本發明屬于化學合成領域，具體涉及一種2-(4-氰基)吡啶基(3-氯)苯甲硫醚和4-(2-甲酰胺基)吡啶基(3-溴)苯甲硫醚的合成方法。該方法通過2-氯-4-氰基吡啶/4-氯吡啶-2-甲酰胺，小分子含硫化合物與3-氯/溴芐醇在無任何外加催化劑的條件下直接制備，是一種綠色方法。
背景技術：
2-(4-氰基)吡啶基(3-氯)苯甲硫醚(i)與4-(2-甲酰胺基)吡啶基(3-溴)苯甲硫醚(ii)已被證實表現出較好的抗結核桿菌活性。因此，它們的合成引起了越來越多有機化學家們的重視。
已知的合成方法中，2-(4-氰基)吡啶基(3-氯)苯甲硫醚(i)可以通過2-氯4-氰基吡啶、硫脲以及3-氯芐氯在過量甲醇鈉作用下發生多步反應制備，總收率<22％。4-(2-甲酰胺基)吡啶基(3-溴)苯甲硫醚(ii)可以通過鈀催化下4-氯2-吡啶甲酸和3-溴芐硫醇發生偶聯反應，然后再發生多步轉化制備，總收率為30％。總之，這些方法都需要多步反應，反應周期長、效率低且總收率不高。同時，這些方法也都不可避免地要使用大大過量的堿，這在反應后處理過程中也會產生大量的廢物；另外，文獻中2-(4-氰基)吡啶基(3-氯)苯甲硫醚(i)的合成需要采用毒性大、穩定性差的烷基鹵化合物作為烷基化試劑；4-(2-甲酰胺基)吡啶基(3-溴)苯甲硫醚(ii)的合成需要使用過渡金屬催化劑，可能會存在過渡金屬殘余問題。因此這些方法仍是有不少的缺點，亟待改進。
因此，尋找一種新方法利用穩定低毒的原料一步高效地合成2-(4-氰基)吡啶基(3-氯)苯甲硫醚(i)和4-(2-甲酰胺基)吡啶基(3-溴)苯甲硫醚(ii)對有機合成、生化和藥物化學家而言都是非常有意義的研究。
技術實現要素：
本發明的目的是為了克服現有技術存在的缺點和不足，而提供一種2-(4-氰基)吡啶基(3-氯)苯甲硫醚的合成方法。該方法使用廉價易得、來源廣泛、穩定低毒的取代芐醇類為烷基化試劑，使用常見的小分子含硫化合物為硫源，與廉價易得的2-氯-4-氰基吡啶化合物在無催化劑、無溶劑條件下直接一步反應。
本發明的第二個目的是提供一種4-(2-甲酰胺基)吡啶基(3-溴)苯甲硫醚的合成方法，該方法使用廉價易得、來源廣泛、穩定低毒的取代芐醇類為烷基化試劑，使用常見的小分子含硫化合物為硫源，與廉價易得的4-氯吡啶-2-甲酰胺化合物在無催化劑、無溶劑條件下直接一步反應。
為實現本發明的第一個發明目的，其技術方案是2-氯-4-氰基吡啶、小分子含硫化合物與3-氯/溴芐醇在無任何外加催化劑的條件下直接合成2-(4-氰基)吡啶基(3-氯)苯甲硫醚(i)，反應溫度為100～180℃，反應時間為1～60小時，反應中水的添加量為0～1000mol％，其反應式為：
式中″s″表示小分子含硫化合物。
進一步設置是所述的反應中小分子含硫化合物為硫脲、n-取代硫脲、硫代酰胺、硫代硫酸鹽、或水合的硫代硫酸鹽。
進一步設置是所述的反應在有溶劑和無溶劑條件下均可進行。
進一步設置是所述的反應在惰性氣體保護下和在空氣下均可進行。
為實現本發明的第二個發明目的，其技術方案是4-氯吡啶-2-甲酰胺、小分子含硫化合物與3-氯/溴芐醇在無任何外加催化劑的條件下直接合成4-(2-甲酰胺基)吡啶基(3-溴)苯甲硫醚(ii)，反應溫度為100～180℃，反應時間為1～60小時，反應中水的添加量為0～1000mol％，其反應式為：
式中″s″表示小分子含硫化合物。
進一步設置是所述的反應中小分子含硫化合物為硫脲、n-取代硫脲、硫代酰胺、硫代硫酸鹽、或水合的硫代硫酸鹽。
進一步設置是所述的反應在有溶劑和無溶劑條件下均可進行。
進一步設置是所述的反應在惰性氣體保護下和在空氣下均可進行。
本發明旨在開發一種無催化劑存在下，以綠色的3-氯/溴芐醇為烷基化試劑，以穩定無異味的小分子含硫化合物作為硫源與2-氯-4-氰基吡啶/4-氯吡啶-2-甲酰胺一步合成2-(4-氰基)吡啶基(3-氯)苯甲硫醚(i)和4-(2-甲酰胺基)吡啶基(3-溴)苯甲硫醚(ii)的新方法。
本發明的優點是：與現有技術相比，該方法使用廉價易得、來源廣泛、穩定低毒的取代芐醇類為烷基化試劑，使用常見的小分子含硫化合物為硫源，與廉價易得的2-氯-4-氰基吡啶/4-氯吡啶-2-甲酰胺化合物在無催化劑、無溶劑條件下直接一步合成2-(4-氰基)吡啶基(3-氯)苯甲硫醚(i)和4-(2-甲酰胺基)吡啶基(3-溴)苯甲硫醚(ii)。本方法不使用任何催化劑和配體，反應無需惰性氣體保護，不使用有機溶劑，易于操作。本方法也可以很方便地放大20倍生產，進行產物的克級制備，仍然保持較高的反應效率。因此，本方法對反應條件的要求較低、與已知方法相比優勢明顯，具有潛在廣泛的應用前景。
具體實施方式
通過下述實施方式將有助于理解本發明，但并不限制于本發明的內容。
實施例1
2-氯4-氰基吡啶、硫脲和3-氯苯甲醇制備2-(4-氰基)吡啶基(3-氯)苯甲硫醚(i)(0.50mmol)
管形反應器中依次加入2-氯4-氰基吡啶(82.8mg,0.60mmol,1.2equiv.)，硫脲(45.6mg,0.60mmol,1.2equiv.)，3-氯苯甲醇(71.0mg,0.50mmol,)和水(9.0mg,0.50mmol)直接在空氣下密封、然后在無溶劑條件下加熱到140℃反應24h。tlc監測反應完全后，產物用柱色譜分離提純，分離收率70％(91.0mg)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.59(d,j＝5.0hz,1h),7.39(s,1h),7.37(s,1h),7.28–7.13(m,4h),4.41(s,2h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ160.4,150.1,139.4,134.3,129.8,129.1,127.6,127.1,123.7,120.4,116.2,33.6。
實施例2
2-氯4-氰基吡啶、硫脲和3-氯苯甲醇制備2-(4-氰基)吡啶基(3-氯)苯甲硫醚(i)(10.0mmol)
管形反應器中依次加入2-氯4-氰基吡啶(1.656g,12.0mmol,1.2equiv.)，硫脲(0.912g,12mmol,1.2equiv.)和3-氯苯甲醇(1.420g,10mmol,)，直接在空氣下密封、然后在無溶劑條件下加熱到140℃反應24h。tlc監測反應完全后，產物用柱色譜分離提純，分離收率65％(1.692g)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.59(d,j＝5.0hz,1h),7.39(s,1h),7.37(s,1h),7.28–7.13(m,4h),4.41(s,2h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ160.4,150.1,139.4,134.3,129.8,129.1,127.6,127.1,123.7,120.4,116.2,33.6。
實施例3
4-氯吡啶-2-甲酰胺、硫脲和3-溴苯甲醇制備4-(2-甲酰胺基)吡啶基(3-溴)苯甲硫醚(ii)(10.0mmol)
管形反應器中依次加入4-氯吡啶-2-甲酰胺(1.872g,12.0mmol,1.2equiv.)，硫脲(0.912g,12mmol,1.2equiv.)和3-溴苯甲醇(1.860g,10mmol,)，直接在空氣下密封、然后在無溶劑條件下加熱到140℃反應24h。tlc監測反應完全后，產物用柱色譜分離提純，分離收率33％(1.054g)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.33(d,j＝5.0hz,1h),8.08(d,j＝1.5hz,1h),7.86(brs,1h),7.57(s,1h),7.42(d,j＝8.0hz,1h),7.34(d,j＝8.0hz,1h),7.27–7.16(m,3h),5.76(s,1h),4.24(s,2h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ166.2,150.8,149.1,147.7,137.4,131.8,131.0,130.4,127.5,123.1,122.8,119.1,35.1。