本發明涉及一種依折麥布中間體的制備方法，屬于藥物中間體制備領域。
背景技術：
：：1、依折麥布(ezetimibe?tablets)，是一種膽固醇吸收抑制劑，由美國默沙東公司與先靈葆雅公司聯合研制開發，與其他降脂藥物不同，通過與他汀類藥物聯合應可用于治療原發性高膽固醇血癥，同時不會增加膽汁分泌，也不抑制膽固醇在肝臟中的合成，且持續時間長，是理想的降血脂藥物，從問世開始就占據了市場重要位置，前景廣闊。2、在專利wo2000034240中，使用氟苯與環戊二酸酐反應得到4-(4-氟苯甲酰基)丁酸，再將4-(4-氟苯甲酰基)丁酸與4-苯基-2-唑烷酮反應得(4s)-3-[5-(4-氟苯基)-1,5-二氧代戊基]-4-苯基-2-惡唑烷酮，使用噁唑硼烷催化還原將化合物中的其中一個羰基還原成羥基，再與亞胺衍生物進行羥醛縮合生成依折麥布開環物，再在雙三甲基硅基乙酰胺和四丁基氟化銨的催化下環合，脫保護基后生成依折麥布，該反應路線中采用先反應后再將羰基還原的方法，導致反應容易產生副產物，使收率偏低。其合成路線如下所示：3、4、在專利cn104892537b中，公開了依折麥布中間體以及依折麥布的合成方法，將化合物1與化合物2同時加上保護基得到式3化合物與式4化合物制成料液，再加入催化劑使式3化合物與式4化合物反應生成式5化合物，該反應路線中先將化合物添加保護基團后在進行反應能夠減少副產物的生成，然而化合物1與化合物2處于同一反應體系中容易導致保護基團上錯位產生額外的副產物，降低反應收率。其合成路線如下所示：5、6、從以上文獻中可以看出當前依折麥布中間體生產制備過程中的缺點是反應過程中容易產生副產物、反應收率較低等，同時反應中使用的催化劑無法循環利用，進一步增加了生產成本。7、因此，目前亟需尋找一種副產物生成少、產物收率高、生產成本較低的合成方法。技術實現思路1、本發明針對以上現有技術中存在的缺陷，提供一種依折麥布中間體的制備方法，解決的問題是如何實現減少副產物生成、提高產物收率、降低生產成本的制備方法。2、本發明的目的是通過以下技術方案得以實現的，一種依折麥布中間體的制備方法，所述制備方法包括：3、s1：在反應溶劑中將原料4-(4-氟苯甲酰基)丁酸與手性輔料(r)-4-苯基-2-噁唑烷酮在氧化膦化合物的催化下進行酰胺化反應，除去反應過程中生成的水，得到化合物iii；4、s2：化合物iii與[4-(叔丁基二甲基硅氧基)-亞芐基]-(4-氟苯基)-胺在鈦基催化劑催化下進行加成反應縮合生成化合物ii；5、s3：化合物ii在催化劑的催化下發生環合反應，得到化合物i即中間體依折麥布。6、化合物i制備路線為：7、8、在上述依折麥布中間體的制備方法中，作為優選，所述步驟s1中，反應溶劑至少為n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、乙酸乙酯其中一種。9、作為最優選，反應溶劑選用n,n-二甲基甲酰胺。10、在上述依折麥布中間體的制備方法中，作為優選，所述步驟s1中，氧化膦化合物為含有五價膦的催化物，所述原料與所述氧化膦化合物的投料質量比為1：0.1～0.15，所述氧化膦化合物選用二苯基(2-羥基苯基甲基)膦氧化物。11、作為最優選，所述原料與所述氧化膦化合物的投料質量比為1：0.15。12、在上述依折麥布中間體的制備方法中，作為優選，所述步驟s1中，加入所述氧化膦化合物后至少加入甲苯與二甲苯其中一種作為引發劑。13、作為最優選，引發劑選用二甲苯。14、在上述依折麥布中間體的制備方法中，作為優選，所述原料與所述引發劑的投料質量比為1：0.06～0.1。15、作為最優選，所述原料與所述引發劑的投料質量比為1：0.1。16、在上述依折麥布中間體的制備方法中，作為優選，所述步驟s1中，反應溫度為15～75℃。17、作為最優選，反應溫度為65℃。18、在上述依折麥布中間體的制備方法中，作為優選，所述步驟s2中，反應在堿性環境下進行，至少加入dipea與tea其中一種。作為最優選，。19、在上述依折麥布中間體的制備方法中，作為優選，所述步驟s2中，鈦基催化劑至少為四異丙氧基鈦與四氯化鈦其中一種。20、作為最優選，鈦基催化劑選用四異丙氧基鈦。21、在上述依折麥布中間體的制備方法中，作為優選，所述步驟s3中，催化劑至少為四丁基氟化銨與n,o-雙(三甲基硅基)乙酰胺其中一種。22、作為最優選，步驟s3中催化劑選用四丁基氟化銨。23、綜上所述，本發明與現有技術相比，具有以下優點：24、1、本發明方案中，采用氧化膦化合物作為酰胺化反應的催化劑，其中，能夠在不使用羰基保護基的情況下提高反應中對羥基的選擇性，同時反應的副產物僅有水，增加了產物的收率，減少了對副產物的處理難度；25、2、本發明方案中，僅需要少量的二苯基(2-羥基苯基甲基)膦氧化物即可催化高選擇性的酰胺化反應，同時還解決了羥基位阻高、不容易離去的缺陷，相較于2倍當量的三苯基氧膦以及需要額外的添加氧化劑的常規反應催化流程，本申請中的催化劑添加量更低，原料成本也隨之下降；26、3、本發明方案中，經過檢測，反應結束后的二苯基(2-羥基苯基甲基)膦氧化物在廢液中仍舊以單分子形式存在，僅需要簡單的分離后即可循環使用。技術特征：1.一種依折麥布中間體的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括：2.根據權利要求1所述的一種依折麥布中間體的制備方法，其特征在于：所述步驟s1中，反應溶劑至少為n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、乙酸乙酯其中一種。3.根據權利要求2所述的一種依折麥布中間體的制備方法，其特征在于：所述步驟s1中，氧化膦化合物為含有五價膦的催化物，所述原料與所述氧化膦化合物的投料質量比為1：0.1～0.15，所述氧化膦化合物選用二苯基(2-羥基苯基甲基)膦氧化物。4.根據權利要求3所述的一種依折麥布中間體的制備方法，其特征在于：所述步驟s1中，加入所述氧化膦化合物后至少加入甲苯與二甲苯其中一種作為引發劑。5.根據權利要求4所述的一種依折麥布中間體的制備方法，其特征在于：所述原料與所述引發劑的投料質量比為1：0.06～0.1。6.根據權利要求5所述的一種依折麥布中間體的制備方法，其特征在于：所述步驟s1中，反應溫度為15～75℃。7.根據權利要求1所述的一種依折麥布中間體的制備方法，其特征在于：所述步驟s2中，反應在堿性環境下進行，至少加入dipea與tea其中一種。8.根據權利要求7所述的一種依折麥布中間體的制備方法，其特征在于：所述步驟s2中，鈦基催化劑至少為四異丙氧基鈦與四氯化鈦其中一種。9.根據權利要求1所述的一種依折麥布中間體的制備方法，其特征在于：所述步驟s3中，催化劑至少為四丁基氟化銨與n,o-雙(三甲基硅基)乙酰胺其中一種。技術總結本發明涉及一種依折麥布中間體的制備方法，屬于藥物中間體合成
技術領域：
：。為了解決減少副產物生產、提高產物收率的問題，提供一種依折麥布中間體的制備方法，所述制備方法包括：在反應溶劑中將原料4?(4?氟苯甲酰基)丁酸與手性輔料(R)?4?苯基?2?噁唑烷酮在氧化膦化合物的催化下進行酰胺化反應，除去反應過程中生成的水，得到化合物III，化合物III與[4?(叔丁基二甲基硅氧基)?亞芐基]?(4?氟苯基)?胺在鈦基催化劑催化下進行加成反應縮合生成化合物II，化合物II在催化劑的催化下發生環合反應，得到化合物I即中間體依折麥布；本發明具有副產物生成較少且單一、產物收率高、催化劑可循環利用等優點。技術研發人員：陸夢云,陳運動,蔣南山,曹蒙,付齊,王增根受保護的技術使用者：江蘇阿爾法藥業股份有限公司技術研發日：技術公布日：2025/4/24