本發明屬于精細化工領域，具體涉及化合物3-硝基-4-氯二苯酮的合成方法。

背景技術：

化合物3-硝基-4-氯二苯酮，英文名稱為：3-nitro-4-chlorobenzophenone。是一類重要的醫藥中間體，其可以用于制備能夠有效地抑制至少一種絲氨酸/蘇氨酸激酶或受體酪氨酸激酶的活性的化合物a(公開號cn101679266b)；也可以用于制備調節糖皮質激素受體功能的化合物b(公開號cn101193869b)。在藥物生產上有著重要的用途。

關于3-硝基-4-氯二苯酮的合成，主要為demina,galinar.等人發表的plosone,4(12),e8174；2009，其合成路線為：

其中硝化反應條件苛刻，易發生多取代反應，導致純化困難。且硝化反應生產的no、no2等難以處理。

還有類似結構的黃向紅發表的合成4-硝基-4’-氯二苯甲酮的新途徑(化學試劑，2002,24(3)，171-172)，其合成路線為：

該反應將酸先制成酰氯后，再進行傅克反應得到酮，方法是值得我們借鑒的，但是其使用socl2后，需要將酰氯中殘留的socl2去除干凈，否則在傅克反應中會導致嚴重的副反應。故需要對產品進行蒸餾處理，導致生產設備用量大，產品收率下降。

技術實現要素：

針對現有技術存在的不足，本發明的目的在于，提供一種3-硝基-4-氯二苯酮新型合成方法。該合成方法路線簡單，易于操作，中間過程易于控制，適合于規模化生產。

為了實現上述目的，本發明采取如下的技術解決方案：

一種3-硝基-4-氯二苯酮的合成方法，包括以下步驟：

1)向反應器中，加入3-硝基-4-氯苯甲酸、苯和催化劑，再加入酰化試劑，攪拌反應后加熱至體系回流進行酰化反應，跟蹤3-硝基-4-氯苯甲酸反應完全，停止反應，通入n2將光氣驅趕干凈，得到3-硝基-4-氯苯甲酰氯，冷卻至室溫備用；其中，酰化試劑為(cocl2)n，n為2、3；

2)將上一步得到的3-硝基-4-氯苯甲酰氯溶液滴加至加入alcl3苯溶液中，控制滴加溫度0～5℃反應3小時后，跟蹤反應至3-硝基-4-氯苯甲酰氯反應完畢；經處理、純化得到產物3-硝基-4-氯二苯酮。

所述的催化劑為dmf、吡啶或三乙胺。

步驟1)中，所述的酰化試劑為雙光氣或三光氣時，按摩爾比，3-硝基-4-氯苯甲酸：酰化試劑＝1：(1.1～1.3)。

步驟1)中，反應溫度為80～90℃。

步驟2)中，按摩爾比，3-硝基-4-氯苯甲酰氯：alcl3＝1：(1.3～1.5)。

步驟2)中，按摩爾比，苯的總量：3-硝基-4-氯苯甲酸＝(3～5)：1。

相對于現有技術，本發明具有以下優點：

本發明的方法通過選擇新的酰化試劑(cocl2)n，將3-硝基-4-氯苯甲酸轉變為3-硝基-4-氯苯甲酰氯，再與苯在路易斯酸催化下進行傅克反應得到3-硝基-4-氯二苯酮。酰化反應完成后，直接通入氮氣，就可以將過量的光氣驅趕出體系；驅趕完光氣后，降溫，加入到路易斯酸可以直接進行傅克反應，不需要進行設備的切換，降低設備的占用，縮短反應周期，提高效率；反應迅速，易于控制。使其反應路線簡單，易于操作，中間過程易于控制，適合于規模化生產。

進一步，光氣作為反應原料時，持續通入光氣，使得反應控制簡單。

附圖說明

圖1為3-硝基-4-氯苯甲酰氯gc圖；

圖2為3-硝基-4-氯二苯酮的gc-ms圖。

具體實施方式

下面對本發明的具體實施方式進行詳細闡述，但本發明不限于該實施例。為了使公眾對本發明有徹底的了解，在以下本發明優選施例中詳細說明具體的細節。

一種3-硝基-4-氯二苯酮新型合成方法，反應路線如下：

1)3-硝基-4-氯苯甲酸在雙光氣或三光氣的作用下得到3-硝基-4-氯苯甲酰氯；在酰化反應時，需要加入少量的胺類物質催化反應，一般為dmf、吡啶或三乙胺；

2)將得到的3-硝基-4-氯苯甲酰氯與苯在路易斯酸催化下進行傅克反應得到3-硝基-4-氯二苯酮。

按照本發明的技術方案，在以下的實施例中，采用本發明的醫藥中間體3-硝基-4-氯二苯酮的合成方法，反應路線設計如下：

其中，n為2,3。n為2時為雙光氣，n為三時為三光氣。結構式分別為

下面結合具體實施例對本發明的內容進行解釋：

實施例1：

1、3-硝基-4-氯苯甲酰氯的制備

在500ml三口燒瓶中，加入3-硝基-4-氯苯甲酸(1.488mo1)，苯(2mo1)和0.01gdmf，恒壓漏斗中勻速滴加雙光氣(1.108mol)，滴完后，并加熱80℃至體系回流，反應大約10min，體系變透明，繼續回流1h后，停止反應，通入n2將光氣驅趕干凈，得到3-硝基-4-氯苯甲酰氯溶液，冷卻至室溫備用。

2、3-硝基-4-氯二苯酮的制備

將上一步得到的3-硝基-4-氯苯甲酰氯溶液滴加至含有三氯化鋁的苯溶液中中(三氯化鋁1.9mo1，苯4mo1)，控制溫度0℃反應，滴加結束后保溫3小時，跟蹤反應，3-硝基-4-氯苯甲酰氯反應完畢，即到終點。經后處理，純化得到產物3-硝基-4-氯二苯酮。

實施例2：

1、3-硝基-4-氯苯甲酰氯的制備

在500ml三口燒瓶中,加入3-硝基-4-氯苯甲酸(1.488mo1)，苯(2mo1)和0.01g吡啶，恒壓漏斗中勻速滴加雙光氣(1.108mol)，滴完后，繼續反應20min后加熱85℃至體系回流，跟蹤3-硝基-4-氯苯甲酸反應完全。停止反應，通入n2將光氣驅趕干凈，得到3-硝基-4-氯苯甲酰氯溶液，冷卻至室溫備用。

2、3-硝基-4-氯二苯酮的制備

將上一步得到的3-硝基-4-氯苯甲酰氯溶液滴加至含有三氯化鋁的苯溶液中中(三氯化鋁2.0mo1，苯5mo1)，控制溫度5℃反應，滴加結束后保溫3小時，跟蹤反應，3-硝基-4-氯苯甲酰氯反應完畢，即到終點。經后處理，純化得到產物3-硝基-4-氯二苯酮。

實施例3：

1、3-硝基-4-氯苯甲酰氯的制備

在500ml三口燒瓶中,加入3-硝基-4-氯苯甲酸(1.488mo1)，苯(2mo1)，三光氣(1mol)和0.01g三乙胺，攪拌反應30min后加熱90℃至體系回流，跟蹤3-硝基-4-氯苯甲酸反應完全。停止反應，通入n2將光氣驅趕干凈，得到3-硝基-4-氯苯甲酰氯溶液，冷卻至室溫備用。

2、3-硝基-4-氯二苯酮的制備

將上一步得到的3-硝基-4-氯苯甲酰氯溶液滴加至含有三氯化鋁的苯溶液中中(三氯化鋁2.23mo1，苯6mo1)，控制溫度3℃反應，滴加結束后保溫3小時，跟蹤反應，3-硝基-4-氯苯甲酰氯反應完畢，即到終點。經后處理，純化得到產物3-硝基-4-氯二苯酮。

實施例4：

1、3-硝基-4-氯苯甲酰氯的制備

在500ml三口燒瓶中,加入3-硝基-4-氯苯甲酸(30g,1.488mmo1)，苯(2mo1)和0.01gdmf，恒壓漏斗中勻速滴加雙光氣(1.2mol)，滴完后，繼續反應20min后加熱80℃至體系回流，跟蹤3-硝基-4-氯苯甲酸反應完全。停止反應，通入n2將光氣驅趕干凈，得到3-硝基-4-氯苯甲酰氯溶液，冷卻至室溫備用。

2、3-硝基-4-氯二苯酮的制備

將上一步得到的3-硝基-4-氯苯甲酰氯溶液滴加至含有三氯化鋁的苯溶液中中(三氯化鋁2.21mo1，苯6mo1)，控制溫度0℃反應，滴加結束后保溫3小時，跟蹤反應，3-硝基-4-氯苯甲酰氯反應完畢，即到終點。經后處理，純化得到產物3-硝基-4-氯二苯酮。

實施例5：

1、3-硝基-4-氯苯甲酰氯的制備

在500ml三口燒瓶中,加入3-硝基-4-氯苯甲酸(30g,1.488mo1)，苯(2mo1)和0.01g三乙胺，恒壓漏斗中勻速滴加雙光氣(1.2mol)，滴完后，繼續反應20min后加熱90℃至體系回流，跟蹤3-硝基-4-氯苯甲酸反應完全。停止反應，通入n2將光氣驅趕干凈，得到3-硝基-4-氯苯甲酰氯溶液，冷卻至室溫備用。

2、3-硝基-4-氯二苯酮的制備

將上一步得到的3-硝基-4-氯苯甲酰氯溶液滴加至含有三氯化鋁的苯溶液中中(三氯化鋁2.2mo1，苯6mo1)，控制溫度0℃反應，滴加結束后保溫3小時，跟蹤反應，3-硝基-4-氯苯甲酰氯反應完畢，即到終點。經后處理，純化得到產物3-硝基-4-氯二苯酮。

實施例6：

1、3-硝基-4-氯苯甲酰氯的制備

在500ml三口燒瓶中,加入3-硝基-4-氯苯甲酸(30g,1.488mo1)，苯(2mo1)，三光氣(0.8mol)和0.01gdmf，攪拌反應30min后加熱90℃至體系回流，跟蹤3-硝基-4-氯苯甲酸反應完全。停止反應，通入n2將光氣驅趕干凈，得到3-硝基-4-氯苯甲酰氯溶液，冷卻至室溫備用。

2、3-硝基-4-氯二苯酮的制備

將上一步得到的3-硝基-4-氯苯甲酰氯溶液滴加至含有三氯化鋁的苯溶液中中(三氯化鋁2.1mo1，苯6mo1)，控制溫度0℃反應，滴加結束后保溫3小時，跟蹤反應，3-硝基-4-氯苯甲酰氯反應完畢，即到終點。經后處理，純化得到產物3-硝基-4-氯二苯酮。

從圖1可以看出，該反應無其他雜質，含量高。

從圖2可以看出，該物質的質譜圖與目標產物符合。具體分析如下：

chemicalformula:c7h3cl2no3

exactmass:218.95

chemicalformula:c7h3clno3

exactmass:183.98

chemicalformula:c7h3clno3

exactmass:183.98

chemicalformula:c7h3clo2

exactmass:137.99

chemicalformula:c7h3clo2

exactmass:137.99

chemicalformula:c6h3cl2

exactmass:109.99

chemicalformula:c6h3

exactmass:75.02

以上，僅為本發明的較佳實施例，并非僅限于本發明的實施范圍，凡依本發明專利范圍的內容所做的等效變化和修飾，都應為本發明的技術范疇。