本發明屬于醫藥化工領域，具體涉及類風濕性關節炎藥物巴瑞替尼新中間體及其合成方法和用該中間體制備巴瑞替尼的方法。
背景技術：
巴瑞替尼(baricitinib)是美國禮來制藥公司與incyte制藥公司合作開發的選擇性口服jak1/jak2抑制劑，能抑制il-6和il-23等多種炎性細胞因子的細胞內信號傳導，用于治療自身免疫性疾病及相關炎癥，如類風濕性關節炎、銀屑病和糖尿病性腎病等。ema已于2017年2月13號批準baricitinib作為單藥或聯合甲氨蝶呤，用于對一種或多種疾病修飾抗風濕藥物(dmard)治療緩解不足或不耐受的中度至重度活動性類風濕性關節炎(ra)成人患者的治療。
巴瑞替尼化學名為：1-(乙基磺酰基)-3-[4-(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基]-3-氮雜環丁烷乙腈，結構式如下：
pct專利wo2009114512公開報道了巴瑞替尼及其關鍵中間體的制備方法如下：
該路線制備關鍵中間體2-[1-(乙基磺酰基)-3-氮雜環丁亞基]乙腈時步驟較長，并且使用了鈀碳加氫，導致該片段成本過高；路線使用2-(三甲基硅)乙氧基甲基保護4-氯吡咯并嘧啶時需要使用氫化鈉，工藝放大操作危險性大，并且后續脫保護額外增加了反應步驟，副產物較多，路線效率較低，工藝成本較高。
pct專利wo2016205487a對巴瑞替尼的合成方法進行了改進，報道了如下路線，利用乙磺酰基保護3-羥基氮雜環丁烷，然后經過氧化反應和wittig反應得到關鍵中間體2-[1-(乙基磺酰基)-3-氮雜環丁亞基]乙腈，然后與4-吡唑硼酸頻那醇酯反應，再與4-氯吡咯并嘧啶衍生物發生suzuki偶聯反應，最后酸解脫去保護基得到巴瑞替尼產品。
但是該路線3-羥基氮雜環丁烷起始原料仍然比較昂貴，我們重復該路線時，發現其關鍵中間體1-(乙基磺酰基)-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)-1h-吡唑-1-基]-3-氮雜丁烷乙腈穩定性差，導致分離純化困難，并且在后面的suzuki偶聯反應中容易變質，使得最終產品的收率和純度都不是特別理想。
技術實現要素：
針對現有技術的不足，本發明的目的是提供一種巴瑞替尼新中間體及利用該中間體制備最終產品的方法，該方法工藝路線簡單、成本低廉、適宜工業化生產，
為實現發明目的，本發明提供了一種巴瑞替尼中間體化合物8，其結構式為：
另一方面，本發明提供了巴瑞替尼關鍵中間體化合物8的合成方法，包括如下步驟：
(1)化合物1在堿的作用下與乙基磺酰氯反應得到化合物2；
(2)化合物2在堿的作用下進行環合反應得到中間體式3；
(3)化合物3在合適的體系中進行氧化得到化合物4；
(4)化合物4與三苯基膦乙腈反應，完成wittig反應，經過系列簡單處理得到化合物5；
(5)化合物6在酸的作用下脫去保護基再與新戊二醇反應得到化合物7；
(6)將化合物5與化合物7在催化劑作用下進行加成反應得到化合物8；
作為優選，所述步驟1)中堿選自選自磷酸鉀、磷酸氫二鉀、醋酸鈉、醋酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、二異丙基乙胺、三乙胺、1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)或三乙烯二胺(dabco)；反應溶劑選自水、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、四氫呋喃、1,4-二氧六環、乙腈或丙酮等；反應溫度為-10～50℃。
作為優選，所述步驟2)的環合反應中堿選自選自氫化鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、二異丙基氨基鋰、六甲基二硅基胺基鋰、六甲基二硅基胺基鈉、二異丙基乙胺、三乙胺、1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)或三乙烯二胺(dabco)；反應溶劑選自n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、四氫呋喃、1,4-二氧六環、乙腈或丙酮等；反應溫度為-10～80℃。
作為優選，所述步驟3)的氧化反應中，選用的催化劑為2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(tempo)、4-乙酰氨基-2,2,6,6-四甲基-1-哌啶氧(4-acetamido-tempo)或不加催化劑；氧化劑選自次氯酸鈉、ncs、dbdmh、三氧化硫吡啶/二甲基亞砜、三氟醋酐/二甲基亞砜或草酰氯/二甲基亞砜體系；添加劑選自三乙胺、二異丙基乙胺、醋酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、溴化鈉或四丁基溴化銨的一種或多種組合；溶劑選自水、乙腈、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、二甲基亞砜或甲苯中的一種或多種；反應溫度為-78～90℃。
作為優選，所述步驟4)的wittig反應中溶劑選自甲苯、乙腈、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二氧六環、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；反應溫度為-10～80℃。
作為優選，所述步驟5)的反應中酸選自選自鹽酸、硫酸、對甲苯磺酸等；反應溶劑選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、四氫呋喃、1,4-二氧六環、乙腈或丙酮等；反應溫度為0～80℃。
作為優選，所述步驟6)的加成反應中催化劑選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)、三乙烯二胺(dabco)、硫脲、四甲基胍或2-叔丁基-1,1,3,3-四甲基胍等；反應溶劑選自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、丙酮、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、四氫呋喃或1,4-二氧六環等；反應溫度為-10～80℃。
本發明還涉及巴瑞替尼的合成方法，包括如下步驟：
(1)化合物8與化合物9通過鈀催化的suzuki偶聯反應，得到化合物式10；
其中，r3為h、boc或對甲苯磺酰基(ts)
當r3為h時，化合物10即巴瑞替尼；
(2)r3為boc或ts時，將化合物式10脫保護得到巴瑞替尼產品；
作為優選，所述的偶聯反應中，選用的催化劑為醋酸鈀、氯化鈀、四三苯基膦鈀、二(三苯基膦)二氯化鈀或[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(pd(dppf)cl2)等；不用配體或選用三苯基膦、三環己基膦、三叔丁基膦、二叔丁基三苯基膦、2-(二環己基膦基)聯苯或1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(dppf)、binap、s-phos、x-phos或xantphos等為配體；選用堿為叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、磷酸三鉀或醋酸鉀等；選擇的反應溶劑為乙腈、乙酸乙酯、醋酸異丙酯、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二氧六環或甲苯以及它們與水的混合溶劑等；反應溫度一般在20-120℃。
作為優選，所述的脫保護反應中，當r3為boc時可以選用酸脫去保護基，其中酸可以選自鹽酸、硫酸、磷酸、醋酸、三氟醋酸、對甲苯磺酸、甲磺酸或三氟甲磺酸等；反應溶劑選自水、四氫呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六環、甲苯、丙酮、甲醇、乙醇、異丙醇或乙腈等；游離所用的堿可以選自氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀等；反應溫度為-20～90℃；當r3為ts保護基時，可以選用合適的堿脫去保護基，其中堿可以選自四丁基氟化銨、四乙基氟化銨等；反應溶劑選自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六環、甲苯、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃或乙腈等；反應溫度為0～90℃。
本發明關于巴瑞替尼的合成方法，由化合物1出發，直接用乙磺酰氯保護氨基后再利用堿作用使其直接關環得到關鍵中間體化合物3，避免了使用其他保護基，極大提高了路線效率和原子經濟性；制備化合物5換用了三苯基膦乙腈進行wittig反應，避免了使用強堿，提高了反應收率；全新的新戊二醇硼酸酯衍生物化合物8具備了良好的穩定性和結晶性，簡化了分離純化過程。該路線操作簡單，不僅收率較高，得到的產品純度也較高，適合放大生產。
路線如下：
具體實施方式
下面對本發明的實施例作詳細說明，本實施例在以本發明技術方案為前提下進行實施，給出了詳細的實施方式和具體的操作過程，但本發明的保護范圍不限于下述的實施例。
實施例1：n-(3-氯-2-羥基丙基)乙磺酰胺
三口燒瓶中加入1-氨基-3-氯丙基-2-醇鹽酸鹽(14.60g,100mmol)和四氫呋喃(73ml)，水(73ml)，攪拌溶解并冷卻至0～5℃，加入磷酸氫二鉀(34.84g,200mmol)，攪拌5分鐘后滴入乙基磺酰氯(13.50g,105mmol)，加完后升溫至室溫反應3-4小時，反應結束加0.5mol/l稀鹽酸73ml淬滅反應，攪拌分液，水相再用乙酸乙酯35ml萃取2次，合并有機相飽和食鹽水洗1次(73ml)，無水硫酸鈉干燥，濃縮后得n-(3-氯-2-羥基丙基)乙磺酰胺粗品直接投下一步反應(gc純度約92％)。
esim/z＝202.1(m+h)+，1hnmr(400mhz,cdcl3)δ5.10-4.95(m,1h),4.00-3.90(m,1h),3.65-3.50(m,2h),3.25-3.00(m,2h),2.80-2.60(m,3h),1.10(t,j＝7.2hz,3h)ppm。
實施例1中，堿性物質磷酸氫二鉀可用磷酸鉀、醋酸鈉、醋酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、二異丙基乙胺、三乙胺、1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)或三乙烯二胺(dabco)代替；溶劑二氯甲烷可用水、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、1,4-二氧六環、乙腈或丙酮代替。
實施例2：1-(乙基磺酰基)氮雜啶-3-醇
三口燒瓶中加入n-(3-氯-2-羥基丙基)乙磺酰胺(由實例1制備)和n，n-二甲基甲酰胺(100ml)，攪拌溶解，冷卻至0～5℃，加入叔丁醇鉀(11.22g,100mmol)，加完后保持0～5℃攪拌15～20分鐘后升溫至室溫反應3-4小時，加1mol/l稀鹽酸100ml淬滅反應，攪拌分液，水相再用乙酸乙酯50ml萃取2次，合并有機相飽和食鹽水洗1次(100ml)，無水硫酸鈉干燥，濃縮后得1-(乙基磺酰基)氮雜啶-3-醇粗品直接投下一步反應(gc純度約86％)。esim/z＝166.3(m+h)+。
實施例2中，堿性物質叔丁醇鉀可用氫化鈉、叔丁醇鈉、二異丙基氨基鋰、六甲基二硅基胺基鋰、六甲基二硅基胺基鈉、二異丙基乙胺、三乙胺、1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)或三乙烯二胺(dabco)代替。
實施例3：1-(乙基磺酰基)氮雜啶-3-酮
三口燒瓶中加入化1-(乙基磺酰基)氮雜啶-3-醇(由實例2制備)、溴化鈉(10.29g,100mmol)、碳酸氫鈉(12.6g,150mmol)、二氯甲烷(83ml)和水(123ml)，攪拌均勻后冷卻至-5～0℃，加入tempo(312mg,2mmol)，加完后滴入10％次氯酸鈉溶液(81.9g,110mmol)，反應結束分液，水相再用二氯甲烷(83ml)萃取1次，合并有機相亞硫酸氫鈉溶液(5％,42ml)洗滌1次，飽和食鹽水洗1次(83ml)，硫酸鈉干燥，濃縮后得1-(乙基磺酰基)氮雜啶-3-酮粗品(gc純度約83％)直接投下一步反應。esim/z＝164.0(m+h)+
實施例3中添加劑溴化鈉和碳酸氫鈉可用三乙胺、二異丙基乙胺、醋酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉或四丁基溴化銨的一種或多種組合代替；催化劑為2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(tempo)可用4-乙酰氨基-2,2,6,6-四甲基-1-哌啶氧(4-acetamido-tempo)代替，或者不加入催化劑亦可；氧化劑次氯酸鈉可用ncs、dbdmh、三氧化硫吡啶/二甲基亞砜、三氟醋酐/二甲基亞砜或草酰氯/二甲基亞砜體系代替。
實施例4：1-(乙基磺酰基)氮雜啶-3-酮
三口燒瓶中加入1-(乙基磺酰基)氮雜啶-3-醇(由實例2制備)、三乙胺(15.18g,150mmol)、二氯甲烷(83ml)，攪拌均勻后冷卻至5～10℃，分批次加入吡啶三氧化硫(23.87g,150mmol)，加完緩慢升溫至室溫反應10～16小時，反應結束加入水(166ml)分液，水相再用二氯甲烷(83ml)萃取2次，合并有機相飽和食鹽水洗2次(83ml)，硫酸鈉干燥，濃縮后粗品(gc純度約82％)直接投下一步反應，或者用石油醚乙酸乙酯混合溶劑柱層析分離得1-(乙基磺酰基)氮雜啶-3-酮(11.75g,3步收率72％)。
實施例4中添加劑三乙胺可用二異丙基乙胺、醋酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、溴化鈉或四丁基溴化銨的一種或多種組合代替，氧化劑三氧化硫吡啶/二甲基亞砜可用次氯酸鈉、ncs、dbdmh、三氟醋酐/二甲基亞砜或草酰氯/二甲基亞砜體系代替。
實施例5：2-[1-(乙基磺酰基)-3-氮雜環丁亞基]乙腈
三口燒瓶中加入三苯基膦乙腈(33.14g,110mmol)和二氯甲烷(96ml)，攪拌溶解，然后加入1-(乙基磺酰基)氮雜啶-3-酮(由實例3制備所得)，室溫反應3～4小時。反應結束加水240ml淬滅反應，水相用乙酸乙酯(120ml)萃取3次，合并有機相飽和食鹽水洗2次(120ml)，濃縮后用異丙醚和石油醚重結晶得2-[1-(乙基磺酰基)-3-氮雜環丁亞基]乙腈(16.76g,4步收率67％)。
esim/z＝187.2(m+h)+。
實施例5中溶劑二氯甲烷可用甲苯、乙腈、1,2-二氯乙烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二氧六環、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺代替。
實施例6：4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜己硼烷-2-基)-1h-吡唑
三口燒瓶中加入(1-(1-乙氧基乙基)-1h-吡咯-4-基)硼酸二甲酯(26.82g,100mmol)和乙酸乙酯(134ml)，加入新戊二醇(15.62g,150mmol)，攪拌溶解，然后加入鹽酸甲基叔丁醚溶液(3mol/l,50ml)，室溫反應3～4小時。反應結束，加入三乙胺調節ph值至8～9，室溫攪拌15～20分鐘，加水268ml淬滅反應，水相用乙酸乙酯(134ml)萃取3次，合并有機相飽和食鹽水洗2次(134ml)，硫酸鈉干燥，濃縮后用乙酸乙酯和石油醚混合溶劑重結晶得4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜己硼烷-2-基)-1h-吡唑(16.20g,90％)。
esim/z＝181.3(m+h)+，1hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.60(br,1h),7.90(s,2h),3.75(s,4h),1.06(s,6h)ppm。
實施例7：4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜己硼烷-2-基)-1h-吡唑
三口燒瓶中加入(1-(四氫-2h-吡喃-2-基)-1h-吡咯-4-基)硼酸二甲酯(22.41g,100mmol)和甲基叔丁基醚(112ml)，加入新戊二醇(15.62g,150mmol)，攪拌溶解，然后加入鹽酸的甲基叔丁基醚溶液(3mol/l,50ml)，室溫反應3～4小時。反應結束，加入三乙胺調節ph值至8～9，室溫攪拌15～20分鐘，加水224ml淬滅反應，水相用乙酸乙酯(112ml)萃取3次，合并有機相飽和食鹽水洗2次(112ml)，硫酸鈉干燥，濃縮后用乙酸乙酯和石油醚混合溶劑重結晶得4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜己硼烷-2-基)-1h-吡唑(15.30g,85％)。
實施例8：2-(3-(4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜己硼烷-2-基)-1h-吡唑-1-基)-1-(乙磺酰基)氮雜環丁-3-基)乙腈
三口燒瓶中加入2-[1-(乙基磺酰基)-3-氮雜環丁亞基]乙腈(18.62g,100mmol)、4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜己硼烷-2-基)-1h-吡唑(18.00g,100mmol)和乙腈(93ml)，攪拌均勻后加入dbu(3.04g,20mmol)，加完后升溫至35～40℃反應過夜。反應結束旋去部分乙腈，飽和氯化銨(93ml)淬滅反應，水相用乙酸乙酯(93ml)萃取3次，合并有機相飽和食鹽水洗2次(93ml)，硫酸鈉干燥，濃縮后用甲基叔丁醚石油醚混合溶劑重結晶得化合物2-(3-(4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜己硼烷-2-基)-1h-吡唑-1-基)-1-(乙磺酰基)氮雜環丁-3-基)乙腈8(31.50g,86％)。esim/z＝367.1(m+h)+，1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ8.36(s,1h),7.60(s,1h),4.45(d,j＝2.4hz,2h),4.15-3.90(m,6h),3.60(s,2h),3.25-3.10(m,2h),1.20(t,j＝7.2hz,3h)0.95(s,6h)ppm。
實施例8中催化劑1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)可用碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、三乙烯二胺(dabco)、硫脲、四甲基胍或2-叔丁基-1,1,3,3-四甲基胍代替；溶劑乙腈可用二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、丙酮、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、四氫呋喃或1,4-二氧六環。
實施例9：4-(1-(3-(氰甲基)-1-(乙磺酰基)氮雜環丁-3-基)-1h-吡唑-4-基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸叔丁酯
三口燒瓶中加入2-(3-(4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜己硼烷-2-基)-1h-吡唑-1-基)-1-(乙磺酰基)氮雜環丁-3-基)乙腈(36.62g,100mmol)，4-氯-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸叔丁酯(26.63g,105mmol)，磷酸鉀(31.84g,150mmol)，1,4-二氧六環(180ml)和水(36ml)，攪拌溶解后真空切換氮氣3次，氮氣保護下加入醋酸鈀(0.225g,1mmol)，配體三環己基膦(0.56g,2mmol)，再真空切換氮氣3次，然后加熱至90～100℃反應5-6小時，反應結束冷卻加入水(180ml)，混合液加入乙酸乙酯(180ml)萃取2次，合并有機相水洗2次(180ml)，硫酸鈉干燥，硅藻土過濾，濃縮后用異丙醚和石油醚重結晶得4-(1-(3-(氰甲基)-1-(乙磺酰基)氮雜環丁-3-基)-1h-吡唑-4-基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸叔丁酯(41.95g,89％)
esim/z＝472.3(m+h)+
實施例9中堿性物質磷酸鉀可用叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、或醋酸鉀代替；催化劑醋酸鈀可用氯化鈀、四三苯基膦鈀、二(三苯基膦)二氯化鈀或[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(pd(dppf)cl2)代替；配體三環己基膦可用三苯基膦、三叔丁基膦、二叔丁基三苯基膦、2-(二環己基膦基)聯苯或1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(dppf)、binap、s-phos、x-phos或xantphos代替，也可以不采用配體。
實施例10：2-(1-(乙基磺酰基)-3-(4-(7-對甲苯磺酰基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基)-3-氮雜環丁-3-基)乙腈
三口燒瓶中加入2-(3-(4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜己硼烷-2-基)-1h-吡唑-1-基)-1-(乙磺酰基)氮雜環丁-3-基)乙腈(36.62g,100mmol)，4-氯-7-對甲苯磺酰基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶(32.31g,105mmol)，碳酸銫(52.92g,150mmol)，醋酸異丙酯(180ml)和水(36ml)，攪拌溶解后真空切換氮氣3次，氮氣保護下加入醋酸鈀(113g,0.5mmol)，配體xtanphos(289mg,0.5mmol)，再真空切換氮氣3次，然后加熱至95～100℃反應5-6小時，反應結束冷卻加入水(180ml)，混合液加入乙酸乙酯(180ml)萃取2次，合并有機相水洗2次(180ml)，硫酸鈉干燥，硅藻土過濾，濃縮后用異丙醚重結晶得2-(1-(乙基磺酰基)-3-(4-(7-對甲苯磺酰基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基)-3-氮雜環丁-3-基)乙腈(43.10g,82％)
esim/z＝526.0(m+h)+，1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ9.00(s,1h),8.90(s,1h),8.49(s,1h),8.20-7.95(m,3h),7.30(s,1h),7.12(d,j＝7.2hz,2h),4.60(d,j＝8.6hz,2h),4.25(d,j＝8.4hz,2h),3.65(s,2h),3.30-3.05(m,2h),2.36(s,3h),1.32-1.10(m,3h)ppm。
實施例10中堿性物質碳酸銫可用叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、磷酸三鉀或醋酸鉀代替；催化劑醋酸鈀可用氯化鈀、四三苯基膦鈀、二(三苯基膦)二氯化鈀或[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(pd(dppf)cl2)代替；配體xantphos可用三環己基膦、三苯基膦、三叔丁基膦、二叔丁基三苯基膦、2-(二環己基膦基)聯苯或1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(dppf)、binap、s-phos、x-phos或xantphos代替，或不采用配體。
實施例11：巴瑞替尼
三口燒瓶中加入4-(1-(3-(氰甲基)-1-(乙磺酰基)氮雜環丁-3-基)-1h-吡唑-4-基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸叔丁酯(47.15g,100mmol)，加入無水乙醇(236ml)，攪拌溶解后加入2mol/l鹽酸乙醇溶液(50ml,100mmol)，加完后加熱升溫至40～45℃反應2～3小時。反應結束后可加入少量產品晶種并緩慢冷卻至室溫，過濾，乙醇(47ml)洗滌，濾餅轉移至另一燒瓶，加入二氯甲烷(236ml)，滴入5％碳酸鈉溶液(236ml)，分液，水相再用二氯甲烷(118ml)萃取一次，合并有機相，飽和食鹽水(118ml)洗滌2次，過濾濃縮，用乙醇和水混合溶劑重結晶得到白色固體巴瑞替尼(34.54g,93％)。
esim/z＝372.1(m+h)+，1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ12.15(brs,1h),8.93(s,1h),8.72(s,1h),8.49(s,1h),7.62(s,1h),7.08(s,1h),4.61(d,j＝8.8hz,2h),4.23(d,j＝9.2hz,2h),3.68(s,2h),3.30-3.05(m,2h),1.42-1.10(m,3h)ppm。
實施例12：巴瑞替尼
三口燒瓶中加入2-(1-(乙基磺酰基)-3-(4-(7-對甲苯磺酰基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基)-3-氮雜環丁-3-基)乙腈(52.56g,100mmol)，加入四丁基氟化銨四氫呋喃溶液(1.0mol/l,200ml)，加完后加熱至50～55℃反應3～4小時。反應結束后加入水淬滅反應，然后減壓旋去大部分溶劑，加入二氯甲烷260ml分液，水相再用二氯甲烷(130ml)萃取一次，合并有機相，飽和食鹽水(130ml)洗滌2次，過濾濃縮，加入異丙醇和水打漿，過濾干燥得到灰白色固體巴瑞替尼(30.83g,83％)。
實施例13：巴瑞替尼
三口燒瓶中加入2-(3-(4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜己硼烷-2-基)-1h-吡唑-1-基)-1-(乙磺酰基)氮雜環丁-3-基)乙腈(36.62g,100mmol)，4-氯-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶(16.12g,105mmol)，碳酸銫(52.92g,150mmol)，n,n-二甲基乙酰胺(180ml)和水(36ml)，攪拌溶解后真空切換氮氣3次，氮氣保護下加入醋酸鈀(113g,0.5mmol)，配體xtanphos(289mg,0.5mmol)，再真空切換氮氣3次，然后加熱至95～100℃反應5-6小時，反應結束冷卻加入水(180ml)，混合液加入乙酸乙酯(180ml)萃取2次，合并有機相水洗2次(180ml)，加入硅藻土過濾，濃縮后用異丙醇和水重結晶得巴瑞替尼產品(27.11g,73％)。