包含鎖核酸基序的基于寡核苷酸的抑制劑的制作方法
本發明是基于申請日為2013年6月21日，申請號為“201380038840.0”(國際申請號為pct/us2013/047157)，發明名稱為“包含鎖核酸基序的基于寡核苷酸的抑制劑”的專利申請的分案申請。
相關申請的交叉引用
本申請要求在2012年6月21日提交的美國臨時申請第61/662,746號和2013年3月15日提交的美國臨時申請第61/801,533號的權益，并且兩者通過全文引用并入本發明。
對電子提交文本的說明
隨本文電子提交的文本的內容通過全文引用并入本發明：序列表的計算機可讀形式副本(文件名：mirg_036_02wo_seqlist_st25.txt，記錄日期2013年6月21日，文件大小85千字節)。
發明領域
本發明涉及寡核苷酸，如反義寡核苷酸，包括mrna和microrna(mirna或mir)抑制劑的化學修飾基序。本發明的寡核苷酸，如化學修飾的反義寡核苷酸(例如，mirna反義寡核苷酸)當給藥于受試者時，在效力、遞送效率、靶特異性、穩定性和/或毒性方面能夠具有優勢。
發明背景
將寡核苷酸遞送到身體，如基于反義的治療面臨著眾多挑戰。結合親和力和靶向特異性、細胞攝取效率和核酶抗性均是基于寡核苷酸治療的遞送和活性中的因素。例如，當將寡核苷酸導入到完整的細胞中時，它們會受到核酸酶攻擊和降解，導致活性的喪失。因此有用的寡核苷酸應當具有對細胞外和細胞內核酸酶良好的抗性以及能夠穿透細胞膜。
已經制備了多核苷酸類似物以試圖避免其降解，例如通過2’取代的方式(sproat等,nucleicacidsresearch17(1989),3373-3386)。然而這種修飾經常影響多核苷酸對于其預定生物活性作用的效力。這類減少的效力可歸因于經修飾的多核苷酸不能與靶rna形成穩定的雙鏈體和/或與細胞體系相互作用的丟失。其他修飾包括使用鎖核酸(lockednucleicacid)，其具有改善rna結合親和力的潛能(veeduandwengel,rnabiology6:3,321-323(2009))，但體內功效可能較低。作為反義治療物使用的寡核苷酸應當對其靶具有高親和力以有效地削弱其靶的功能(如抑制靶mrna的翻譯或抑制靶mirna的活性)。然而寡核苷酸的修飾能夠降低其親和力和結合特異性，以及降低其削弱其靶的功能的能力。
因此，盡管描述了作為治療劑的寡核苷酸的多種遞送方法，但仍需要用于穩定和有效的基于寡核苷酸抑制劑的改善的化學修飾。
發明概述
本發明部分基于這樣的發現：當給藥于受試者時，寡核苷酸的特定的化學修飾模式或基序能夠增加效力、遞送效率、靶特異性、穩定性和/或改善其毒性特征(toxicityprofile)。本發明人已經發現特定的寡核苷酸化學修飾模式或基序具有提高寡核苷酸的遞送、穩定性、效力、特異性和/或毒性特征的潛力。例如，mirna抑制劑的寡核苷酸化學修飾模式或基序能夠改善mirna抑制劑的遞送、穩定性、效力、特異性和/或毒性特征，因而在治療背景(therapeuticcontext)下有效地靶向mirna功能。
本發明提供了能夠抑制mirna的表達(如豐度)，具有改善的特性(如增加體內功效)的具有化學修飾模式或基序的寡核苷酸。該化學修飾模式或基序能夠適用于靶向其他治療靶，如mrna的其他寡核苷酸。因此，本發明提供了一種治療包括心血管疾病、肥胖、糖尿病和其他代謝性疾病在內的多種疾病的新的治療劑(therapeutic)。
具有特定化學修飾模式或基序的寡核苷酸與具有相同核苷酸序列但不同化學修飾模式或基序的寡核苷酸相比可具有增加的體內功效。例如，具有特定鎖核酸(lna)模式的寡核苷酸與具有相同核苷酸序列但不同lna模式的寡核苷酸相比具有增加的體內功效。
在一個實施方式中，本發明的寡核苷酸包含與mirna的種子區域(seedregion)互補的序列，其中所述序列包含至少5個lna。寡核苷酸可包含與mirna的種子區域互補的至少5個lna和至少一個非鎖核苷酸。在一些實施方式中，非鎖核苷酸位于與種子區域互補的區域中。寡核苷酸與包含相同序列和lna組成但不同lna基序的第二寡核苷酸相比可具有增加的體內功效。寡核苷酸可包含位于5’末端、3’末端、或5’和3’兩末端的lna。在一些實施方式中，寡核苷酸包含3個或更少的連續的lna。例如，所述寡核苷酸包含不超過3個連續的lna。所述寡核苷酸的長度可以是至少16個核苷酸。在一些實施方式中，所述寡核苷酸的長度可以是從8個到20個核苷酸、長度為從18個到50個核苷酸、長度為從10到18個核苷酸、或長度為從11個到16個核苷酸。寡核苷酸在一些實施方式中的長度為約8個、約9個、約10個、約11個、約12個、約13個、約14個、約15個、約16個、約17個或約18個核苷酸。
在另一實施方式中，本發明的寡核苷酸包含16個核苷酸的序列，其中所述序列包含至少5個lna，位于5’末端的lna，位于3’末端的lna，以及不多于3個連續的lna。從5’末端到3’末端的寡核苷酸可包含在序列的1、5、6、8、10、11、13、15和16位置的lna。
本發明發明描述的寡核苷酸可包含一個或多個非鎖核苷酸。在一些實施方式中，至少一個非鎖核苷酸是2’脫氧、2’o-烷基或2’鹵代。在另一個實施方式中，所有的非鎖核苷酸是2’脫氧、2’o-烷基、2’鹵代或其任意組合。
在一些實施方式中，本發明描述的寡核苷酸包含至少一個具有2’到4’的亞甲基橋的lna。寡核苷酸可具有5’帽結構、3’帽結構、或5’帽和3’帽結構。在一些實施方式中，寡核苷酸包含一個或多個硫代磷酸酯鍵或是完全的硫代磷酸酯連的。寡核苷酸可具有1個到3個磷酸酯鍵。寡核苷酸可進一步包含側接(pendent)親酯性基團或親水性基團。
在一實施方式中，寡核苷酸是rna抑制劑，如rna的表達或活性的抑制劑。在一實施方式中，寡核苷酸是mirna抑制劑。例如，寡核苷酸可包含與mirna的核苷酸序列或其片段大體上或完全互補的序列。mirna可以在任何組織中表達或在組織中選擇性表達。在一實施方式中，組織為心臟組織。例如mirna在心臟組織中選擇性表達。
寡核苷酸可以是任何mirna的抑制劑。在一些實施方式中，寡核苷酸可以是任何mirna的抑制劑，但不是mir-208a、mir-208b或mir-499的抑制劑。該抑制劑描述于例如國際公布第wo2012/083005號中，其通過全文引用并入本發明中。在一實施方式中，寡核苷酸是選自表1或表2的mir抑制劑。在另一實施方式中，寡核苷酸是mir-15a、mir-15b、mir-16-1、mir-16-2、mir-24、mir-25、mir-26a、mir-497、mir-195、mir-424、let7家族成員、mir-21、mir-199a-b、mir-214、mir-l0a-b、mir-16、mir-125b、mir-146a-b、mir-221、mir-222、mir-30家族成員、mir-126、mir-133、mir-1、mir-143、mir-145、mir-486、mir-92a、mir-320、mir-1-1、mir-1-2、mir-451、mir-378、mir-378*、mir-92、mir-34a、mir-34b、mir-34c、mir-29或mir-33的抑制劑。
在另一實施方式中，寡核苷酸可以是mrna的抑制劑。例如，序列可以與mrna的核苷酸序列或其片段大體上或完全互補。
本發明還提供了一種包含有效量的本發明所述的寡核苷酸，或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載體或稀釋劑的藥物組合物。在一些實施方式中，藥學上可接受的載體可包含膠體分散系統、大分子復合物、納米膠囊、納米顆粒、微球、珠子、水包油乳劑、膠束(micelle)、混合膠束或脂質體。在另一個實施方式中，藥學上可接受的載體或稀釋劑基本上由鹽水組成。
本發明還提供了產生和使用本發明所描述的寡核苷酸的方法。還提供了降低或抑制細胞中mirna活性的方法，該方法包括將細胞與本發明所描述的寡核苷酸相接觸。本發明還公開了降低細胞中mrna表達的方法，該方法包括將細胞與本發明所公開的寡核苷酸接觸。細胞可以是任何細胞類型，如心臟細胞。細胞可以是體內的或離體的。在一個實施方式中，細胞是哺乳動物細胞。
還提供了一種預防或治療受試者中與rna的表達相關或由其介導的病狀的方法。該方法可包括向受試者給藥包含本發明公開的寡核苷酸的藥物組合物。在一實施方式中，預防或治療受試者中與mirna活性相關或由其介導的病狀的方法包括向受治者給藥包含本發明公開的寡核苷酸的藥物組合物。在另一實施方式中，預防或治療受試者中與mrna活性相關或由其介導的病狀的方法包括向受治者給藥包含本發明公開的寡核苷酸的藥物組合物。病狀可以是心臟的病狀，如病理性心臟肥大、心肌梗塞、心肌缺血、缺血再灌注損傷(ischemia-reperfusioninjury)、心肌病(cardiomyopathy)或心力衰竭。可通過胃腸外給藥施用藥物組合物，如靜脈內、皮下、腹膜內、或肌肉內給藥。在一些實施方式中，通過直接注射入心臟組織而給藥。在又一些實施方式中，藥物組合物通過口服、經皮、持續釋放、控制釋放、延遲釋放、栓劑、導管或舌下給藥而給藥。此外，受試者可以是人。在一些實施方式中，本發明公開的寡核苷酸以約10mg/kg到約100mg/kg、約10mg/kg到約50mg/kg、約10mg/kg到約25mg/kg之間的劑量遞送。在一些實施方式中，本發明公開的寡核苷酸是以約100mg/kg或更少、約50mg/kg或更少、約25mg/kg或更少或約10mg/kg或更少的劑量遞送。在一個實施方式中，寡核苷酸是在鹽水中配置并通過皮下給藥。
附圖簡述
圖1(a)設計靶向mir208a的16種抗mir(seqidnos:76-91)中lna和dna堿基的位置。lna堿基以大寫字母表示。dna堿基以小寫字母表示。(b)抗mir-208a化合物對mir-208a的抑制。所有抗mir化合物在左心室中表現出顯著的抑制作用#p<0.05相對于鹽水。*p<0.05相對于對照寡聚體m-10591。(c)源自用抗mir-208a處理的大鼠的心臟組織的實時pcr表現出體內不同的靶去抑制，其使用dynlt1作為功效和靶去抑制的首要讀出物。#p<0.05相對于鹽水。*p<0.05相對于對照寡聚體m-10591。(d)毒性參數的血清水平。注射后第4天，收集所有組的血漿。與鹽水對照相比，抗mir208a寡核苷酸或對照寡核苷酸未表現出由alt和ast測定所評估的增強的肝毒性水平或未表現出由bun測定所評估的增強的腎毒性。(e)25mg/kg皮下單劑量4天后，來自心臟、肝臟和腎臟的抗mir的定量。心臟的分布遠低于肝臟和腎臟。有效的化合物并未更為強勁地(robustly)在心臟分布。
圖2(a)設計靶向mir-208b的9種抗mir(seqidnos:92-100)中lna和dna堿基的位置。lna堿基以大寫字母表示。dna堿基以小寫字母表示。(b)抗mir-208b化合物對mir-208b的抑制。所有抗mir化合物在左心室中表現出顯著的mir-208b抑制作用。(c)源自用抗mir-208b處理的大鼠的心臟組織的實時pcr表現出體內不同的靶去抑制，其使用dynlt1作為功效和靶去抑制的首要讀出物。*p<0.05相對于鹽水。
圖3.沉默(a)設計靶向mir-378的7種抗mir(seqidnos:101-107)中lna和dna堿基的位置。lna堿基以大寫字母表示。dna堿基以小寫字母表示。(b)抗mir-378化合物對mir-378的抑制。所有抗mir化合物在左心室中表現出顯著的mir-378抑制作用。(c)源自用抗mir-378處理的大鼠的心臟組織的實時pcr表現出體內不同的靶去抑制，其使用gfpt2作為功效和靶去抑制的首要讀出物。*p<0.05相對于鹽水。
圖4(a)設計靶向mir-29的7種抗mir(seqidnos:108-114)中lna和dna堿基的位置。lna堿基以大寫字母表示。dna堿基以小寫字母表示。(b)抗mir-29化合物在心臟(頂部的圖)、肝臟(中間的圖)和腎臟(底部的圖)中對mir-29家族的抑制。所有抗mir化合物在心臟、肝臟和腎臟中表現出顯著的mir-29家族抑制作用。(c)抗mir-29處理的大鼠的心臟(頂部的圖)、肝臟(中間的圖)和腎臟(底部的圖)的實時pcr表現出不同的體內靶去抑制，其使用dnmt3b和mcl1作為功效和靶去抑制的首要讀出物。*p<0.05相對于鹽水；#p<0.05相對于對照寡核苷酸m-10591。(d)25mg/kg皮下單劑量4天后，來自心臟和肝臟的抗mir的定量。心臟的分布遠低于肝臟。更為有效的化合物并未更為強勁地(robustly)分布于心臟。
圖5(a)設計靶向mir-199a的5種抗mir(seqidnos:115-119)中lna和dna堿基的位置。lna堿基以大寫字母表示。dna堿基以小寫字母表示。(b)抗mir-119a化合物在心臟、肺、肝臟(li)和腎臟(k)中對mir-199a的抑制。所有抗mir化合物在心臟、肺、肝臟和腎臟中表現出顯著的mir-119a抑制作用。(c)抗mir-199處理的大鼠的心臟、肺、肝臟(li)和腎臟(k)的實時pcr表現出體內不同的靶去抑制，其使用ddrl作為功效和靶去抑制的首要讀出物。m-10518在多個組織中一致地顯示出靶去抑制。*p<0.05相對于鹽水。
圖6從用抗mir-92a處理的大鼠心臟組織分離的內皮細胞的實時pcr表現出體內不同的靶去抑制，其使用map2k4作為功效和靶去抑制的首要讀出物。*p<0.05相對于鹽水。
發明詳述
本發明部分基于這樣的發現：當給藥于受試者時，寡核苷酸的特定的化學修飾模式或基序能夠增加效力、遞送效率、靶特異性、穩定性和/或改善其毒性。具有特定化學修飾模式或基序的寡核苷酸與具有相同核苷酸序列但不同化學修飾模式或基序的寡核苷酸相比，可具有增加的體內功效。例如，具有特定lna/dna模式的寡核苷酸與具有相同核苷酸序列但不同lna/dna模式的寡核苷酸相比，可具有增加的體內功效。
本發明在一些實施方式中提供了能夠以特異性的方式抑制如mirna或mrna的rna種類的表達或豐度的寡核苷酸。本發明進一步提供包含寡核苷酸的藥物組合物和治療患有與rna(如mirna或mrna)相關或涉及rna的病狀或病癥(如多種心血管病狀)的患者的方法。在多個實施方式中，寡核苷酸提供在效力、遞送效率、靶特異性、毒性和/或穩定性的一種或多種中的優勢。
一方面，本發明提供了一種能夠降低rna，如mrna或mirna表達或豐度的寡核苷酸。本發明的寡核苷酸與其他具有相同核苷酸序列但不同化學修飾基序或模式的寡核苷酸相比，可具有增加的體內功效。例如，第一和第二寡核苷酸各自具有靶向mirna的相同核苷酸序列。第一寡核苷酸具有不同于第二寡核苷酸的化學修飾基序或模式。第一和第二寡核苷酸兩者均能夠降低mirna的表達或豐度。然而當通過測量一個或多個mirna靶的去抑制量，具有第一化學修飾基序的第一寡核苷酸與具有不同化學修飾基序的第二寡核苷酸相比在體內具有更高的功效。
可在體內和/或體外測定寡核苷酸在降低rna種類如mirna的表達或豐度中的活性。例如，當在體外測定mirna活性的抑制時，可通過如本發明所描述的雙螢光素酶分析法測定活性。當在雙重熒光素酶分析法中測定時，寡核苷酸在約50nm或更低的濃度下，或在其他實施方式中在40nm或更低、20nm或更低、或10nm或更低的濃度下顯著地抑制該活性。例如，當在雙重熒光素酶分析法中測定時，寡核苷酸抑制mirna活性的ic50可以為約50nm或更低、40nm或更低、約30nm或更低、或約20nm或更低。雙螢光素酶分析，如以可商購的產品psichecktm(promega)為例，參與在可檢測蛋白(例如水母(renilla)螢光素酶)基因的3’utr中mir識別位點的放置。將該構建體與靶mirna共表達，使得抑制劑的活性可以通過信號的改變而測定。可以在同一質粒上包括第二個編碼可檢測蛋白(例如螢火蟲螢光素酶)的基因，并測定作為抗mir活性指示的信號比。
或者或此外，例如本發明所描述的可以在合適的小鼠或大鼠模型中測定寡核苷酸在降低rna種類如mirna的表達或豐度中的活性，其中，在寡核苷酸劑量諸如約50mg/kg或更低、約25mg/kg或更低、約10mg/kg或更低或約5mg/kg或更低的劑量觀察對mirna的抑制(如至少50％)。在一些實施方式中，如描述于wo2008/016924中的動物模型中測定寡核苷酸的活性，其說明書通過引用并入本發明中。例如，寡核苷酸可在如50mg/kg或更低，25mg/kg或更低，例如10mg/kg或更低，或者5mg/kg或更低的劑量下顯示至少50％的靶mirna抑制。在這樣的實施方式中，寡核苷酸可以靜脈內或皮下對小鼠給藥，并且寡核苷酸可以配制在鹽水中。
可以在如本發明所描述的合適的小鼠或大鼠模型中通過評估一個或多個mirna靶的去抑制水平或量來測定寡核苷酸的體內功效。寡核苷酸可在約50mg/kg或更低、約25mg/kg或更低、約10mg/kg或更低或約5mg/kg或更低的劑量下顯示出至少50％靶去抑制。在這類實施方式中，寡核苷酸可以靜脈內或皮下對小鼠給藥，并且寡核苷酸可以配制在鹽水中。
在這些或其他實施方式中，本發明的寡核苷酸在給藥后可以是穩定的、可在給藥后至少3周、至少4周、至少5周或至少6周或更長時間于循環和/或靶器官中檢測到。因此，本發明的寡核苷酸可提供更少的給藥頻率、更低的劑量、和/或更長的治療效果持續時間。
寡核苷酸的核苷酸序列可基本上與如mrna或mirna的rna核苷酸序列互補。在一些實施方式中，mirna不是mir-208a、mir-208b或mir-499。寡核苷酸含有至少一個lna，如至少5個、至少7個或至少9個lna。在一些實施方式中，寡核苷酸含有lna和非鎖核苷酸的混合。例如，寡核苷酸可包含至少5個或至少7個或至少9個鎖核苷酸以及至少一個非鎖核苷酸。
通常，寡核苷酸的長度及鎖核苷酸的數目和位置使得寡核苷酸在體外螢光素酶分析中在大約50nm或更低的寡核苷酸濃度下，或在如本發明所描述的合適的小鼠或大鼠模型中在大約50mg/kg或更低、或大約25mg/kg或更低的劑量下降低rna表達或豐度(如mrna表達或mirna表達)。在一些實施方式中，寡核苷酸是mirna抑制劑，寡核苷酸的長度及鎖核苷酸的數目和位置使得寡核苷酸在如本發明所描述的合適的小鼠或大鼠模型中在約50mg/kg或更低、或約25mg/kg或更低的劑量下通過靶去抑制測定的降低mirna活性。
本發明的寡核苷酸可包含核苷酸序列，該序列中包含至少5個lna，位于序列5’末端的lna，位于序列3’末端的lna或其任意組合。在一實施方式中，寡核苷酸包含核苷酸序列，該序列中包含至少5個lna，位于序列5’末端的lna，位于序列3’末端的lna或其任意組合，其中3個或更少的核苷酸是連續的lna。例如，寡核苷酸包含不超過3個連續的lna。例如，寡核苷酸可包含具有至少5個lna，位于序列5’末端的lna，位于序列3’末端的lna，以及不超過3個連續lna的序列。寡核苷酸可包含具有至少5個lna，位于序列5’末端的lna，位于序列3’末端的lna，以及不超過3個連續lna的序列，其中序列的長度為至少16個核苷酸。序列可基本上或完全與rna，如mrna或mirna互補，其中基本上互補的序列相對于其靶序列可具有1個到4個錯配(如1或2個錯配)。在一個實施方式中，靶序列是mirna，使得寡核苷酸是mirna抑制劑或抗mir。mirna可以是任何mirna，例如但不限于列于表1或表2中的mirna。示例性的mirna的治療用途公開于列于下表2中的美國和pct專利參考文獻中，其各自在此通過全文引用并入本發明。mirna的成熟和前處理形式公開于列于表2的專利參考文獻中，且這些描述也通過引用并入本發明。
表1
表2
在一些實施方式中，寡核苷酸包含序列，序列大體上或完全互補于選自于但不限于由下述組成的組的mirna：mir-15a、mir-15b、mir-16-1、mir-16-2、mir-24、mir-25、mir-26a、mir-497、mir-195、mir-424、let7家族的成員、mir-21、mir-199a-b、mir-214、mir-10a-b、mir-16、mir-125b、mir-146a-b、mir-221、mir-222、mir-30家族的成員、mir-126、mir-133、mir-1、mir-143、mir-145、mir-486、mir-92a、mir-320、mir-1-1、mir-1-2、mir-451、mir-378、mir-378*、mir-92、mir-34a、mir-34b、mir-34c、mir-29或mir-33。在一些實施方式中，mirna不是如描述于國際公開第wo2012/083005號的mir208a、mir208b或mir-499，其通過引用將其全文并入本發明。在一些實施方式中，mirna表達于如腎臟、肝臟或心臟的特定組織中。在另一實施方式中，mirna在如腎臟、肝臟或心臟組織中選擇性表達。
在另一實施方式中，本發明的寡核苷酸可包含與mirna種子區域互補的序列，其中序列包含至少5個lna。“mirna的種子區域”是在mirna的5’末端的跨越堿基2到9的部分。mirna可以是任何mirna，例如但不限于列于表1或表2中的mirna。mirna可以是但不限于：mir-15a、mir-15b、mir-16-1、mir-16-2、mir-24、mir-25、mir-26a、mir-497、mir-195、mir-424、let7家族的成員、mir-21、mir-199a-b、mir-214、mir-10a-b、mir-16、mir-125b、mir-146a-b、mir-221、mir-222、mir-30家族的成員、mir-126、mir-133、mir-1、mir-143、mir-145、mir-486、mir-92a、mir-320、mir-1-1、mir-1-2、mir-451、mir-378、mir-378*、mir-92、mir-34a、mir-34b、mir-34c、mir-29或mir-33。在一些實施方式中，mirna不是mir208a、mir208b或mir-499。序列可基本上或完全與mirna互補。在一些實施方式中，mirna表達于如腎臟、肝臟或心臟組織的特定組織中。在又一個實施方式中，mirna選擇性表達于如腎臟、肝臟或心臟組織的組織中。在一些實施方式中，mirna選擇性地表達于包括但不限于，心肌細胞、肌細胞、成纖維細胞、平滑肌細胞、內皮細胞和單核細胞的特定細胞類型中。
包含與mirna種子區域互補的序列(其中序列包含至少5個lna)的寡核苷酸，可包含在5’末端的lna、或在3’末端的lna、或在5’末端和3’兩末端的lna。在一個實施方式中，包含至少5個lna，在5’末端的lna和/或在3’末端的lna的寡核苷酸，還具有三個或更少的連續的lna。在一些實施方式中，序列的長度至少是16個核苷酸長。與mirna種子區域互補的序列可以是大體上互補或完全互補。
本發明的寡核苷酸包括一個或多個鎖核酸(lna)殘基或“鎖核苷酸”。lna描述于例如美國專利第6,268,490號；第6,316,198號；第6,403,566號；第6,770,748號；第6,998,484號；第6,670,461號；和第7,034,133號中，其通過全文引用并入本發明。lna是經過修飾的核苷酸或核糖核苷酸，其在核糖糖部分的2’和4’碳之間含有額外的橋，導致了“鎖定的”構象，和/或雙環結構。在一個實施方案中，寡核苷酸含有一個或多個具有如下結構a所示結構的lna。或者或此外，寡核苷酸可含有一個或多個具有如下結構b所示結構的lna。或者或此外，寡核苷酸含有一個或多個具有如下結構c所示的結構的lna。
其它合適的可并入本發明的寡核苷酸中的鎖核苷酸包括那些在美國專利第6,403,566號和第6,833,361號中所描述的，兩者通過全文引用并入本發明中。
在例示性的實施方案中，鎖核苷酸具有2’到4’的亞甲基橋，例如，如結構a中所示。在其他實施方式中，橋包含亞甲基或亞乙基，其可以被取代以及可具有或可不具有位于2’位的醚鍵。
寡核苷酸可包含、基本由或由mrna或mirna的反義序列組成。在一個實施方式中，寡核苷酸包含針對mirna的反義序列。例如，寡核苷酸包含與mirna序列充分互補以在生理條件下與內源性mirna雜交的反義序列。在這樣的實施方式中，寡核苷酸可包含與成熟mirna序列至少部分互補的序列，如與成熟mirna序列至少約75％、約80％、約85％、約90％、約95％、約96％、約97％、約98％或約99％互補，例如但不限于表1、表2或下述mirna的任一個mirna：mir-15a、mir-15b、mir-16-1、mir-16-2、mir-24、mir-25、mir-26a、mir-497、mir-195、mir-424、let7家族成員、mir-21、mir-199a-b、mir-214、mir-10a-b、mir-16、mir-125b、mir-146a-b、mir-221、mir-222、mir-30家族成員、mir-126、mir-133、mir-1、mir-143、mir-145、mir-486、mir-92a、mir-320、mir-1-1、mir-1-2、mir-451、mir-378、mir-378*、mir-92、mir-34a、mir-34b、mir-34c、mir-29或mir-33。在一些實施方式中，mirna不是mir208a、mir208b或mir-499。在一實施方式中，反義寡核苷酸包含與成熟mirna100％互補的序列，例如但不限于選自由下述組成的組的mirna：mir-15a、mir-15b、mir-16-1、mir-16-2、mir-24、mir-25、mir-26a、mir-497、mir-195、mir-424、let7家族成員、mir-21、mir-199a-b、mir-214、mir-10a-b、mir-16、mir-125b、mir-146a-b、mir-221、mir-222、mir-30家族成員、mir-126、mir-133、mir-1、mir-143、mir-145、mir-486、mir-92a、mir-320、mir-1-1、mir-1-2、mir-451、mir-378、mir-378*、mir-92、mir-34a、mir-34b、mir-34c、mir-29或mir-33。在一些實施方式中，mirna不是mir208a、mir208b或mir-499。在一些實施方式中，mirna不是mir208a、mir208b或mir-499。
寡核苷酸通常具有設計為靶向成熟mirna的核酸序列。在這些或其他實施方式中，寡核苷酸還可以/或者設計為靶向前體或初級mirna(pre-或pri-mirna)形式。在某些實施方式中，寡核苷酸可設計為具有包含相對于全長互補(成熟)mirna序列的1到5個(如1個、2個、3個或4個)錯配的序列。在一些實施方式中，mirna不是mir-208a、mir-208b或mir-499。在某些實施方式中，可將該反義序列整合入shrna或其他例如包含莖和環部分的rna結構中。
在某些實施方式中，寡核苷酸包含與mirna的核苷酸序列完全互補(即全部互補)的核苷酸序列。在一些實施方式中，mirna不是mir-208a、mir-208b或mir-499。在特定的實施方式中，寡核苷酸包含、基本上由或由與mirna核苷酸序列完全互補的序列組成。在上下文中“基本上由……組成”包括在5’或3’末端之一或兩者的可選的例如一個或兩個核苷酸的添加，只要添加的核苷酸基本上不影響(定義為ic50增加不多于20％)寡核苷酸在雙螢光素酶分析中或小鼠模型中對靶mirna活性的抑制即可。
寡核苷酸可以是從約8個到約20個核苷酸長、從約18個到約50個核苷酸長、從約10個到約18個核苷酸長、或從約11個到約16個核苷酸長。寡核苷酸在一些實施方式中是約8個、約9個、約10個、約11個、約12個、約13個、約14個、約15個、約16個、約17個或約18個核苷酸長。在一些實施方式中，寡核苷酸是至少16個核苷酸長。
寡核苷酸一般包含至少約5個、至少約7個或至少約9個lna，但在多個實施方式中不全由lna構成。通常，lna的數目和位置使得寡核苷酸降低mrna或mirna的活性。在一個實施方式中，lna的數目和位置使得寡核苷酸與具有不同數目和/或位置的lna的寡核苷酸相比具有增加的體內功效。在某些實施方式中，寡核苷酸不含有具有多于4個，或多于3個連續的lna的核苷酸段。例如，寡核苷酸包含不多于3個連續的lna。在這些或其他實施方式中，寡核苷酸可包含與mirna種子區域大體上或完全互補的區域或序列，其中區域或序列包含至少3個、至少4個或至少5個鎖核苷酸。在一些實施方式中，mirna不是mir-208a、mir-208b或mir-499。
在多個實施方式中，寡核苷酸包含至少9個鎖核苷酸。例如，寡核苷酸可包含9個鎖核苷酸和7個非鎖核苷酸。lna的模式可以是從寡核苷酸的5’末端到3’末端，至少位置1、6、10、13和15是lna。在一些實施方式中，lna的模式可以是從寡核苷酸的5’末端到3’末端，至少位置1、6、10、11、13和16是lna。在某些實施方式中，從寡核苷酸的5’末端到3’末端，位置1、5、6、8、10、11、13、15和16是lna，且其他位置是非鎖核苷酸。在一些實施方式中，從寡核苷酸的5’末端到3’末端，位置1、4、5、7、9、10、12、14和16是lna，且其他位置是非鎖核苷酸。例如，在一個實施方式中，寡核苷酸可以包含至少16個核苷酸，其中從寡核苷酸的5’末端到3’末端，位置1、5、6、8、10、11、13、15和16是lna，且其他位置是非鎖核苷酸，其中寡核苷酸是mirna抑制劑。
例如，寡核苷酸可包含至少16個核苷酸，其中從寡核苷酸的5’末端到3’末端，位置1、5、6、8、10、11、13、15和16是lna，且其他位置是非鎖核苷酸，寡核苷酸與mirna至少部分互補，其中在一些實施方式中mirna不是mir-208a、mir-208b或mir-499。在其他實施方式中，寡核苷酸可以包含至少16個核苷酸，其中從寡核苷酸的5’末端到3’末端，位置1、5、6、8、10、11、13、14和16是lna，且其他位置是非鎖核苷酸，寡核苷酸與mirna至少部分互補，其中在一些實施方式中mirna不是mir-208a、mir-208b或mir-499。在另一實施方式中，寡核苷酸可包含至少16個核苷酸，其中從寡核苷酸的5’末端到3’末端，位置1、5、6、8、10、11、13、15和16是lna，且其他位置是非鎖核苷酸，寡核苷酸與mirna的種子區至少部分互補，其中在一些實施方式中mirna不是mir-208a、mir-208b或mir-499。在一些實施方式中，寡核苷酸選自表3、5、6、7、8或9。在某些實施方式中，寡核苷酸是選自m-10101、m-10707、m-11192、m-11185、m-10518或m-11127的化合物。
對于非鎖定核苷酸，核苷酸可以含有對于2’羥基的2’修飾。例如，2’修飾可以是2’脫氧。將2’修飾的核苷酸整合在反義寡核苷酸中既可以提高寡核苷酸對于核酸酶的抗性，又可提高其與互補rna的熱穩定性。在2’位置的多種修飾可以從提供增加的核酸酶敏感性、而不損害與rna靶或細胞體系的分子相互作用的修飾中獨立地選擇。可以基于其體外或體內提高的效力來選擇這類修飾。用于測定mirna抑制的提高的效力(例如，ic50)的例示性方法描述于本發明中，方法包括雙螢光素酶分析和體內mirna表達或靶去抑制。
在一些實施方式中2’修飾可以獨立地選自o-烷基(其可以是取代的)、鹵代和脫氧(h)。基本上所有或所有的非鎖核苷酸的核苷酸2’位置在某些實施方式中可以是修飾的，例如，獨立地選自o-烷基(例如o-甲基)、鹵代(例如氟代)、脫氧(h)和氨基。例如，2’修飾可以各自獨立地選自o-甲基和氟代。在例示性的實施方式中，每個嘌呤核苷酸具有2’ome并且每個嘧啶核苷酸具有2’-f。在某些實施方式中，1個到大約5個2’位置，或大約1個到大約3個2’位置被保持未經修飾(例如作為2’羥基)。
根據本發明的2’修飾也含有小的烴取代基。烴取代基包括烷基、烯基、炔基和烷氧基烷基(alkoxyalkyl)，其中烷基(包括烷氧基的烷基部分)、烯基和炔基可以是取代的或未取代的。烷基、烯基和炔基可以是c1到c10的烷基、烯基或炔基，如c1、c2或c3。烴取代物可以包括1個或2個或3個非碳原子，其可以獨立地選自n、o和/或s。2’修飾可以進一步包括作為o-烷基、o-烯基和o-炔基的烷基、烯基和炔基。
根據本發明的例示性2’修飾包括2’-o-烷基(c1-3烷基，如2’ome或2’oet)、2’-o-甲氧乙基(2’-o-moe)、2’-o-氨丙基(2'-o-ap)、2’-o-二甲基氨乙基(2’-o-dmaoe)、2’-o-二甲基氨丙基(2’-o-dmap)、2’-o-二甲基氨乙基氧乙基(2'-o-dmaeoe)、或2’-o-n-甲基乙酰胺基(2’-o-nma)取代。
在某些實施方式中，寡核苷酸含有至少1個2’-鹵代修飾(例如，替代2’羥基)，如2’-氟代、2’-氯代、2’-溴代和2’-碘代。在一些實施方式中，2’-鹵代修飾是氟代。寡核苷酸可以含有從1個到大約5個2’-鹵代修飾(例如，氟代)，或從1個到大約3個2’-鹵代修飾(例如，氟代)。在一些實施方式中，寡核苷酸在非鎖定位置包含的全部是2’-氟代核苷酸，或在所有非鎖定嘧啶核苷酸上包含2’-氟代。在一些實施方式中，2’-氟代基團獨立地是二甲基化、三甲基化、或非甲基化的。
寡核苷酸可以具有一個或多個2’-脫氧修飾(例如，對于2’-羥基為h)，并且在一些實施方式中，在非鎖定位置含有從2個到大約10個2’-脫氧修飾，或在所有非鎖定位置含有2’脫氧。
在示例性的實施方式中，寡核苷酸在非鎖定位置中含有修飾為2’ome的2’位。或者，非鎖定嘌呤核苷酸在2’位被修飾為2’ome，而非鎖定的嘧啶核苷酸在2’位被修飾為2’-氟代。
在某些實施方式中，寡核苷酸進一步包含至少一個末端修飾或"帽"。帽可以是5’和/或3’帽結構。術語“帽”或“末端-帽”包括在寡核苷酸的任意末端(對于末端的核糖核苷酸)的化學修飾，并包括在5’端最后兩個核苷酸之間和3’端的最后兩個核苷酸之間的連接上的修飾。如本發明描述的帽結構可以提高寡核苷酸對于核酸外切酶的抗性而不損害與rna靶或細胞體系的分子相互作用。可以基于其提高的體外或體內效力選擇這類修飾。帽可以存在于5’端(5’-帽)或3’端(3’-帽)或可以同時存在于兩端。在一些實施方式中，5’-和/或3’-帽獨立地選自單磷酸硫代磷酸酯、脫堿基殘基(部分)、硫代磷酸酯鍵、4’-硫代核苷酸(4’-thionucleotide)、碳環核苷酸(carbocyclicnucleotide)、二硫代磷酸鍵(phosphorodithioatelinkage)、倒置的核苷酸(invertednucleotide)或倒置的脫堿基部分(invertedabasicmoiety)(2’-3’或3’-3’)、單磷酸二硫代磷酸酯(phosphorodithioatemonophosphate)和甲基磷酸酯部分(methylphosphonatemoiety)。當作為帽結構的一部分時，硫代磷酸或二硫代磷酸鍵一般位于5’端的兩個末端核苷酸之間和3’端的兩個末端核苷酸之間。
在某些實施方式中，寡核苷酸具有至少一個末端單磷酸硫代磷酸酯。單磷酸硫代磷酸酯可以通過抑制核酸外切酶的作用而支持更高的效力。單磷酸硫代磷酸可以在寡核苷酸的5’和/或3’端。單磷酸硫代磷酸是由以下的結構定義的，其中b是堿基，并且r是如上文描述的2’修飾：
5’單磷酸硫代磷酸酯
3’單磷酸硫代磷酸酯
在帽結構可以支持鎖核苷酸的化學時，可如本發明描述地在帽結構中并入lna。
硫代磷酸酯鍵可以存在于一些實施方式中，如在5’和3’端上的最后兩個核苷酸之間(例如，作為帽結構的部分)，或與磷酸二酯鍵交替。在這些或其它實施方式中，寡核苷酸可以在5’和/或3’端含有至少一個末端脫堿基殘基。脫堿基部分不含公認的嘌呤或嘧啶核苷酸堿基，如腺嘌呤、鳥嘌呤、胞嘧啶、尿嘧啶或胸腺嘧啶。因此這類脫堿基部分在1’位缺少核苷酸堿基或具有其它非核苷酸堿基化學基團。例如，脫堿基核苷酸可以是反轉的(reversed)脫堿基核苷酸，例如，其中將反轉的脫堿基亞磷酰胺經由5’亞磷酰胺(amidite)(而非3’亞磷酰胺)偶聯，其導致了5’-5’磷酸酯鍵。多核苷酸的5’和3’端的反轉脫堿基核苷的結構顯示在下方。
寡核苷酸可以含有一個或多個硫代磷酸酯鍵。硫代磷酸酯鍵己經被用來使寡核苷酸對核酸酶裂解更具抗性。例如，多核苷酸可以是部分地硫代磷酸酯鍵連接的，例如，硫代磷酸鍵可以與磷酸二酯連接交替。然而在某些實施方式中，寡核苷酸是完全由硫代磷酸酯連接的。在其它實施方案中，寡核苷酸具有從1個到5個或1個到3個磷酸酯鍵。
在一些實施方式中，核苷酸具有一個或多個如wo2012/061810中描述的羧酰胺基(carboxamido)修飾的堿基，其通過引用并入本文，包括對于該文獻中公開的所有例示性的具有雜環取代基的嘧啶羧酰胺基修飾。
通過固相合成的寡核苷酸，包括修飾的多核苷酸的合成，是為人熟知的并在newchemicalmethodsforsynthesizingpolynucleotides.caruthersmh,beaucagesl,efcavitchjw,fisheref,matteuccimd,stabinskyy.nucleicacidssymp.ser.1980；(7):215-23.中綜述。
可以將寡核苷酸整合入多種大分子裝配或組合物中。這類用于遞送的復合物可以包括配制以用于遞送至患者的多種脂質體、納米顆粒和膠束。復合物可以包括一種或多種促融合(fusogenic)或親脂性分子以啟動細胞膜穿透。這類分子在例如美國專利7,404,969和美國專利7,202,227中描述，通過對其全文引用將其并入本發明。可選地，寡核苷酸可以進一步包含側接親脂性基團以輔助細胞遞送，如脂肪酸和在w02010/129672中所描述的，其通過引用并入本發明。在一些實施方式中，寡核苷酸可進一步包括側接親水性基團以將寡核苷酸靶向至特定組織中。例如，在一個實施方式中，寡核苷酸可軛合至如甘露糖-6-磷酸的糖部分或軛合至如n-乙酰葡萄糖胺的氨基糖。
可以將本發明的寡核苷酸配制為多種藥物組合物。將藥物組合物以適合的所需應用的形式制備。通常，這需要制備基本上沒有熱源以及可能對人或動物有害的其它雜質的組合物。例示性的遞送/配制系統包括膠體分散系統、大分子復合物、納米膠囊、納米顆粒、微球、珠子、以及包括水包油乳液的脂基系統、膠束、混合膠束和脂質體。商業上可獲得的適于將本發明的核酸遞送至心肌組織和骨骼肌組織的脂肪乳液包括
組合物或配制物可采用多個治療性寡核苷酸，其包括至少一個本發明描述的寡核苷酸。例如，組合物或配制物可采用至少2個、3個、4個或5個本發明描述的mirna抑制劑。在另一實施方式中，可將本發明的寡核苷酸與其他治療方法組合使用。還可通過同時將細胞與多于一種不同的組合物或配制物相接觸實現組合。可選地，可將組合依次給藥。
在一些實施方式中，配制寡核苷酸以用于常規的皮下或靜脈內給藥，例如，通過以合適的水性稀釋劑，包括無菌水和生理鹽水配制。
藥物組合物和配制物可以采用合適的鹽水和緩沖液以使得遞送載體穩定且允許目標細胞的攝取。本發明的水性組合物包含有效量的包含抑制劑寡核苷酸的遞送載體(例如，脂質體或其它復合物)，其溶解或分散在藥學可接受的載體或水性介質中。詞語“藥學上可接受的”或“藥理學上可接受的”是指當給藥于動物或人時不產生有害的、變應性的、或其它不良反應的分子實體和組合物。如在此使用的“藥學可接受的載體”可以包括一種或多種能夠用于配制藥物，如適合用于向人給藥的藥物的溶劑、緩沖液、溶液、分散介質、涂層、抗細菌和抗真菌劑、等滲和吸收延遲性作用劑等。這類介質和試劑用于藥學活性物質的用途是本領域內已知的。也可將補充的活性成分摻入組合物中。
可以經由任何途徑給藥和遞送根據本發明的藥物組合物，只要經由該途徑可達到目標組織即可。例如，可以通過皮內、皮下、肌肉內、腹膜內、動脈內、冠狀動脈內、鞘內或靜脈內注射給藥，或通過直接注射至靶組織內(例如，心臟組織)給藥。本發明公開的寡核苷酸的穩定性和/或效力允許采用方便的途徑給藥，包括皮下、皮內、靜脈內和肌肉內給藥。也可以將包含本發明描述的寡核苷酸的藥物組合物通過導管系統或分離冠狀循環的系統將治療劑遞送至心臟。本領域已知多種用于將治療劑遞送至心臟和冠狀血管的導管系統。適于在本發明中使用的基于導管遞送的方法或冠狀分離方法的非限制性實例公開在美國專利第6,416,510號、美國專利第6,716,196號、美國專利第6,953,466號、w02005/082440、w02006/089340、美國專利公開第2007/0203445號、美國專利公開第2006/0148742號和美國專利公開第2007/0060907第中，通過全文引用并入本發明中。
也可以將組合物或配制物胃腸外或腹膜內給藥。舉例而言，可以將作為游離堿或藥學可接受鹽的綴合物在水中制備為溶液，并與表面活性劑，如羥丙纖維素適當混合。也可以在甘油、液體聚乙二醇及其混合物中，和油中制備分散液。在普通的儲存和使用條件下，這些制劑一般含有防腐劑以防止微生物的生長。
適于注射用途或導管遞送的藥物形式包括例如無菌水性溶液或分散液以及用于臨時制備無菌可注射溶液或分散液的無菌粉末。一般地，這些制劑是無菌的并且具有流動性達到易于注射的程度。制劑在制備和儲存的條件下應該是穩定的，并且應該在防止微生物，如細菌和真菌的污染作用的條件下保存。適合的溶劑或分散介質可以含有，例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、以及液態聚乙二醇，及類似物)、及其合適的混合物、以及植物油。可例如通過使用涂層(如卵磷脂)在分散液的情況下通過維持所需的顆粒大小，以及通過使用表面活性劑維持合適的流動性。微生物作用的預防可以通過多種抗菌和抗真菌制劑而達成，例如對羥基苯甲酸酯類、三氯叔丁醇(chlorobutanol)、苯酚、山梨酸、硫柳汞，及類似物。在很多情況中，優選包含等滲試劑，例如糖或氧化納。可以通過在可注射組合物中使用延緩吸收的作用劑(例如單硬脂酸鋁和明膠)來實現該組合物的延長吸收。
可以通過將合適量的結合物與期望的任何其它成分(例如如上列舉的)一起摻入溶劑中而制備無菌可注射的溶液。通常，通過將多種無菌的活性成分摻入至無菌載體中而制備分散系，無菌載體含有堿性分散介質和所需的其它成分，例如上面列舉的。在用于無菌可注射溶液的無菌粉末的情況中，優選的制備方法包括真空干燥和冷凍干燥技術，其產生活性成分加上任何來自先前無菌過濾的溶液的其他期望成分的粉末。
在配制后，溶液優選地以與劑量制劑相容的方式和治療有效的量給藥。配制物可以容易地以多種劑型給藥，如可注射的溶液、藥物釋放膠囊和類似物。例如對于以水性溶液形式非經腸給藥，溶液通常經適當地緩沖，并且首先以例如足量的鹽水或葡萄糖使液體稀釋液等滲。這類水性溶液可以用于例如靜脈內、肌肉內、皮下和腹膜內給藥。優選地，如本領域技術人員所熟知的，特別地是參照本公開內容的方式給藥無菌水性介質。舉例說明，可以將單個劑量溶解在1ml的等滲nacl溶液中并將其加到1000ml皮下輸注液或注射所提出的輸液位點(見例如“remington’spharmaceuticalsciences”第15版，1035-1038頁和1570-1580頁)。取決于被治療受試者的情況，劑量必然會有某些變化。在任何情況下，負責給藥的人會為個體受試者確定合適的劑量。而且，對于人體給藥，制劑應該到達fda生物制品標準辦公室所要求的無菌度、熱原性、總體安全性和純度標準。
本發明提供一種用于將寡核苷酸遞送至細胞的方法(如作為本發明描述的組合物或制劑的一部分)，以及用于在受試者中治療、改善或預防病狀進展的方法。本發明所使用的術語“受試者”或“患者”指任何脊椎動物包括，不限于，人和其他靈長類動物(如黑猩猩以及其他猿類和猴類)、農場動物(如牛、羊、豬、山羊和馬)、家養哺乳動物(如狗和貓)、實驗室動物(如嚙齒類，諸如小鼠、大鼠和豚鼠)和鳥類(如家養、野生和野禽，如雞、火雞和其它雞鳥類，鴨、鵝等)。在一些實施方式中，受試者是哺乳動物。在其他實施方式中，受試者是人。
可將寡核苷酸或藥物組合物在體外或體內與靶細胞(如哺乳動物細胞)接觸。細胞可以是腎臟、肝臟、血管或心臟細胞。
方法通常包括向受試者或細胞給藥寡核苷酸或含有寡核苷酸的組合物。本發明描述的寡核苷酸可以是mrna或mirna抑制劑。在一些實施方式中，mirna抑制劑不是mir-208a抑制劑、mir-208b抑制劑或mir-499抑制劑。因此患者可能具有與mrna或mirna的表達或失調有關、由其介導或導致的狀況。這類狀況包括但不限于心血管狀況，例如心臟肥大、心肌梗塞、心力衰竭(例如充血性心力衰竭)、心肌缺血、缺血再灌注損傷、血管損傷、冠狀動脈病、外周動脈疾病、易損斑塊、狹窄或病理性心臟纖維化。其他狀況可包括代謝疾病，腎臟疾病(如腎缺血)、肝臟疾病或肺部疾病。因此，本發明提供了修飾的寡核苷酸和本發明的組合物用于治療這類狀況、以及用于制備用于這類治療的藥物的制備的用途。
在某些實施方式中，患者(例如人類患者))具有一種或多種包括，例如長期不可控高血壓、未矯正的瓣膜疾病、慢性心絞痛、近期的心肌梗塞、充血性心力衰竭、先天性的心臟病傾向以及病理性肥大。或者或此外，患者可被診斷為具有例如心臟肥大的遺傳易感性，或可以具有例如心臟肥大的家族史。
在這一方面，本發明可以為具有心力衰竭或心臟肥大的患者改善運動耐量、減少住院治療、提高生活質量、降低發病率、和/或降低死亡率。
在某些實施方式中，感興趣的組織(如心臟組織)中或在血清中所測定的mirna的活性被降低或受抑制。
在多個實施方式中，藥物組合物是通過胃腸外給藥或通過直接注射進心臟組織而給藥的。胃腸外給藥可以是靜脈內、皮下、或肌肉內。在一些實施方式中，組合物是通過口服、經皮、持續釋放、控制釋放、延遲釋放、栓劑、導管、或舌下給藥而給藥的。在某些實施方式中，寡核苷酸以25mg/kg或更低、或10mg/kg或更低、或5mg/kg或更低的劑量給藥。在這些實施方式中，可以將寡核苷酸或組合物通過肌肉內或皮下注射給藥，或靜脈內給藥。
在一些實施方式中，方法進一步包含在治療之后清掃或清除的mirna抑制劑。例如可以在治療后給予具有與抑制劑互補的核酸序列的多核苷酸(例如，包含mirna序列的多核苷酸)以削弱或停止抑制劑的功能。
通過下述附加的實施例進一步描述本發明，該實施例不應理解為限制本發明。本領域技術人員根據本發明所公開的內容應當理解，在不偏離本發明精神和范圍的情況下，可對所公開的具體實施方式進行多種改動而仍能獲得相似或類似的結果。
本發明提及的所有出版物和專利和專利申請在此以相同程度通過引用并入本發明，如每個出版物、專利或專利申請被具體地和獨立地指明通過引用并入本發明。
實施例
實施例1抗mir-208a的體內功效
為了確定lna堿基的位置是否影響相同長度和lna百分率的mirna抑制劑(抗mir)的體內功效，設計并測試了具有不同lna修飾模式的多個抗mir體內抑制mirna功能的功效。
設計了具有變化的tm測定值的針對mir208a(圖1a)的16種抗mir，并描述于下述表3：
表4：符號的描述
將這些抗mir以25mg/kg的劑量(n＝4每組)背部皮下注射到6-8周齡的s-d(spraguedawley)大鼠中。注射體積為1.0ml。還使用具有相似的lna和dna百分比(9/7)的寡核苷酸作為化學對照。分子編號為m-10591并被設計為靶向c.elegans的特異性mirna。單個劑量注射4天后，處死這些大鼠并收集血漿用于肝臟和腎臟毒性參數。另外，收集心臟、肝臟和腎臟以用于包括mirna抑制、靶去抑制和抗mir-分布定量在內的分子分析。從心臟組織中分離rna并進行實時pcr。所有設計的靶向mir-208a的抗mir表現出對mir-208a的顯著抑制，表明所有抗mir都被遞送至心臟組織(圖1b)。為了確定mir-208a抑制是否與體內功效有關，通過對mir-208a的靶dynlt1進行實時pcr評估了mir-208a靶的去抑制。令人驚訝的是，所測試的16種抗mir中，只有4種抗mir表現出對dynlt1顯著的去抑制(圖1c)。
為了確定是否使用這些抗mir中的任何的抗mir處理均會導致升高的肝臟和/或腎臟毒性參數，進行評估肝臟和腎臟的功能的alt、ast和bun的elisa分析。沒有抗-mir處理組表現出在肝臟或腎臟毒性參數上的任何升高(圖1d)。
為了確定是否兩化合物間功效的不同是由于有效分子在心臟中的更佳分布，評估了兩種表現出功效的抗mir(m-10101和m-10683)和兩種沒有表現出功效的抗mir(m-10673和m-10681)在心臟、肝臟和腎臟中的抗mir分布。基于elisa分布的分析表明與無功效的化合物相比，有功效的化合物未展現出更佳的心臟分布。事實上，無功效的化合物似乎表現出對所有組織更好的分布(圖1e)。
這些數據表明，就心臟而言，抗mir中不同的lna和dna放置(placement)導致顯著不同的抗mir功效，具有m-10101的lna/dna“基序”的序列似乎是對心臟功效最佳的化合物。
實施例2antimir-208b的體內功效
為了測試是否有功效的m-10101的lna/dna基序對另外的mirna仍然有功效，測試了其他mirna的這些的子集，包括mir-208a、mir-29、mir-378、mir-199a和mir-92a。所有實驗設計與描述于實施例1中的對mir-208a實施的相同。
合成了lna和dna的分布與那些在mir-208a篩選中發現相似的抗mir-208b的9種抗mir(圖2a)，設計了具有變化的tm測定值，如下表5中描述的(符號的描述記載于表4)。
表5
將這些抗mir以25mg/kg的劑量(n＝4每組)背部皮下注射到6-8周齡的s-d大鼠中。注射體積為1.0ml。還使用具有相似的lna和dna百分比(9/7)的寡核苷酸作為化學對照。分子編號為m-10591并被設計為靶向c.elegans的特異性mirna。單個劑量注射4天后，處死這些大鼠并收集心臟以用于包括mirna抑制和靶去抑制的分子分析。從心臟組織中分離rna并進行實時pcr。所有設計的靶向mir-208b的抗mir表現出對mir-208b的顯著抑制，表明所有抗mir都被遞送至心臟組織(圖2b)。為了確定mir-208b抑制是否與體內功效有關，通過實時pcr評估了mir-208b的靶dynlt1的去抑制。令人驚訝地，只有m-10707表現出對dynlt1顯著的去抑制(圖2c)，其與表現出針對mir-208a的最佳功效的抗mir具有相同lna/dna基序(圖1c)。
這些數據表明m-10101和m-10707的lna/dna基序(兩者相同)賦予體內心臟功效。
實施例3抗mir-378的體內功效
為了確定是否基序m-10101擴展到mir-208家族之外，設計并合成了7種針對mir-378的，其具有與那些在mir-208a篩選中發現的抗mir相似的lna和dna分布(圖3a)，具有下表6中所示的變化的tm測定值的抗mir(符號的描述記載于表4)。
表6
將這些抗mir以25mg/kg的劑量背部皮下注射到6-8周齡的s-d大鼠中(n＝4每組)。注射體積為1.0ml。還使用具有相似的lna和dna百分比(9/7)的寡核苷酸作為化學對照。分子編號為m-10591并被設計為靶向c.elegans的特異性mirna。單個劑量注射4天后，處死這些大鼠并收集心臟以用于包括mirna抑制和靶去抑制的分子分析。從心臟組織中分離rna并進行實時pcr。所有設計的靶向mir-378的抗mir表現出對mir-378的顯著抑制，表明所有抗mir都被遞送至心臟組織(圖3b)。為了確定mir-378的抑制是否與體內功效有關，我們通過實時pcr評估了mir-378的靶gfpt2的去抑制。令人驚訝地，只有m-11192表現出對gfpt2顯著的去抑制(圖3c)，其與表現出在心臟中針對mir-208a和mir-208b的最佳功效的抗mir具有相同lna/dna基序(圖1c和2c)。
這些數據高度表明m-10101、m-10707和m-11192的lna/dna基序(兩者相同)賦予體內心臟功效。
實施例4抗mir-29的體內功效
合成了針對mir-29b的具有與那些在mir-208a篩選中發現的抗mir(圖4a)相似的lna和dna分布的7種抗mir以確定是否該基序在更多的mirna家族中賦予功效。這些具有對應的預測tm值的抗mir的序列和修飾模式描述于下表7中(符號的描述記載于表4)。
表7
將這些抗mir以25mg/kg的劑量(n＝4每組)背部皮下注射到6-8周齡的spraguedawley大鼠中。注射體積為1.0ml。還使用具有相似的lna和dna百分比(9/7)的寡核苷酸作為化學對照。這個分子編號為m-10591并被設計為靶向c.elegans特異性mirna。單個劑量注射4天后，處死這些大鼠并收集心臟、肝臟和腎臟以用于包括mirna抑制、靶去抑制和抗mir分布定量的分子分析。從心臟、肝臟和腎臟組織中分離rna并進行實時pcr。所有設計的靶向mir-29的抗mir在所有組織中表現出對mir-29家族成員的顯著抑制，表明所有抗mir都被遞送至這3個組織中(圖4b)。
為了確定mir-29家族抑制是否與體內功效有關，通過進行實時pcr評估了對mir-29的靶mcll和dnmt3b的去抑制。令人驚訝地，只有m-11185表現出在心臟中對mcll顯著的去抑制以及對dnmt3b去抑制的趨勢(圖4c)，其與表現出在心臟中針對mir-208a、mir-208b和mir-378的最佳功效的抗mir具有相同lna/dna基序(圖1c、2c和3c)。令人驚訝地，所有抗mir-29化合物似乎表現出在肝臟中的mcl1的去抑制，進一步表明該基序賦予心臟功效而其他化合物在其他組織中是有活性的。
為了確定化合物間功效的不同是否是由于有效的分子在心臟中更佳的分布，我們定量了對于所有抗mir-29化合物的抗mir在心臟和肝臟中的分布。基于elisa的分布分析表明與功效略差的化合物相比，最佳的有效化合物(m-11185)未表現出更佳的心臟分布。對于肝臟組織(各化合物間對該組織具有類似的功效)而言，分布同樣是相似的(圖4d)。
實施例5抗mir-199的體內功效
合成了針對mir-199a的具有與那些在mir-208a篩選中發現的抗mir(圖4a)相似的lna和dna布置的5種抗mir以確定是否該基序在更多的mirna家族中賦予功效。這些抗mir的序列和修飾模式以及對應的預測的tm值描繪于下表8中(符號的描述描述于表4)。m-10518化合物包含與m-10101(抗mir-208a)、m-10707(抗mir-208b)、m-11192(抗mir-378)和m-11185(抗mir-29)相同的lna和dna分布。
表8
將這些抗mir以25mg/kg的劑量(n＝4每組)背部皮下注射到6-8周齡的s-d大鼠中。注射體積為1.0ml。還使用具有相似的lna和dna百分比(9/7)的寡核苷酸作為化學對照。該分子編號為m-10591并被設計為靶向c.elegans的特異性mirna。單個劑量注射4天后，處死這些大鼠并收集血漿用于肝臟和腎臟毒性參數。另外，收集心臟、肺、肝臟和腎臟以用于包括mirna抑制和靶去抑制在內的分子分析。從心臟、肺、肝臟和腎臟組織中分離rna并進行實時pcr。所有設計的靶向mir-199a的抗mir在所有組織中表現出對mir-199a的顯著抑制，表明所有抗mir都被遞送至這四個組織(圖5b)。
為了確定mir-199a抑制是否與體內功效有關，我們通過實時pcr評估了mir-199a的靶ddr1的去抑制。令人驚訝地，所有靶向mir-199a的抗mir，除m-11390外，均在心臟中表現出ddr1靶的去抑制(圖5c)。對于其他組織，不同化合物表現出不同程度的靶向調控，然而m-10518(其為m-10101基序)對所有組織持續表現出靶去抑制，表明該基序在體內賦予心臟和多個組織功效。
實施例6抗mir-92a的體內功效
合成了針對mir-92a的，具有與那些在mir-208a篩選中發現的抗mir相似的lna和dna分布的3種抗mir以確定是否該基序在更多的mirna家族中賦予功效。這些抗mir的序列和修飾模式以及對應的預測tm值描繪于下表9中(符號的描述描述于表4)。m-11127化合物包含與m-10101(抗mir-208a)、m-10707(抗mir-208b)、m-11192(抗mir-378)、m-11185(抗mir-29)和m-10518(抗mir-199a)相同的lna和dna分布。
表9
將這些抗mir以25mg/kg的劑量(n＝4每組)背部皮下注射到6-8周齡的s-d大鼠中。注射體積為1.0ml。單個劑量注射2天后，處死這些大鼠并收集源自心臟的內皮細胞用于包括mirna抑制和靶去抑制在內的分子分析。從內皮細胞中分離rna并進行實時pcr以評估mir-92a靶map2k4的去抑制。給藥抗mirm-11127(其為m-10101的基序)以及抗mirm-11130導致內皮細胞中map2k4表達的顯著增高(圖6)，表明這兩個抑制劑具有體內功效。
序列表
<110>米拉根醫療股份有限公司(miragentherapeutics)
vanrooij,eva
dalby,christinam.
montgomery,rustyl.
<120>包含鎖核酸基序的基于寡核苷酸的抑制劑
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<213>人工序列
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<223>修飾的抗mir-208a寡核苷酸
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<223>可以為硫代磷酸酯鳥嘌呤核苷
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<213>人工序列
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<213>人工序列
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<223>修飾的抗mir-92a寡核苷酸
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<223>可以為鎖硫代磷酸酯胞啶核酸
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<223>可以為硫代磷酸酯胞啶
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ccgggacaagtgcaat16
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