本發明涉及一種沙庫必曲中間體的制備方法，尤其涉及一種三苯基氧磷含量低的沙庫必曲中間體(r,e)-5-([1,1'-聯苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸的制備方法。

背景技術：

沙庫必曲是一種抗心衰藥物，化學名稱為4-(((2s,4r)-1-([1,1'-聯苯]-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代戊烷-2-基)氨基)-4-氧代丁酸，其結構式為：

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沙庫必曲/纈沙坦是一種雙效血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑，被認為能夠減少衰竭心臟的應變，具有顯著降低心血管死亡或心衰住院風險等優點。

(r,e)-5-([1,1'-聯苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸是制備沙庫必曲的關鍵中間體。

wo2014032627a1報道了一種制備(r,e)-5-([1,1'-聯苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸的方法，該方法以(r)-叔丁基(1-([1,1'-聯苯]-4-基)-3-羥基丙烷-2-基)氨基甲酸酯為原料，經過氧化、wittig、水解、酸堿中和的一系列反應制備，沒有專門的除三苯基氧磷的步驟，帶入最終產品中，影響產品最終收率和純度。

技術實現要素：

針對上述缺點，本發明的目的在于提供一種能大大降低中間體中三苯基氧磷含量的三苯基氧磷含量低的沙庫必曲中間體的制備方法。

本發明的技術內容為，一種三苯基氧磷含量低的沙庫必曲中間體的制備方法，其步驟如下：

(1)、在(r)-叔丁基(1-([1,1'-聯苯]-4-基)-3-羥基丙烷-2-基)氨基甲酸酯中加入水、乙酸異丙酯、溴化鈉和碳酸氫鈉，然后降溫至0～10℃再加入四甲基哌啶氧化物，攪拌3～10分鐘后滴加重量百分比濃度為3～11%的次氯酸鈉溶液，tlc監測原料(r)-叔丁基(1-([1,1'-聯苯]-4-基)-3-羥基丙烷-2-基)氨基甲酸酯消失后加入重量百分比濃度為5～20%硫代硫酸鈉溶液淬滅；然后分層，取有機層得[(1r)-2-(聯苯-4-基)-1-甲酰基乙基]氨基甲酸叔丁酯；

其中水的加入量為(r)-叔丁基(1-([1,1'-聯苯]-4-基)-3-羥基丙烷-2-基)氨基甲酸酯重量的4～8倍，乙酸異丙酯的加入量為(r)-叔丁基(1-([1,1'-聯苯]-4-基)-3-羥基丙烷-2-基)氨基甲酸酯重量的15～20倍，溴化鈉的加入量為(r)-叔丁基(1-([1,1'-聯苯]-4-基)-3-羥基丙烷-2-基)氨基甲酸酯重量的0.3～0.8倍，碳酸氫鈉的加入量為(r)-叔丁基(1-([1,1'-聯苯]-4-基)-3-羥基丙烷-2-基)氨基甲酸酯重量的0.5～1倍，四甲基哌啶氧化物的加入量為(r)-叔丁基(1-([1,1'-聯苯]-4-基)-3-羥基丙烷-2-基)氨基甲酸酯重量的0.005～0.015倍，次氯酸鈉溶液的滴加量為(r)-叔丁基(1-([1,1'-聯苯]-4-基)-3-羥基丙烷-2-基)氨基甲酸酯重量的2～8倍；硫代硫酸鈉溶液使用量為(r)-叔丁基(1-([1,1'-聯苯]-4-基)-3-羥基丙烷-2-基)氨基甲酸酯重量的1～3倍；

(2)、在步驟（1）中制得的[(1r)-2-(聯苯-4-基)-1-甲酰基乙基]氨基甲酸叔丁酯中加入乙氧甲酰基亞乙基三苯基磷，在20～25℃保溫反應，lc監測原料[(1r)-2-(聯苯-4-基)-1-甲酰基乙基]氨基甲酸叔丁酯消失后濃縮反應液去除乙酸異丙酯，得(r,e)-5-((1,1'-聯苯)-4-基)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基戊-2-烯酸乙酯；

其中乙氧甲酰基亞乙基三苯基磷的加入量為(r)-叔丁基(1-([1,1'-聯苯]-4-基)-3-羥基丙烷-2-基)氨基甲酸酯重量的1～3倍；

(3)、在步驟(2)中制得的(r,e)-5-((1,1'-聯苯)-4-基)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基戊-2-烯酸乙酯中加入乙醇、水和氫氧化鋰后加熱至回流，tlc監測原料(r,e)-5-((1,1'-聯苯)-4-基)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基戊-2-烯酸乙酯消失后濃縮至干得濃縮物；

其中乙醇的加入量為(r)-叔丁基(1-([1,1'-聯苯]-4-基)-3-羥基丙烷-2-基)氨基甲酸酯重量的3～5倍，

水的加入量為(r)-叔丁基(1-([1,1'-聯苯]-4-基)-3-羥基丙烷-2-基)氨基甲酸酯重量的4～8倍，

氫氧化鋰的加入量為(r)-叔丁基(1-([1,1'-聯苯]-4-基)-3-羥基丙烷-2-基)氨基甲酸酯重量的0.1～0.3倍；

(4)、在步驟(3)中制得的濃縮物中加入水和活性白土后在室溫攪拌0.5～3小時，然后過濾，濾液中加入乙醇，滴加乙酸后加熱至回流10～20分鐘，然后冷卻至5～20℃進行攪拌，析出固體即為成品沙庫必曲中間體(r,e)-5-([1,1'-聯苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸；

其中水的加入量為(r)-叔丁基(1-([1,1'-聯苯]-4-基)-3-羥基丙烷-2-基)氨基甲酸酯重量的6～10倍，

活性白土的加入量為(r)-叔丁基(1-([1,1'-聯苯]-4-基)-3-羥基丙烷-2-基)氨基甲酸酯重量的1～2倍，

乙醇的加入量為(r)-叔丁基(1-([1,1'-聯苯]-4-基)-3-羥基丙烷-2-基)氨基甲酸酯重量的8～15倍，

乙酸的滴加量為(r)-叔丁基(1-([1,1'-聯苯]-4-基)-3-羥基丙烷-2-基)氨基甲酸酯重量的0.3～1倍。

本發明的反應式如下：

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目前在制備(r,e)-5-([1,1'-聯苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸過程中，在水解反應結束后濃縮至干，加水后三苯基氧膦粉末析出，三苯基氧膦粉末粒徑較小，而中速濾紙孔徑在30～50微米，抽濾時三苯基氧膦會堵住濾紙，導致無法過濾，現有制備方法中都不能有效的去除三苯基氧膦；本發明通過加入活性白土后，由活性白土吸附三苯基氧膦，使三苯基氧膦的粒徑變大，從而不會堵住濾紙孔徑，便于過濾掉三苯基氧膦。

本發明與現有技術相比所具有的優點為，適合工業化生產(r,e)-5-([1,1'-聯苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸,可將制備的(r,e)-5-([1,1'-聯苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸中的三苯基氧磷的含量從15%降低至小于0.01%。

具體實施方式

例1、(1)、在25g(r)-叔丁基(1-([1,1'-聯苯]-4-基)-3-羥基丙烷-2-基)氨基甲酸酯中加入水150g、乙酸異丙酯437.5g、溴化鈉14.9g和碳酸氫鈉19.24g，降溫至0～5℃，再加入四甲基哌啶氧化物0.25g，攪拌5分鐘，滴加重量百分比濃度為9.2%的次氯酸鈉溶液89.67g，滴加完畢后tlc監測原料(r)-叔丁基(1-([1,1'-聯苯]-4-基)-3-羥基丙烷-2-基)氨基甲酸酯消失后加入重量百分比濃度為10%硫代硫酸鈉溶液25g淬滅；然后分層，取有機層得[(1r)-2-(聯苯-4-基)-1-甲酰基乙基]氨基甲酸叔丁酯；

(2)、在步驟（1）中制得的[(1r)-2-(聯苯-4-基)-1-甲酰基乙基]氨基甲酸叔丁酯中加入34.65g乙氧甲酰基亞乙基三苯基磷，25℃保溫反應，lc監測原料[(1r)-2-(聯苯-4-基)-1-甲酰基乙基]氨基甲酸叔丁酯消失后濃縮反應液去除乙酸異丙酯，得(r,e)-5-((1,1'-聯苯)-4-基)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基戊-2-烯酸乙酯；

(3)、在步驟(2)中制得的(r,e)-5-((1,1'-聯苯)-4-基)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基戊-2-烯酸乙酯中加入83g乙醇、150g水和4.57g氫氧化鋰后加熱至回流，tlc監測原料(r,e)-5-((1,1'-聯苯)-4-基)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基戊-2-烯酸乙酯消失后濃縮至干得濃縮物；

(4)、在步驟(3)中制得的濃縮物中加入200g水和25g活性白土后在室溫攪拌1小時，然后過濾，濾液中加入250g乙醇，滴加11.46g乙酸后加熱至回流15分鐘，然后冷卻至5～10℃進行攪拌，析出固體即為成品沙庫必曲中間體(r,e)-5-([1,1'-聯苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸23.3g，摩爾收率79.9%，純度98.8%,三苯基氧磷含量0.008%。

例2、(1)、在25g(r)-叔丁基(1-([1,1'-聯苯]-4-基)-3-羥基丙烷-2-基)氨基甲酸酯中加入水150g、乙酸異丙酯437.5g、溴化鈉14.9g和碳酸氫鈉19.24g，降溫至0～5℃，再加入四甲基哌啶氧化物0.25g，攪拌5分鐘，滴加重量百分比濃度為9.2%的次氯酸鈉溶液89.67g，滴加完畢后tlc監測原料(r)-叔丁基(1-([1,1'-聯苯]-4-基)-3-羥基丙烷-2-基)氨基甲酸酯消失后加入重量百分比濃度為10%硫代硫酸鈉溶液25g淬滅；然后分層，取有機層得[(1r)-2-(聯苯-4-基)-1-甲酰基乙基]氨基甲酸叔丁酯；

(2)、在步驟（1）中制得的[(1r)-2-(聯苯-4-基)-1-甲酰基乙基]氨基甲酸叔丁酯中加入34.65g乙氧甲酰基亞乙基三苯基磷，25℃保溫反應，lc監測原料[(1r)-2-(聯苯-4-基)-1-甲酰基乙基]氨基甲酸叔丁酯消失后濃縮反應液去除乙酸異丙酯，得(r,e)-5-((1,1'-聯苯)-4-基)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基戊-2-烯酸乙酯；

(3)、在步驟(2)中制得的(r,e)-5-((1,1'-聯苯)-4-基)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基戊-2-烯酸乙酯中加入83g乙醇、150g水和3.48g氫氧化鋰后加熱至回流，tlc監測原料(r,e)-5-((1,1'-聯苯)-4-基)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基戊-2-烯酸乙酯消失后濃縮至干得濃縮物；

(4)、在步驟(3)中制得的濃縮物中加入200g水和25g活性白土后在室溫攪拌1小時，然后過濾，濾液中加入250g乙醇，滴加11.46g乙酸后加熱至回流15分鐘，然后冷卻至5～10℃進行攪拌，析出固體即為成品沙庫必曲中間體(r,e)-5-([1,1'-聯苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸21.1g，摩爾收率72.4%，純度97.1%，三苯基氧磷含量0.007%。

例3、(1)、在25g(r)-叔丁基(1-([1,1'-聯苯]-4-基)-3-羥基丙烷-2-基)氨基甲酸酯中加入水150g、乙酸異丙酯437.5g、溴化鈉14.9g和碳酸氫鈉19.24g，降溫至0～5℃，再加入四甲基哌啶氧化物0.25g，攪拌5分鐘，滴加重量百分比濃度為4.9%的次氯酸鈉溶液161g，滴加完畢后tlc監測原料(r)-叔丁基(1-([1,1'-聯苯]-4-基)-3-羥基丙烷-2-基)氨基甲酸酯消失后加入重量百分比濃度為10%硫代硫酸鈉溶液25g淬滅；然后分層，取有機層得[(1r)-2-(聯苯-4-基)-1-甲酰基乙基]氨基甲酸叔丁酯；

(2)、在步驟（1）中制得的[(1r)-2-(聯苯-4-基)-1-甲酰基乙基]氨基甲酸叔丁酯中加入34.65g乙氧甲酰基亞乙基三苯基磷，25℃保溫反應，lc監測原料[(1r)-2-(聯苯-4-基)-1-甲酰基乙基]氨基甲酸叔丁酯消失后濃縮反應液去除乙酸異丙酯，得(r,e)-5-((1,1'-聯苯)-4-基)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基戊-2-烯酸乙酯；

(3)、在步驟(2)中制得的(r,e)-5-((1,1'-聯苯)-4-基)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基戊-2-烯酸乙酯中加入83g乙醇、150g水和3.48g氫氧化鋰后加熱至回流，tlc監測原料(r,e)-5-((1,1'-聯苯)-4-基)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基戊-2-烯酸乙酯消失后濃縮至干得濃縮物；

(4)、在步驟(3)中制得的濃縮物中加入200g水和25g活性白土后在室溫攪拌1小時，然后過濾，濾液中加入250g乙醇，滴加11.46g乙酸后加熱至回流15分鐘，然后冷卻至5～10℃進行攪拌，析出固體即為成品沙庫必曲中間體(r,e)-5-([1,1'-聯苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸20.9g，摩爾收率71.7%，純度97.8%，三苯基氧磷含量0.007%。

例4、(1)、在25g(r)-叔丁基(1-([1,1'-聯苯]-4-基)-3-羥基丙烷-2-基)氨基甲酸酯中加入水150g、乙酸異丙酯437.5g、溴化鈉14.9g和碳酸氫鈉16.04g，降溫至0～5℃，再加入四甲基哌啶氧化物0.25g，攪拌5分鐘，滴加重量百分比濃度為9.2%的次氯酸鈉溶液89.67g，滴加完畢后tlc監測原料(r)-叔丁基(1-([1,1'-聯苯]-4-基)-3-羥基丙烷-2-基)氨基甲酸酯消失后加入重量百分比濃度為10%硫代硫酸鈉溶液25g淬滅；然后分層，取有機層得[(1r)-2-(聯苯-4-基)-1-甲酰基乙基]氨基甲酸叔丁酯；

(2)、在步驟（1）中制得的[(1r)-2-(聯苯-4-基)-1-甲酰基乙基]氨基甲酸叔丁酯中加入34.65g乙氧甲酰基亞乙基三苯基磷，25℃保溫反應，lc監測原料[(1r)-2-(聯苯-4-基)-1-甲酰基乙基]氨基甲酸叔丁酯消失后濃縮反應液去除乙酸異丙酯，得(r,e)-5-((1,1'-聯苯)-4-基)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基戊-2-烯酸乙酯；

(3)、在步驟(2)中制得的(r,e)-5-((1,1'-聯苯)-4-基)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基戊-2-烯酸乙酯中加入83g乙醇、150g水和4.57g氫氧化鋰后加熱至回流，tlc監測原料(r,e)-5-((1,1'-聯苯)-4-基)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基戊-2-烯酸乙酯消失后濃縮至干得濃縮物；

(4)、在步驟(3)中制得的濃縮物中加入200g水和25g活性白土后在室溫攪拌1小時，然后過濾，濾液中加入250g乙醇，滴加11.46g乙酸后加熱至回流15分鐘，然后冷卻至5～10℃進行攪拌，析出固體即為成品沙庫必曲中間體(r,e)-5-([1,1'-聯苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸20.3g，摩爾收率69.7%，純度98.1%，三苯基氧磷含量0.007%。