本發(fā)明涉及有機(jī)化工技術(shù)領(lǐng)域，特別是一種恩替卡韋的制備方法。
背景技術(shù)：
恩替卡韋的化學(xué)名為2-氨基-9-[(1s,3s,4s)-4-羥基-3-羥甲基-2-亞甲基環(huán)戊基]-1，9-二氫-6h-嘌呤-6-酮，由美國施貴寶公司研發(fā)并在2005年上市，臨床用于乙肝病毒患者(沈國兵，中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2007,38(10)，749-752)。恩替卡韋結(jié)果中含有三個不對稱碳原子，給化學(xué)合成帶來挑戰(zhàn)，目前報道的合成方法有多種，多數(shù)合成路線都超過十步化學(xué)反應(yīng)(wo2004052310a2，wo2013135165a1以及沈國兵，中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2007,38(10)，749-752)。由于恩替卡韋合成的重要性，更經(jīng)濟(jì)的制備方法將降低藥物的合成成本。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的主要目的在于提供一種恩替卡韋的制備方法。
本發(fā)明的技術(shù)方案如下：
一種恩替卡韋的制備方法，所述恩替卡韋化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：
所述恩替卡韋合成路徑如下：
包括以下步驟：
1)采用(r)-脯氨酸為催化劑，并在二芐胺三氟乙酸鹽存在下，丁二醛發(fā)生羥醛縮合和脫水閉環(huán)得到化合物2；
2)化合物2甲氧基保護(hù)得化合物3；
3)化合物3脫碳得化合物4；
4)化合物4在硫酸存在下與多聚甲醛反應(yīng)得到化合物5；
5)化合物5與叔丁基二甲基氯硅反應(yīng)，然后用稀釋的鹽酸后處理得化合物6；
6)化合物6加入醋酸鉛和醋酸銅，發(fā)生脫羧反應(yīng)后，用碳酸鉀處理得到化合物7；
7)化合物7引入鳥嘌呤并去保護(hù)基團(tuán)得到恩替卡韋。
完成恩替卡韋的合成。
優(yōu)選地，所述步驟1)具體方法為：丁二醛在四氫呋喃中攪拌均勻，一次性加入(r)-脯氨酸，攪拌36～48h，然后加入二芐胺三氟醋酸鹽，繼續(xù)在攪拌18～24h；反應(yīng)液濃縮后加入甲基特丁基醚，過濾，濾液濃縮后得化合物2。
進(jìn)一步優(yōu)選地，所述丁二醛、(r)-脯氨酸、二芐胺三氟醋酸鹽的摩爾比為1：0.01～0.03：0.01～0.03，所述攪拌溫度為10-40℃。
優(yōu)選地，所述步驟2)的反應(yīng)在甲醇中進(jìn)行，硫酸鎂為脫水劑。
進(jìn)一步優(yōu)選地，所述步驟2)具體方法為：化合物2溶于二氯甲烷中，10～40℃下加入甲醇和離子交換樹脂15和硫酸鎂，攪拌18～24h，反應(yīng)液過濾后濃縮，柱層析得化合物2。
優(yōu)選地，所述步驟3)具體方法為：將化合物3與三(三苯基膦)氯化銠分別加入到苯甲腈中反應(yīng)，冰浴冷卻后加入乙醚，過濾，固體用乙醚洗滌，合并提取液，干燥后濃縮，柱層析提純后得化合物4。
進(jìn)一步優(yōu)選地，所述化合物3與三(三苯基膦)氯化銠摩爾比為1:0.5～1.0，反應(yīng)的條件為：溫度120～140℃，時間1-2h。
優(yōu)選地，所述步驟4)具體方法為：將多聚甲醛溶于冰醋酸中，加入催化量5％-10％的濃硫酸，然后加入化合物4，加熱至65-70℃反應(yīng)0.5-2小時，然后在10～40℃下攪拌18～24h，向反應(yīng)液中加入冰水并用碳酸鈉中和，乙醚提取，合并提取液，干燥濃縮后，溶于甲醇中，加入氫氧化鈉溶液，攪拌18～24h，加入冰水，然后用二氯甲烷提取，合并提取液，干燥后濃縮，柱層析后得到化合物5。
進(jìn)一步優(yōu)選地，所述多聚甲醛與化合物4摩爾比為1.2～1.5:1。
優(yōu)選地，所述步驟5)具體方法為：將化合物5溶于dmf中，加入噁唑，然后加入叔丁基二甲基氯硅烷，10～40℃下攪拌18～24h，反應(yīng)結(jié)束后加入冰水，用二氯甲烷提取，干燥后濃縮，然后用稀鹽酸處理，中和后用二氯甲烷提取，干燥后濃縮后柱層析得到化合物6；
所述步驟5)化合物5與叔丁基二甲基氯硅烷的摩爾比為1:2.0～4.0。
本發(fā)明有益效果如下：
根據(jù)本發(fā)明所制得恩替卡韋純度高，以丁二醛為起始原料總收率達(dá)到10％左右。本發(fā)明所述的方法操作簡單，用價格便宜的(r)-脯氨酸為光學(xué)催化劑，所得產(chǎn)品的光學(xué)純度符合要求，因而可實現(xiàn)公斤級別的規(guī)模制備。其具體體現(xiàn)在：
1、原料價格低廉，丁二醛可以簡單地從2,5-二甲基四氫呋喃水解得到，(r)-脯氨酸作為不對稱合成的催化劑，價低易得。
2、可以不用其他光學(xué)純的化合物進(jìn)行拆分，三廢減少，合成路線經(jīng)濟(jì)實用。
3、現(xiàn)有技術(shù)中丁二醛的反應(yīng)濃度為2m，會產(chǎn)生大量的多聚物副產(chǎn)物，雙環(huán)烯醛的收率只在15％左右，但我們將反應(yīng)物丁二醛在四氫呋喃中的濃度降低至0.1～0.5m進(jìn)行，溫度為10～40℃(室溫)，選擇(r)-脯氨酸為催化劑，相比現(xiàn)有技術(shù)延長反應(yīng)時間至36～48h，發(fā)現(xiàn)多聚物副產(chǎn)物明顯減少，而產(chǎn)物增加，使得收率達(dá)到35％以上。
4、本發(fā)明提供的方法以丁二醛為起始原料，步驟少于十步，反應(yīng)條件溫和，原料及試劑價廉易得，操作簡單，收率適中，適宜工業(yè)化生產(chǎn)。
5、脫羧使用醋酸鉛和醋酸銅，在吡啶和苯中進(jìn)行，加熱回流反應(yīng)。
具體實施方式
下面結(jié)合實施例來進(jìn)一步說明本發(fā)明，但本發(fā)明要求保護(hù)的范圍并不局限于實施例表述的范圍。
實施例1(3as,6ar)-5-甲醛基-3,3a,6,6a-四氫-2h-環(huán)戊并[b]呋喃-2-醇的制備
丁二醛(5.75克，66.8毫摩爾)在四氫呋喃(130毫升)中25℃攪拌，(r)-脯氨酸(150毫克，1.3毫摩爾)一次性加入，25℃下攪拌40h，然后加入二芐胺三氟醋酸鹽(416毫克，1.34毫摩爾)。繼續(xù)在25℃下攪拌20h。反應(yīng)液濃縮至20毫升后加入30毫升甲基特丁基醚，過濾，濾液濃縮后得(3ar,6as)-5-甲醛基-3,3a,6,6a-四氫-2h-環(huán)戊并[b]呋喃-2-醇粗品直接用于下一步反應(yīng)。
實施例2(3as,6ar)-5-甲醛基-3,3a,6,6a-四氫-2h-環(huán)戊并[b]呋喃-2-醇(2)的制備
將上述得到的粗品溶于12毫升二氯甲烷中，25℃下加入甲醇(340毫克)、離子交換樹脂15(76毫克)和硫酸鎂(1.6克)，25℃下攪拌20h，反應(yīng)液過濾后濃縮，柱層析得(3as,6ar)-5-甲醛基-3,3a,6,6a-四氫-2h-環(huán)戊并[b]呋喃-2-醇(2)2.10克。兩步總收率35％，氫核磁圖譜與文獻(xiàn)一致。
實施例3(3as,6ar)-2-甲氧基-3,3a,6,6a-四氫-2h-環(huán)戊并[b]呋喃的制備
將180毫克(3ar,6as)-2-甲氧基-5-甲醛基-3,3a,6,6a-四氫-2h-環(huán)戊并[b]呋喃(1.0毫摩爾)與三(三苯基膦)氯化銠(0.8克，0.8毫摩爾)分別加入到苯甲腈(5毫升)中，加熱至130℃，保溫1.5小時，冰浴冷卻后加入乙醚，過濾，固體用乙醚洗滌，合并提取液，干燥后濃縮，柱層析提純后得(3as,6ar)-2-甲氧基-3,3a,6,6a-四氫-2h-環(huán)戊并[b]呋喃129毫克，收率85％，1hnmr(dmso-d6)δ:1.95(brs,2h),2.41(m,2h),2.58(m,1h),3.24(m,1h),3.27(s,3h),5.10(m,1h)。
實施例4(3as,4r,5s,6ar)-4-氧甲基-5-羥基-3,3a,6,6a-四氫-2h-環(huán)戊并[b]呋喃-2-醇(5)的制備
將多聚甲醛(120毫克，1.33毫摩爾)溶于冰醋酸(1毫升)中，加入0.05毫升濃硫酸，然后將152毫克(3as,6ar)-2-甲氧基-3,3a,6,6a-四氫-2h-環(huán)戊并[b]呋喃(1.0毫摩爾)加入，加熱至65-70℃反應(yīng)一小時，然后在25℃下攪拌20h，向反應(yīng)液中加入冰水并用碳酸鈉中和，乙醚提取，合并提取液，干燥濃縮后，溶于甲醇(5毫升)中，加入1毫升1n氫氧化鈉溶液，25℃下攪拌20h，加入冰水，然后用二氯甲烷提取，合并提取液，干燥后濃縮，柱層析后得到(3as,4r,5s,6ar)-4-氧甲基-5-羥基-3,3a,6,6a-四氫-2h-環(huán)戊并[b]呋喃-2-醇(5)165毫克，收率83％，1hnmr(dmso-d6)δ:1.66(brs,1h),1.79(m,2h),1.82(m,1h),1.96(m,2h),1.95-2.05(m,3h),3.23(m,1h),3.49(m,2h),3.74(m,1h),5.47(m,1h)。
實施例5(3as,4r,5s,6ar)-4-叔丁基二甲基硅氧甲基-5-叔丁基二甲基氯硅氧基-3,3a,6,6a-四氫-2h-環(huán)戊并[b]呋喃-2-醇(6)的制備
將(3as,4r,5s,6ar)-4-氧甲基-5-羥基-3,3a,6,6a-四氫-2h-環(huán)戊并[b]呋喃-2-醇(5)165毫克(0.85毫摩爾)溶于dmf中(4毫升)，加入噁唑200毫克，然后加入叔丁基二甲基氯硅烷(450毫克，3.0毫摩爾)，25℃下攪拌20h，反應(yīng)結(jié)束后加入冰水，用二氯甲烷提取，干燥后濃縮，然后用稀鹽酸調(diào)節(jié)至中性，再用二氯甲烷提取，干燥后濃縮后柱層析得到(3as,4r,5s,6ar)-4-叔丁基二甲基硅氧甲基-5-叔丁基二甲基氯硅氧基-3,3a,6,6a-四氫-2h-環(huán)戊并[b]呋喃-2-醇(6)400毫克，收率94％，1hnmr(dmso-d6)δ:0.08(s,12h),1.0(s,18h),1.66(m,1h),1.78(m,2h),1.84(m,1h),1.94(m,2h),2.05(brs,1h),3.24(m,1h),3.75(m,2h),5.48(m,1h)。
實施例6(1r,3s,4s)-3-叔丁基二甲基硅氧甲基-4-叔丁基二甲基氯硅氧基-2-亞甲基環(huán)戊烷(7)的制備
(3as,4r,5s,6ar)-4-叔丁基二甲基硅氧甲基-5-叔丁基二甲基氯硅氧基-3,3a,6,6a-四氫-2h-環(huán)戊并[b]呋喃-2-醇(6)(214毫克，0.5毫摩爾)，醋酸鉛(325毫克，1.0毫摩爾)，醋酸銅(20毫克，0.1毫摩爾)，吡啶(79毫克，1.0毫摩爾)和苯10毫升加入單口燒瓶中，加熱回流，半小時后，冷卻，濃縮后在甲醇中與碳酸鉀反應(yīng)2小時，然后濃縮，柱層析，得到(1r,3s,4s)-3-叔丁基二甲基硅氧甲基-4-叔丁基二甲基氯硅氧基-2-亞甲基環(huán)戊烷(7)160毫克，收率80％，1hnmr(dmso-d6)δ:0.08(s,12h),1.0(s,18h),1.63(m,2h),2.05(brs,1h),3.24(m,1h),3.79(m,2h),3.90(m,1h0,4.96(d,1h),5.01(d,1h)。
實施例6恩替卡韋的合成
(1r,3s,4s)-3-叔丁基二甲基硅氧甲基-4-叔丁基二甲基氯硅氧基-2-亞甲基環(huán)戊烷(7)按照施貴寶公司所報道的方法(wo2004052310a2)引入鳥嘌呤，然后去保護(hù)基團(tuán)得到恩替卡韋，所得圖譜與文獻(xiàn)報道的一致。
上述的實施例僅為本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案，而不應(yīng)視為對于本發(fā)明的限制，本申請中的實施例及實施例中的特征在不沖突的情況下，可以相互任意組合。本發(fā)明的保護(hù)范圍應(yīng)以權(quán)利要求記載的技術(shù)方案，包括權(quán)利要求記載的技術(shù)方案中技術(shù)特征的等同替換方案為保護(hù)范圍。即在此范圍內(nèi)的等同替換改進(jìn)，也在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。