一種（3r，5s）-6-氯-3,5-二羥基己酸叔丁酯的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種化合物制備方法，特別是一種(3R，5S)-6-氯-3，5_ 二羥基己酸叔丁酯的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]目前，生產(chǎn)(3R，5S)-6-氯-3，5-二羥基己酸叔丁酯通過如下的化學(xué)合成法:采用硼氫化鉀催化還原(S)-6-氯-5-羥基-3-羰基己酸叔丁酯得到的(3R，5S)-6-氯-3，5- 二羥基己酸叔丁酯，這種方法在反應(yīng)過程中得到的(3R，5S)-6-氯-3，5- 二羥基己酸叔丁酯是消旋的，需要對其進行手性拆分，摩爾收率遠(yuǎn)低于50%，而且需要用到昂貴的試劑；另外，改進前在制備(3R，5S) -6-氣_3，5- 二輕基己酸叔丁酯(手性還原)時候，需要在_80100°C下才有較好的光學(xué)選擇性，否則異構(gòu)體雜質(zhì)將會高達(dá)15%以上，如此低溫，一般只有采用液氮冷卻才能實現(xiàn)，因此產(chǎn)業(yè)化的裝備要求將會很高，并且這些專用設(shè)備的投入將會高達(dá)300萬元以上，成本非常高，而且在制備液氮過程中將會消耗大量的電能；在實際生產(chǎn)過程中，每噸(3R，5S)-6-氯-3，5- 二羥基己酸叔丁酯需要消耗上千立方米的液氮，這將會消耗大量的電能消耗，非常不利于節(jié)能減排。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提出一種(3R，5S) -6-氯-3，5- 二羥基己酸叔丁酯的制備方法，該(3R，5S) -6-氯-3，5- 二羥基己酸叔丁酯的制備方法不僅能夠降低生產(chǎn)成本，利于節(jié)能減排，而且生產(chǎn)反應(yīng)過程中摩爾收率更高。
[0004]本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的。本發(fā)明是一種(3R，5S)-6-氯-3，5-二羥基己酸叔丁酯的制備方法，其特點在于:在反應(yīng)釜中以適量純化水做溶劑，加入磷酸氫鹽配置成摩爾濃度為0.05mol/L-0.15mol/L的pH緩沖液，以
[5]-6-氯-5-羥基-3-羰基己酸叔丁酯作反應(yīng)底物，使該底物在生物催化劑和氫供體的存在下發(fā)生不對稱還原反應(yīng)生成(3R，5S) -6-氯-3，5- 二羥基己酸叔丁酯溶液，反應(yīng)時間為10-15h，反應(yīng)溫度為45-55°C，反應(yīng)過程中加入氫氧化鈉緩沖液使整個反應(yīng)體系的PH值保持在5.5-7.0之間，反應(yīng)后依次經(jīng)過過濾、萃取和減壓濃縮步驟，得到(3R，5S) -6-氯-3，5- 二羥基己酸叔丁酯粗品，然后經(jīng)過精蒸即可得到(3R，5S) -6-氯-3，5- 二羥基己酸叔丁酯成品；其中，所述生物催化劑為羰基還原酶，所述氫供體為葡萄糖；反應(yīng)起始時的反應(yīng)體系中，所述的(S) -6-氯-5-羥基-3-羰基己酸叔丁酯的質(zhì)量體積比濃度為8g/mL-17g/mL,羰基還原酶使用量為(S) -6-氯-5-輕基-3-羰基己酸叔丁酯的4%_6%。
[0005]本發(fā)明一種(3R，5S)-6-氯_3，5_ 二羥基己酸叔丁酯的制備方法的技術(shù)方案中，進一步優(yōu)選的技術(shù)方案特征是:反應(yīng)起始時的反應(yīng)體系中，所述的(S) -6-氯-5-輕基-3-羰基己酸叔丁酯的底物的質(zhì)量體積比濃度為12g/mL。
[0006]本發(fā)明一種(3R，5S)-6-氯_3，5_ 二羥基己酸叔丁酯的制備方法的技術(shù)方案中，進一步優(yōu)選的技術(shù)方案特征是:所述的羰基還原酶使用量為(S)-6-氯-5-羥基-3-羰基己酸叔丁酯質(zhì)量的5%。
[0007]本發(fā)明一種(3R，5S)-6-氯_3，5_ 二羥基己酸叔丁酯的制備方法的技術(shù)方案中，進一步優(yōu)選的技術(shù)方案特征是:所述的整個反應(yīng)體系的PH值保持在6.4-6.6之間。
[0008]本發(fā)明一種(3R，5S)-6-氯_3，5_ 二羥基己酸叔丁酯的制備方法的技術(shù)方案中，進一步優(yōu)選的技術(shù)方案特征是:述的整個反應(yīng)體系的PH值保持在6.5。
[0009]本發(fā)明一種(3R，5S)-6-氯_3，5_ 二羥基己酸叔丁酯的制備方法的技術(shù)方案中，進一步優(yōu)選的技術(shù)方案特征是:所述的反應(yīng)時間為12h，反應(yīng)溫度為49°C。
[0010]本發(fā)明一種(3R，5S)-6-氯-3，5-二羥基己酸叔丁酯的制備方法的技術(shù)方案中，進一步優(yōu)選的技術(shù)方案特征是:所述的反應(yīng)Il為搪玻璃反應(yīng)爸。
[0011]本發(fā)明一種(3R，5S)-6-氯-3，5-二羥基己酸叔丁酯的制備方法的技術(shù)方案中，進一步優(yōu)選的技術(shù)方案特征是:所述的磷酸氫鹽的摩爾濃度為0.05mol/L或0.10mol/L。
[0012]與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下的技術(shù)效果:
本發(fā)明的工藝直接由(S)-6-氯-5-羥基-3-羰基己酸叔丁酯酶法合成(3R，5S) -6-氯-3，5- 二羥基己酸叔丁酯，制備反應(yīng)的摩爾收率達(dá)到了 80-88%，得到的粗品含量在96%以上，而且是一步合成，簡化了反應(yīng)步驟和操作步驟，大大節(jié)約了時間；而且是在常溫下進行反應(yīng)，減少了對設(shè)備和人工的要求，節(jié)省了成本；而且(S)-6-氯-5-羥基-3-羰基己酸叔丁酯的價格低廉，進一步節(jié)省了成本。
【具體實施方式】
[0013]以下進一步描述本發(fā)明的具體技術(shù)方案，以便于本領(lǐng)域的技術(shù)人員進一步地理解本發(fā)明，而不構(gòu)成其權(quán)力的限制。
[0014]實施例1，一種(3R，5S) -6-氯_3，5_ 二羥基己酸叔丁酯的制備方法，包括如下步驟:在搪玻璃反應(yīng)釜中以適量純化水做溶劑，加入磷酸氫鹽配置成摩爾濃度為0.05mol/L-0.15mol/L的pH緩沖液，以(S) -6-氯-5-羥基-3-羰基己酸叔丁酯作反應(yīng)底物，使該底物在生物催化劑和氫供體的存在下發(fā)生不對稱還原反應(yīng)生成(3R，5S) -6-氯-3，5- 二羥基己酸叔丁酯溶液，反應(yīng)時間為10-15h，反應(yīng)溫度為45-55°C，反應(yīng)過程中加入氫氧化鈉緩沖液使整個反應(yīng)體系的PH值保持在5.5-7.0之間，反應(yīng)后依次經(jīng)過過濾、萃取和減壓濃縮步驟，得到(3R，5S)-6-氯-3，5-二羥基己酸叔丁酯粗品，然后經(jīng)過精蒸即可得到(3R，5S)-6-氯-3，5-二羥基己酸叔丁酯成品；其中，所述生物催化劑為羰基還原酶，所述氫供體為葡萄糖；反應(yīng)起始時的反應(yīng)體系中，所述的(S) -6-氯-5-羥基-3-羰基己酸叔丁酯的質(zhì)量體積比濃度為8g/mL-17g/mL，羰基還原酶使用量為(S) -6-氯-5-輕基-3-羰基己酸叔丁酯的 4%-6%。
[0015]實施例2，一種(3R，5S) _6_氯_3，5_ 二羥基己酸叔丁酯的制備方法，包括如下步驟:在搪玻璃反應(yīng)爸中以純化水做溶劑，以摩爾濃度為0.1OmoI/L的磷酸氫鹽溶液作溶液PH緩沖液，以(S)-6-氯-5-羥基-3-羰基己酸叔丁酯作反應(yīng)底物，使該底物在生物催化劑和氫供體的存在下發(fā)生不對稱還原反應(yīng)生成(3R，5S)-6-氯-3，5- 二羥基己酸叔丁酯溶液，反應(yīng)時間為12h，反應(yīng)溫度為50°C，反應(yīng)過程中加入氫氧化鈉緩沖液使整個反應(yīng)體系的pH值保持在6.5，反應(yīng)后依次經(jīng)過過濾、萃取和減壓濃縮步驟，得到(3R，5S)-6-氯-3，5- 二羥基己酸叔丁酯粗品，然后經(jīng)過精蒸即可得到(3R，5S) -6-氯-3，5- 二羥基己酸叔丁酯成品；其中，所述生物催化劑為羰基還原酶，所述氫供體為葡萄糖；反應(yīng)起始時的反應(yīng)體系中，所述的(S) -6-氯-5-羥基-3-羰基己酸叔丁酯的質(zhì)量體積比濃度為12g/mL，羰基還原酶使用量為(S) -6-氯-5-羥基-3-羰基己酸叔丁酯的5%。
[0016]實施例3，一種(3R，5S) _6_氯_3，5_ 二羥基己酸叔丁酯的制備方