本發明涉及食品、化妝品、醫藥的化學原料領域，特別是涉及一種γ-環糊精的晶型及其制備方法。

背景技術：

1、環糊精(cyclodextrin，簡稱cd)是直鏈淀粉在由芽孢桿菌產生的環糊精葡萄糖基轉移酶作用下生成的一系列環狀低聚糖的總稱，通常含有6～12個d-吡喃葡萄糖單元。其中研究得較多并且具有重要意義的是含有6、7、8個葡萄糖單元的分子，分別稱為α-、β-和γ-環糊精。

2、由于環糊精的外緣親水而內腔疏水，因而它能夠像酶一樣提供一個疏水的結合部位，作為主體包絡各種適當的客體。該特性使其可依據范德華力、疏水相互作用力、主客體分子間的匹配作用等與許多有機和無機分子形成包合物及分子組裝體系，因此，環糊精廣泛用于食品和制藥行業，成為化學和化工研究者感興趣的研究對象。此外，環糊精腔內的高電子密度可以調動所包含的客體分子的電子，導致客體和環糊精本身的各種光譜性質發生變化。環糊精對客體分子光譜特性的影響使其被用作各種光譜分析的試劑，包括紫外-可見分光光度分析、熒光和磷光化方法以及核磁共振光譜分析，如szejtli特別綜述了環糊精在色譜分離和熒光光譜分析中的應用。

3、γ-環糊精具有比α-、β-環糊精更大的空腔，所以空腔可包合的客體分子范圍更廣；更好的水溶性，室溫25℃時γ-環糊精溶解度為25.6g/100ml，而α-環糊精溶解度為12.7g/100ml水、β-環糊精溶解度則只有1.88g/100ml水；此外γ-環糊精的毒性、刺激性很小，安全性高，其應用前景比α-、β-環糊精更為廣闊。其結構式如式ⅰ所示：

4、

5、眾所周知，化合物通常存在不同的固體形態，包括多晶型，水合物，溶劑合物，鹽型，共晶和無定形等。由于晶體結構不同，不同的晶體形態會表現出明顯差異的物理化學特性，比如溶解度、穩定性、引濕性等。γ-環糊精在制藥和食品行業的廣泛應用，晶型研究也應該受到關注，特別是在藥物開發階段，晶型研究不充分將導致原料藥分子因多晶型現象引起各種問題，比如生物利用度、穩定性等，這些問題會影響藥物開發的整個過程，影響藥品上市后的質量和安全性。

6、一項“一種γ-環糊精的生產方法”(公開號：cn105039462a，公開日：20151111)的中國發明專利，公開了一種γ-環糊精的生產方法，通過漿液冷凍干燥的方法制備了γ-環糊精。目前γ-環糊精的結晶工藝常用到噴霧干燥、冷凍干燥或者反溶劑添加的方法，但經實驗，這些方法得到的固體都是無定形。無定形的γ-環糊精堆積密度低，能量高，不穩定，不便于包裝、運輸和儲存。經調研，γ-環糊精尚未有晶型報道。

技術實現思路

1、鑒于以上所述現有技術的缺點，本技術的發明人在實驗過程中發現γ-環糊精的晶型a形態。本發明第一方面提供一種式ⅰ所示γ-環糊精，所述γ-環糊精具有晶型a，使用cu-kα輻射，所述晶型a經x-射線粉末衍射測定下在2θ值選自9.15°±0.2°、12.04°±0.2°或16.35°±0.2°中至少1處具有特征峰。。

2、

3、在本發明的一些實施方式中，所述晶型a經x-射線粉末衍射測定下在2θ值選自8.98°±0.2°、9.15°±0.2°、10.79°±0.2°、11.16°±0.2°、12.04°±0.2°、15.73°±0.2°、16.35°±0.2°、18.27°±0.2°或27.30°±0.2°中至少1處具有特征峰。

4、在本發明的一些實施方式中，所述晶型a經x-射線粉末衍射測定下在2θ值選自4.46°±0.2°，8.98°±0.2°，9.15°±0.2°，9.94°±0.2°，10.79°±0.2°，11.16°±0.2°，11.90°±0.2°，12.04°±0.2°，14.10°±0.2°，15.55°±0.2°，15.73°±0.2°，16.35°±0.2°，16.88°±0.2°，17.68°±0.2°，18.27°±0.2°，19.33°±0.2°，20.89°±0.2°，22.05°±0.2°，22.41°±0.2°，22.76°±0.2°，23.86°±0.2°，24.73°±0.2°或27.30°±0.2°中至少1處具有特征峰。

5、在本發明的一些實施方式中，所述晶型a經x-射線粉末衍射測定下在2θ值選自4.46°±0.2°，5.33°±0.2°，7.78°±0.2°，8.98°±0.2°，9.15°±0.2°，9.61°±0.2°，9.94°±0.2°，10.63°±0.2°，10.79°±0.2°，11.16°±0.2°，11.42°±0.2°，11.55°±0.2°，11.90°±0.2°，12.04°±0.2°，12.89°±0.2°，13.12°±0.2°，14.10°±0.2°，14.42°±0.2°，15.25°±0.2°，15.55°±0.2°，15.73°±0.2°，16.35°±0.2°，16.88°±0.2°，17.68°±0.2°，18.27°±0.2°，19.16°±0.2°，19.33°±0.2°，19.64°±0.2°，20.00°±0.2°，20.89°±0.2°，21.03°±0.2°，21.75°±0.2°，22.05°±0.2°，22.41°±0.2°，22.76°±0.2°，23.61°±0.2°，23.86°±0.2°，24.26°±0.2°，24.73°±0.2°，25.57°±0.2°，25.75°±0.2°，26.29°±0.2°，26.61°±0.2°，26.97°±0.2°，27.30°±0.2°，27.44°±0.2°，28.24°±0.2°，28.49°±0.2°，28.66°±0.2°，29.66°±0.2°，30.08°±0.2°，30.75°±0.2°，31.71°±0.2°，32.00°±0.2°，32.00°±0.2°，32.88°±0.2°，33.21°±0.2°，34.54°±0.2°，34.69°±0.2°，35.60°±0.2°，35.86°±0.2°，36.14°±0.2°，38.23°±0.2°，40.40°±0.2°，45.94°±0.2°或48.56°±0.2°中至少1處具有特征峰。

6、更進一步地，本發明的晶型a的x-射線粉末衍射譜圖具有如下表1所示的2θ數據：

7、表1

8、

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10、

11、在本發明的一些實施方式中，所述x-射線粉末衍射測定的條件為：射線：cu-kα輻射；其它條件為x射線光源為cu電壓為40kv；電流為40ma；掃描范圍：3.0°至50°；掃描步長為0.02°；掃描速度為6°/min。

12、在本發明的一些實施方式中，所述晶型a還采用差示掃描量熱法進行測定，所述晶型a經dsc法測定下至少在70-120℃處出現吸熱峰。

13、在本發明的一些實施方式中，所述晶型a還采用差示掃描量熱法進行測定，所述晶型a經dsc法測定下在285-295℃發生分解。

14、優選地，所述晶型a經dsc法測定下在290℃發生分解。

15、在本發明的一些實施方式中，所述dsc法測定的條件為：掃描速度為10℃/min；保護氣體為氮氣，氮氣流速為50ml/min；溫度范圍為室溫到330℃。

16、在本發明的一些實施方式中，所述晶型a還采用熱重分析法進行測定，所述晶型a經tga法測定下從室溫升溫到300℃失重為10-15％。

17、優選地，所述晶型a經tga法測定下從室溫升溫到200℃失重不大于10.5％。

18、更優選地，所述晶型a經tga法測定下從室溫升溫到200℃失重為10％。

19、進一步地，所述γ-環糊精晶型a在90～100℃內有最大失重率。

20、在本發明的一些實施方式中，所述tga法測定的條件為：掃描速度為10℃/min；保護氣體為氮氣，氮氣流速為50ml/min；溫度范圍為室溫到330℃。

21、所述室溫為20～30℃。

22、本發明第二方面提供上述γ-環糊精晶型a的制備方法，該制備方法(1)包括下述步驟：

23、(11)將γ-環糊精加水密閉后置于生化培養箱進行加熱至溶清，獲得溶清液；

24、(12)將溶清液過濾后置于容器中，加入羥丙基甲基纖維素，抽真空后通入氮氣，將容器密封并置于生化培養箱進行程序升降溫結晶，分離析出的白色簇狀固體，以提供具有晶型a的γ-環糊精。

25、所述容器為核磁管。

26、所述方法(1)中，包括以下條件中任一項或多項：

27、(111)步驟(11)中，所述γ-環糊精加入質量與水加入體積之比為1:1-3g/ml；優選地，所述γ-環糊精加入質量與水加入體積之比為1:2g/ml；

28、(112)步驟(11)中，所述加熱的溫度為55-65℃，優選地，所述加熱的溫度為60℃；

29、(113)步驟(11)中，所述加熱的時間為15-20min，優選地，所述加熱的時間為15min；

30、(121)步驟(12)中，所述過濾為離心機離心后，將固液相分離；

31、(122)步驟(12)中，所述羥丙基甲基纖維素的加入量占γ-環糊精投料量的質量百分比為4-6％，優選地，所述羥丙基甲基纖維素的加入量占γ-環糊精投料量的質量百分比為5％；

32、(123)步驟(12)中，所述程序升降溫為先在55-65℃保持1-3h，后以0.1-0.5℃/min的速度降溫至5-10℃，該程序循環2-5次后，在5-10℃保持70-75h；優選地，所述程序升降溫為先在60℃保持2h，后以0.1℃/min的速度降溫至5℃，該程序循環2次后，在5℃保持72h。

33、本發明第三方面提供上述γ-環糊精晶型a的克級制備方法，該制備方法(2)包括下述步驟：

34、(21)將γ-環糊精和水在氮氣保護下攪拌至溶清，獲得的反應溶液進行降溫攪拌程序；

35、(22)將進行降溫攪拌程序后的反應溶液抽濾直至干燥，收集濾餅，以提供具有晶型a的γ-環糊精。

36、所述方法(2)中，包括以下條件中任一項或多項：

37、(211)步驟(21)中，所述γ-環糊精加入質量與水加入體積之比為1:1-3g/ml；優選地，所述γ-環糊精加入質量與水加入體積之比為1:2g/ml；

38、(212)步驟(21)中，所述氮氣保護為在容器開口套接氮氣氣球保護裝置；

39、(213)步驟(21)中，所述攪拌的溫度為55-65℃，優選地，所述攪拌的溫度為60℃；

40、(214)步驟(21)中，所述攪拌至溶清的時間為15-20min，優選地，所述攪拌至溶清的時間為15min；

41、(215)步驟(21)中，所述降溫攪拌程序為先將反應溶液降溫至15-20℃攪拌1-2小時，再降溫至8-12℃攪拌2-3小時，最后降溫至0-4℃攪拌4-5小時；優選地，所述降溫攪拌程序為先將反應溶液降溫至15℃攪拌1小時，再降溫至8℃攪拌2小時，最后降溫至0℃攪拌4小時；

42、(216)步驟(21)中，所述降溫攪拌程序的攪拌速率為220-225轉/分鐘，優選地，所述攪拌速率為220轉/分鐘；

43、(217)步驟(21)中，所述降溫攪拌程序進行時需要加入晶種，所述晶種加入量占γ-環糊精投料量的質量百分比為0.1-0.5％；優選地，所述晶種為具有晶型a的γ-環糊精，所述晶種加入量占γ-環糊精投料量的質量百分比為0.5％。

44、所述溶清為加熱后，γ-環糊精溶解在水中，溶液呈現澄清的狀態。

45、本發明的有益效果在于：γ-環糊精的晶型a比無定形固體能量低，更穩定，且具有提純效果，在理化性質、制劑加工性能等方面具有優勢，尤其在堆積密度上存在優勢。γ-環糊精的晶型a比無定形具有更高的堆積密度，該性能使得γ-環糊精包裝更穩定，能夠更好地保護產品免受損壞或變形；γ-環糊精的高密度包裝還能夠節省運輸成本，因為相同數量的貨物所占的體積更小，可以減少運輸的次數和運輸成本；在倉儲環節中，高密度包裝也可以減少占用的存儲空間，提高庫房的利用率。這些優勢為含γ-環糊精的藥物開發提供了更好的選擇，具有非常重要的現實應用價值。