本發明涉及6-去氫諾龍醋酸酯類甾體藥物的合成
背景技術：
甾體藥物在防治疾病方面發揮重要作用，包括醫藥、獸藥和農藥，國外已經上市的甾體類藥物有400多種，我國現有品種僅占其三分之一，離世界先進水平還有很大的差距，在甾體藥物研究開發方面與世界先進國家相比還有一定的差距，主要表現為甾體藥物合成步驟多，反應復雜，基團的遠程效應十分明顯，收率低，特別是分離純化困難。許多甾體藥物特別是技術含量高的甾體藥物的研究在我國還是空白，急需去研究開發。
甾體藥物替勃龍是治療更年期或手術后絕經期婦女機能紊亂疾病的藥物。因其具有弱的雌激素、孕激素樣活性。它能使更年期婦女的下丘腦垂體系統穩定，能明顯抑制血漿促卵泡激素水平。對促黃體激素的抑制程度較輕，不影響泌乳素，對育齡婦女有抑制排卵作用，很快被批準作為激素替代治療(hrt)藥物，用于緩解婦女絕經后更年期癥狀。甾體藥物替勃龍以其補充雌激素消除絕經期綜合癥狀，防止丟失怛而不引起子宮癌變和乳房癌變的突出優點，成為提高更年期婦女生活質量的首選藥物。6-去氫諾龍醋酸酯是甾體藥物替勃龍的重要前體藥物之一，該藥物的合成是一個關鍵步驟。
技術實現要素：
本發明的目的是針對上述現狀，旨在提供一種工藝過程簡單，條件溫和，產率高的6-去氫諾龍醋酸酯的制備方法。
本發明目的的實現方式為，一種6-去氫諾龍醋酸酯的制備方法，具體步驟如下：具體步驟如下：
1)在100ml的三頸燒瓶中放入一個8號磁子，
2)將3.78gdmf溶解于62mg水中，得dmf水溶液，將1g化合物3,5-雌甾二烯-3,17β-二醋酸酯溶于dmf水混合液中，維持反應溫度在-10℃至-5℃得混合液一；
3)將步驟2)所得混合液加入步驟1)的三頸燒瓶中，將1.65gdmf溶解于0.535gnbs溶液中得混合液二，將混合液二逐滴加入溶解在混合液一中，同時維持反應溫度在0℃以下；得混合物；
4)將步驟3)的混合物在30min內升溫至20℃至25℃，用tlc檢測反應，待反應完成以后，首先向體系投入0.495g碳酸鈉，待充分反應以后，再向體系投入0.255g溴化鈉，將反應體系升溫至40℃；在一小時內，逐漸升溫至80℃，繼續反應3h直至反應結束；
5)步驟4)反應結束后停止加熱，將反應體系冷卻至20℃至25℃，先向反應體系加入3ml乙酸水溶液，在加入時不攪拌反應液，加入完成后，攪拌反應體系5min，隨后再加入3ml乙酸水溶液，繼續攪拌過夜；
所述乙酸水溶液中乙酸與凈化水的體積比為1:5；
6)待步驟5)逐漸析出固體后，過濾產物，用冷的0℃至5℃異丙醇水溶液清洗濾餅，得到淡黃色粉末，干燥產物至恒重，即得6-去氫諾龍醋酸酯純產品；
所述異丙醇水溶液0.2g異丙醇溶解于0.3g凈化水中。
本發明反應操作工藝簡單、條件溫和、產率較高及對環境友好等優點。合成的6-去氫諾龍醋酸酯類甾體藥物在醫藥、獸藥和農藥領域都有重要的應用價值。該甾體藥物也是替勃龍的重要前體藥物之一。
具體實施方式
本發明是在三頸燒瓶中放入一個8號磁子，將化合物3,5-雌甾二烯-3,17β-二醋酸酯溶于dmf水混合液中反應得混合液一，dmf溶解于nbs溶液中得混合液二，將混合液二逐滴加入到混合液一中反應，體系先投入碳酸鈉，待充分反應后，再投入溴化鈉，升溫至40℃，逐漸升溫至80℃，繼續反應3h直至反應結束；冷卻加入乙酸水溶液攪拌反應，再加入等量的乙酸水溶液，繼續攪拌過夜；析出固體后，過濾產物，用冷異丙醇水溶液清洗濾餅，干燥得6-去氫諾龍醋酸酯純產品。
本發明的反應通式為
所述3,5-雌甾二烯-3,17β-二醋酸酯的純度為98％，dmf(n,n-二甲基甲酰胺)的純度為99.5％，nbs(n-溴代琥珀酰亞胺)純度為99％，碳酸鈉的純度為99.8％，溴化鈉的純度為99％，乙酸的純度為99.5％，異丙醇的純度為99.7％。所述磁力攪拌器轉速為500轉/s。
下面用具體實施例詳述本發明。
1)在100ml的三頸燒瓶中放入一個8號磁子，
2)將3.78gdmf溶解于62mg水中，得dmf水溶液，將1g化合物3,5-雌甾二烯-3,17β-二醋酸酯溶于dmf水混合液中，維持反應溫度在-10℃至-5℃得混合液一；
3)將步驟2)所得混合液加入步驟1)的三頸燒瓶中，將1.65gdmf溶解于0.535gnbs溶液中得混合液二，將混合液二逐滴加入溶解在混合液一中，同時維持反應溫度在0℃以下；得混合物。
4)將步驟3)的混合物在30min內升溫至20℃至25℃，用tlc檢測反應，待反應完成以后，首先向體系投入0.495g碳酸鈉，待充分反應以后，再向體系投入0.255g溴化鈉，將反應體系升溫至40℃。在一小時內，逐漸升溫至80℃，繼續反應3h直至反應結束；
5)步驟4)反應結束后停止加熱，將反應體系冷卻至20℃至25℃，先向反應體系加入3ml乙酸水溶液，在加入時不攪拌反應液，加入完成后，攪拌反應體系5min，隨后再加入3ml乙酸水溶液，繼續攪拌過夜；
所述乙酸水溶液中乙酸與凈化水的體積比為1:5；
6)待步驟5)逐漸析出固體后，用500ml的布氏漏斗過濾產物，用冷的0℃至5℃異丙醇水溶液清洗濾餅3次，得到淡黃色粉末，干燥產物至恒重，即得6-去氫諾龍醋酸酯純產品。產率為80％。
所述異丙醇水溶液0.2g異丙醇溶解于0.3g凈化水中。
氫核磁共振1hnmr(400mhz,cdcl3):δ0.88(s,3h),1.10–1.18(m,1h),1.20–1.34(m,3h),1.43–1.62(m,3h),1.80–1.83(m,2h),2.06(s,3h),2.12–2.39(m,6h),2.52–2.56(m,1h),4.65(t,j＝8.32hz,1h),5.78(s,1h),6.16–6.22(m,2h)；13cnmr(100mhz,cdcl3):δ11.8,21.1,22.9,25.0,26.9,27.3,36.4,37.7,40.8,41.1,43.4,45.9,47.7,82.1,124.4,128.8,141.4,158.8,171.1,200.0。