基-8氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸262g；(2)將(6R,7R)-7氨基-3[(Z)-2-(4-甲基噻唑)-5-基]乙烯基-8氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸與2.5L乙酸乙酯混合，常溫攪拌30min，加入375gN,O-雙三甲硅基乙酰胺，升溫至32℃，快速攪拌反應至體系澄清，降溫至-12℃，緩慢加入188ml甲?；馓宜狨Ｂ?，加畢升溫至-5℃反應1.5h，加入1.25L純化水，攪拌30min，靜置分層，棄去水相，有機相加入25g活性碳和75g無水MgSO4攪拌脫色，過濾，控制溫度≤30℃,減壓濃縮至得到白色粘稠固體，加入2.82L體積比為2:1的丙酮和無水乙醇的混合溶劑，攪拌溶解，加入25g活性炭攪拌脫色，過濾，得到頭孢孟多酯酸溶液；(3)將頭孢孟多酯酸溶液降溫至10℃，快速加入用750ml丙酮和無水乙醇(2:1)的混合溶液溶解的異辛酸鈉(125g)，攪拌升溫至28℃，養晶2h，過濾，分別用1.25L無水乙醇和1.25L丙酮洗滌，真空干燥，得到頭孢孟多酯鈉化合物371g。對比例1頭孢孟多酯鈉化合物的制備(無水物)根據文獻報道線路1的方法制備頭孢孟多酯鈉化合物(1)272g3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮雜二環辛-2-烯-2羧酸溶于2L水和1L丙酮的混合溶劑中，邊攪拌邊加入碳酸氫鈉飽和溶液，控制溫度45℃，加入2L10％的1-甲基1H-四唑-5-硫醇丙酮溶液，攪拌混合，80℃反應3h，冷卻至10℃,6mol/L的鹽酸調節pH值至3.9，結晶，過濾，洗滌，干燥，得(6R,7R)-7氨基-3[(Z)-2-(4-甲基噻唑)-5-基]乙烯基-8氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸269g；(2)將15.2gD-扁桃酸加入2.5L甲酸中，室溫放置2天，加壓干燥，將干燥固體溶于苯中，加入180ml草酰氯和4ml甲基甲酰胺，攪拌2h，真空濃縮，得D-扁桃酸酰氯草酸酯；(3)將D-扁桃酸酰氯草酸酯、(6R,7R)-7氨基-3[(Z)-2-(4-甲基噻唑)-5-基]乙烯基-8氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸和360g碳酸氫鈉溶于1L水和5L丙酮混合溶液(2℃)中，攪拌1h，然后室溫攪拌2h，減壓除掉丙酮，加入1L水和2L乙酸乙酯的混合溶液，鹽酸溶液調節pH值至2.0，過濾，分層，收集有機層，真空濃縮得油狀物，加入10％碳酸氫鈉溶液2.5L，混合攪拌2h，加入乙酸乙酯5L，冰浴冷卻，鹽酸調節pH值至2.0，收集有機層，減壓濃縮，得頭孢孟多酯酸，將頭孢孟多酯酸溶于500ml乙醇中，加入260ml1mol/L的乙酸鈉乙醇溶液，攪拌，冷卻，結晶，得頭孢孟多酯鈉化合物(無水物)115g。對比例2根據現有技術文獻CN101829118A制備得到2.5個結晶水的頭孢孟多酯鈉水合物采用該專利文獻實施例1相同的制備方法，在室溫條件下，將2.6g頭孢孟多酯鈉固體溶解于5.2mL蒸餾水中，然后加入47mL的異丙醇和乙醚的有機混合溶液(異丙醇與乙醚的體積比為1∶2.5)，在5℃靜置5小時，得到白色晶體，過濾，濾餅用乙醇洗滌二次，真空干燥后2小時，得到含2.5個結晶水的頭孢孟多酯鈉水合物晶體。實驗1測定1/5水頭孢孟多酯鈉化合物的傅里葉紅外光譜圖1、儀器試劑：安捷倫Cary630紅外光譜儀、手動粉末壓片機、紅外燈、研缽、鑷子、藥勺、樣品支架、溴化鉀(光譜純)。2、樣品制備：(1)打開電腦、安裝連接紅外光譜儀，預熱待用；(2)取500mg溴化鉀放入研缽中，研磨20分鐘，至溴化鉀為均勻白色粉末；(3)取大約200mg適量溴化鉀粉末放入壓片模具中，將壓片模具置于壓片機上，調整至20MPa，保持1min；(4)將壓好的溴化鉀空白片置于紅外燈下烘烤2小時；(5)另取約2mg樣品和300mg溴化鉀放入研缽中，研磨20分鐘，至溴化鉀與樣品混合均勻；(6)取大約200mg適量溴化鉀與樣品的混合粉末放入壓片模具中，將壓片模具置于壓片機上，調整至20MPa，保持1min；(7)將壓好的溴化鉀樣品片置于紅外燈下烘烤2小時。3、測試方法：(1)首先將空白片用樣品支架固定好，放入紅外光譜儀的透射倉中，按照程序設定進行背景信號采集；(2)背景信號采集完成后，將空白片取下，用樣品支架把樣品片固定好，按同樣的方法進行信號采集；(3)樣品信號采集完成后，將數據導出，保存待處理。4、數據處理：(1)打開安捷倫數據處理軟件，導入數據文件；(2)對數據文件進行基線校正、標峰等操作，處理完成后，將文件保存。5、結果實驗2測定1/5水頭孢孟多酯鈉化合物的TG分析圖譜檢測儀器：熱分析-質譜聯用儀(NETZSCHSTA449C)。檢測條件：樣品2～10mg，氧化鋁坩堝，高純氮氣做反應氣和保護氣，流量分別為40ml/min和30ml/min，升溫速率10K/min，溫度測試范圍為25～450℃。實驗操作：1、開機，基線測試(浮力效應修正——修正曲線)。放坩堝準備一對干凈的坩堝，分別作為參比坩堝與樣品坩堝放到支架上。坩堝是否加蓋視后面的樣品測試而定。關閉爐體。(若已由原先做好的基線，可跳過此步驟，直接放樣品)。2、設置參數，開始測試。輸入樣品名稱、編號、所使用的氣體及流量等參數，開始測量。3、測量完成，進行數據分析，拿出樣品，關閉儀器。實驗3測定1/5水頭孢孟多酯鈉化合物的DSC分析圖譜檢測儀器：熱分析-質譜聯用儀(NETZSCHSTA449C)檢測條件：樣品2～10mg，氧化鋁坩堝，高純氮氣做反應氣和保護氣，流量分別為40ml/min和30ml/min。升溫速率10℃/min，溫度范圍25～450℃。實驗操作：1、開機，基線測試(浮力效應修正——修正曲線)。放坩堝準備一對干凈的坩堝，分別作為參比坩堝與樣品坩堝放到支架上。坩堝是否加蓋視后面的樣品測試而定。關閉爐體。(若已由原先做好的基線，可跳過此步驟，直接放樣品)。2、設置參數，開始測試。輸入樣品名稱、編號、所使用的氣體及流量等參數，開始測量。3、測量完成，進行數據分析，拿出樣品，關閉儀器。試驗例1穩定性考察本發明人對本發明實施例1制備的1/5水頭孢孟多酯鈉化合物和對比例1制備的頭孢孟多酯鈉化合物，以及對比例2制備的2.5結晶水的頭孢孟多酯鈉水合物進行了加速穩定性考察試驗?？疾鞐l件為溫度40℃±2℃、相對濕度75％±5％。放置6個月，分別于0、1、2、3、6月末取樣?？疾熘笜藶樾誀?、澄清度、水分、酸度、頭孢孟多、2-乙基己酸和有關物質。試驗例2引濕性考察將本發明實施例1制備的1/5水頭孢孟多酯鈉化合物與對比例1制備的頭孢孟多酯鈉化合物，以及對比例2制備的2.5結晶水的頭孢孟多酯鈉水合物置于動態蒸汽吸附儀中40℃條件下，記錄三小時內重量變化小于0.01g時的重量，試驗結果如下：相對濕度RH/％實施例1重量變化率對比例1重量變化率對比例2重量變化率00001000020000300.010.030.01400.040.070.06500.420.890.75600.560.940.84700.911.521.27結論：本發明實施例1提供的1/5水頭孢孟多酯鈉化合物更不易吸濕。試驗例3流動性考察本發明人對本發明實施例3和對比例1所制備頭孢孟多酯鈉，以及對比例2制備的2.5結晶水的頭孢孟多酯鈉水合物采取漏斗法測定休止角，對頭孢孟多酯鈉的流動性進行了研究。休止角檢測結果:休止角檢測結果:實施例休止角θ實施例329.1°對比例135.4°對比例232.4°結論：本發明制備的1/5水頭孢孟多酯鈉化合物的流動性明顯高于對比例1頭孢孟多酯鈉化合物和對比例2的2.5結晶水的頭孢孟多酯鈉水合物，可以滿足不同制劑制備的需要。試驗例4溶解性考察將實施例1和對比例1所制備的頭孢孟多酯鈉，以及對比例2制備的2.5結晶水的頭孢孟多酯鈉水合物分別溶于水溶液中，震搖20min，通過檢測含量計算實施例1、對比例1和對比例2所制備化合物在水中的溶解度。溶解度檢測結果實施例溶解度實施例10.75g/ml對比例10.43g/ml對比例20.52g/ml結論：本發明實施例1制備的1/5水頭孢孟多酯鈉化合物的溶解性明顯好于對比例1頭孢孟多酯鈉化合物和對比例2的2.5結晶水的頭孢孟多酯鈉水合物。當前第1頁1 2 3