本發(fā)明屬于化學(xué)合成與修飾，具體涉及硼酸修飾β-環(huán)糊精單體及其聚合物手性拆分劑的制備方法及應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、手性藥物是指藥物分子具有對(duì)映異構(gòu)體的一類藥物，手性對(duì)映體的藥理活性和代謝過程往往存在顯著差異。與手性藥物的外消旋體相比，單一光學(xué)活性的手性藥物的治療靶點(diǎn)明確，療效和安全性更高，不良反應(yīng)更低，因此手性藥物分離具有重要的研究和應(yīng)用價(jià)值。目前，與環(huán)糊精(cd)相關(guān)的手性拆分劑因其易獲得性、可衍生性、紫外線透明性和低成本等優(yōu)點(diǎn)而成為最常用的手性選擇劑。然而，由于β-cd的水溶性較低(室溫下僅為1.85g/100ml)，限制了其手性分離的能力。

2、為了解決這個(gè)問題，研究人員通過用親水性基團(tuán)修飾β-cd的羥基，可以提高β-cd的水溶性，并能顯著提高其手性識(shí)別能力。然而，未經(jīng)預(yù)保護(hù)和純化的衍生化環(huán)糊精往往是多組分混合物，因?yàn)檠苌h(huán)糊精上取代的數(shù)量和位置不同。因此，當(dāng)混合物用作手性拆分劑時(shí)，會(huì)發(fā)生寄生絡(luò)合，并引起峰展寬效應(yīng)，從而降低分離效率。另外，由于取代數(shù)量不定，在合成時(shí)很難控制每批次之間混合物的組成，批次間重復(fù)性差，這對(duì)手性分離產(chǎn)生不利影響。許多學(xué)者通過各種技術(shù)提高β-cd衍生物取代度和取代位置均勻性，仍存在純化過程耗時(shí)、成本較高等問題。因此，開發(fā)高效、低成本、穩(wěn)定性好、應(yīng)用廣泛的手性拆分劑具有極其重要的應(yīng)用價(jià)值。

3、對(duì)此，發(fā)明人提出硼酸修飾β-環(huán)糊精單體及其聚合物手性拆分劑的制備方法及應(yīng)用，用以解決上述問題。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的在于提供硼酸修飾β-環(huán)糊精單體及其聚合物手性拆分劑的制備方法及應(yīng)用，以解決上述背景技術(shù)中提出的問題。

2、為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：

3、首先，在環(huán)糊精分子上引入硼酸基團(tuán)。硼基作為缺電子化合物，有很強(qiáng)的充分利用價(jià)軌道的傾向，力求產(chǎn)生更多的鍵，以增強(qiáng)體系的穩(wěn)定性。因此，為了提高β-環(huán)糊精的水溶性，本發(fā)明利用硼酸的電子受體特性和-oh的電子給體特性，在β-cd中將硼酸基團(tuán)與-oh結(jié)合。先將硼酸溶于堿性溶液中，然后在堿性條件下加入β-cd，得到硼酸-β-環(huán)糊精單體(ba-β-cd)，通過旋蒸、干燥和研磨，得到ba-β-cdp粉末。其次，用環(huán)氧氯丙烷(ech)聚合ba-β-cd，得到ba-β-cdp溶液，通過透析、旋蒸、干燥和研磨，得到ba-β-cdp粉末。

4、本發(fā)明開發(fā)的方法，包括ba-β-cd和ba-β-cdp的合成；并通過x射線光電子能譜(xps)、間接紫外(uv)法、傅里葉變換紅外光譜(ftir)等方法對(duì)其性質(zhì)進(jìn)行表征；ba-β-cd和ba-β-cdp在重力介導(dǎo)的手性毛細(xì)管電泳技術(shù)(agmc-ce)和重力介導(dǎo)手性梯度毛細(xì)管電泳(agmcg-ce)中的應(yīng)用，ba-β-cd和ba-β-cdp作為流動(dòng)相添加劑在高效液相色譜(hplc)中的應(yīng)用。本發(fā)明所制備的硼酸修飾β-環(huán)糊精聚合物具有較高的水溶性，同時(shí)改變手性藥物的遷移行為，提高環(huán)糊精手性拆分能力，且能重復(fù)使用。

5、上述的方法中，溶解硼酸的堿性溶液為2.0％、2.5％、3.0％(m/v)的naoh溶液，在不同堿濃度下ba-β-cdp的產(chǎn)率和拆分能力有所不同；

6、上述的方法中，改變手性藥物的遷移行為，指的是手性藥物對(duì)映異構(gòu)體的保留時(shí)間、表觀淌度、分離度和理論塔板數(shù)等參數(shù)；

7、上述的方法中，通過截流分子量大于7000的透析袋回收ba-β-cdp，并將其再次用于毛細(xì)管電泳或高效液相色譜手性物質(zhì)分離；

8、上述的方法中，所述的手性藥物可以是順式二醇類、β受體阻滯劑、黃酮類化合物等各種手性藥物；

9、上述的方法中，所述的提高水溶性，具體是指ba-β-cdp在25℃下的溶解度為181.75g/100g，與室溫下β-cd的溶解度(僅為1.85g/100g)有顯著提高；

10、上述的方法中，所述化合物淌度隨角度變化的規(guī)律的獲得具體步驟為：獲得不同角度的化合物表觀淌度，作圖得到變化規(guī)律，將獲得的數(shù)據(jù)代入所提出的公式

11、μ＝a+bsin(πx/180°)

12、其中，μ表示化合物在重力參與下的有效表觀遷移率，x為傾斜角，a和b為擬合常數(shù)。當(dāng)0°<x<+90°時(shí)，重力影響為正，當(dāng)-90°<x<0°時(shí)，重力影響為負(fù)。由此不同角度下的表觀淌度都可以由上述公式計(jì)算得到；

13、上述的方法中，所述化合物遷移行為的改變，是指獲得規(guī)律后，可以任意調(diào)控毛細(xì)管的角度，改變化合物的保留時(shí)間、表觀淌度和分離度等；

14、上述的方法中，所述的梯度的設(shè)計(jì)和實(shí)施包括計(jì)算化合物淌度為0的角度，設(shè)計(jì)梯度分離三個(gè)階段的角度和持續(xù)時(shí)間，操作梯度分離記錄結(jié)果。

15、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是：

16、本發(fā)明合成了一種硼酸修飾的β-環(huán)糊精單體及其聚合物手性拆分劑，保留了環(huán)糊精紫外線透明性、低成本等優(yōu)勢，提高了環(huán)糊精的水溶性，拓展了可分離的目標(biāo)物范疇，提高了手性藥物的分離效果，且回收重復(fù)使用性好，具有巨大的商業(yè)開發(fā)前景，至少具有以下優(yōu)勢：

17、1.經(jīng)濟(jì)、易獲得、穩(wěn)定。

18、2.ba-β-cdp的取代度具有統(tǒng)計(jì)學(xué)均一性。

19、3.對(duì)ce電流和hplc柱壓影響小，可回收性和重復(fù)使用性好。

20、4.可作為hplc流動(dòng)相添加劑使用，操作簡單且經(jīng)濟(jì)。

21、5.ba-β-cdp可通過透析重復(fù)使用，降低了手性分離成本。

技術(shù)特征：

1.硼酸修飾β-環(huán)糊精單體及其聚合物手性拆分劑的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的硼酸修飾β-環(huán)糊精單體及其聚合物手性拆分劑的制備方法，其特征在于，所述堿性溶液為naoh溶液，濃度為20％～30％，均勻攪拌的條件為400～450rpm，1～2h。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的硼酸修飾β-環(huán)糊精單體及其聚合物手性拆分劑的制備方法，其特征在于，所述第一混合溶液與所述第二混合溶液混合時(shí)的所述加熱條件為溫度90～95℃，混合條件為180～200rpm，6～7h。

4.根據(jù)權(quán)利要求1任一項(xiàng)所述的硼酸修飾β-環(huán)糊精單體及其聚合物手性拆分劑的制備方法，其特征在于，將ba-β-cd或ba-β-cdp作為手性添加劑添加到毛細(xì)管電泳緩沖溶液中，并利用毛細(xì)管電泳、重力介導(dǎo)的手性毛細(xì)管電泳技術(shù)和重力介導(dǎo)手性梯度毛細(xì)管電泳進(jìn)行手性化合物拆分。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的硼酸修飾β-環(huán)糊精單體及其聚合物手性拆分劑的制備方法，其特征在于，還包括將ba-β-cd和ba-β-cdp作為添加劑添加到高效液相色譜流動(dòng)相中，并利用高效液相色譜進(jìn)行手性拆分。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的硼酸修飾β-環(huán)糊精單體及其聚合物手性拆分劑的制備方法，其特征在于，所述高效液相色譜為配有c18或c8色譜柱的高效液相色譜。

7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的制備方法所制得的硼酸修飾β-環(huán)糊精單體及其聚合物手性拆分劑應(yīng)用于手性化合物的分離，所述手性化合物包括順式二醇類、β受體阻滯劑和黃酮類手性藥物中的至少一種。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明涉及化學(xué)合成與修飾技術(shù)領(lǐng)域，具體公開了硼酸修飾β?環(huán)糊精單體及其聚合物手性拆分劑的制備方法及應(yīng)用，包括：在環(huán)糊精分子上引入硼酸；利用硼酸的電子吸收特性和?OH的電子給體特性，將硼酸通過?OH結(jié)合到β?CD中；用環(huán)氧氯丙烷(ECH)聚合β?CD衍生物，BA?β?CD與ECH縮合得到BA?β?CDP溶液，通過透析、旋蒸、干燥和研磨，得到BA?β?CDP粉末。本發(fā)明將環(huán)糊精的硼酸衍生化和聚合，通過溶解度、環(huán)糊精含量、X射線光電子能譜(XPS)、3,5?二硝基水楊酸(DNS)比色法、間接紫外(UV)法、傅里葉變換紅外光譜(FTIR)等方法對(duì)其性質(zhì)進(jìn)行表征，本發(fā)明所制備的硼酸修飾β?環(huán)糊精聚合物具有較高的水溶性，同時(shí)改變手性藥物的遷移行為，提高環(huán)糊精手性拆分能力，且能重復(fù)使用。

技術(shù)研發(fā)人員：王春偉,張潔
受保護(hù)的技術(shù)使用者：天津市腫瘤醫(yī)院（天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院）
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/4/28