作為抑制劑的對映異構體左旋美托咪啶在海洋生物污損表面附著的應用
【技術領域】
[0001] 本發明主要涉及一種在海洋環境中海洋生物污損表面附著的抑制，具體地說，一 些試劑在防止海洋生物污損固體表面附著的應用。更具體地說，本發明涉及美托咪啶作為 抑制劑的特殊形式的應用。
【背景技術】
[0002] 減少船體和淡水設備的生物污垢附著能夠產生很大的經濟效益，例如船體的有機 污垢的附著會降低了船舶的燃料效率，并且需要花費大量時間來清理這些污垢，降低了船 舶冷卻水設備的冷卻功率等等。除了船舶外，其它水下裝置，例如水產養殖設備和海上采油 采氣設備，也存在生物污垢附著的問題。
[0003] 目前，為了防止并減少生物污損物的附著表面，設計了許多不同的方法并且廣泛 使用這些方法來解決這類問題。使用了一些包括毒素和生物殺滅劑的具有防污活性的化合 物作為暴露于水下設備表面涂料和油涂料的添加劑。已經介紹船舶表面的機械式清洗可以 選用氧化劑和殺菌劑。特別地，使用水射流和機械式刷子的方法進行清洗。但是大多數方法 屬于密集型工作，因而成本高。已有報道，選自對血清素和多巴胺神經遞質起作用的藥理學 化合物，能夠阻礙或者促進藤壺的附著。諸如賽庚啶和酮色林的血清素拮抗劑和諸如R(-)_ NPA和( + )_溴隱亭的多巴胺興奮劑也同樣具有抑制功能。另一種已經證明能有效抑制藤壺 附著的藥理學藥劑是高選擇性的α2_腎上腺素受體激動劑米托咪啶或（±)-4(5)-[1-(2,3_ 二甲基苯基）乙基]-IH-咪唑。在較低濃度InM至IOnM下，該藥劑就能阻止藤壺幼蟲的附著， 美托咪啶屬于一種新型α2_受體激動劑，包括一個4位取代咪唑環，對α2_腎上腺素受體具有 高選擇性。受兒茶酚胺神經傳遞質影響的受體，諸如去甲腎上腺素和腎上腺素，被稱為腎上 腺素能受體(或腎上腺素受體），可分為和β_亞種。α2_腎上腺素受體參與神經傳遞質釋放 的自動抑制機制，并且在調節高血壓(血壓高）、心動過緩(心博速率緩慢）、甚至調節警覺性 和鎮痛(降低疼痛靈敏度)等方面起到重要作用。
[0004] 專利W000/42851公開了美托咪啶作為海洋生物污損表面附著的抑制劑的應用。
[0005] W02006/096129公開了防污涂料抑制藤壺在水下裝置附著的方法和應用。該方法 使用美托咪啶與磺化的酸性硫酸酯、磷酸、羧酸或者酸性磷酸酯結合形成如聚苯乙烯或丙 烯酸酯聚合物的改性聚合物骨架。

【發明內容】

[0006] 本發明主要解決了減少存在于防止海洋生物污損附著的美托咪啶對人們影響的 問題。
[0007] 本發明的主要目的是單獨使用美托咪啶的特殊對映異構體(如左旋美托咪啶)作 為海洋生物防污損附著試劑，該試劑對人們影響很小。本發明的另一目的是使用對人類的 影響較小的美托咪啶的特殊對映異構體組合物作為海洋生物防污損附著抑制劑。與外消旋 混合物中（1:1)的比例不同，本發明組合物中左旋美托咪啶占主要成分。本發明的另一目的 是使用美托咪啶兩種對映異構體的混合組合物來抑制海生物污染的表面附著，其中，左旋 美托咪啶為該混合組合物的至少90% ,80% ,70% ,60% ,50%。本發明的其它目的及優點將 在下面公開內容和附加權利要求中更加詳細的進行論述。
[0008] 附圖簡要說明
[0009] 圖1:左旋美托咪啶的結構(實施例顯示為其鹽酸鹽）
[0010] 圖2a:具有外消旋美托咪啶的藤壺附著試驗
[0011] 圖2b:左旋對映異構體美托咪啶的藤壺附著試驗
[0012] 發明詳細說明及優選實施例
[0013] 現在將通過此處說明和方法對本發明的前述及其它方面作更詳細地描述。應該了 解本發明可以有不同形式的【具體實施方式】，且不應受限于本文中所提出的實施例方案。相 反，對于本領域的普通技術人員，本文提供的這些實施例已經完全公開，并且充分表達了本 發明的應用范圍。
[0014] 本說明書中使用的術語僅僅是為了描述具體的實施方式，而不是為了限制本發明 的應用范圍。除非文中另外說明，本發明說明書中使用的單數形式"一"、"一種"和"該"也包 括復數形式。還應該明白，這里所使用的詞語"和/或"是指并且包括一個或更多所列相關項 的任意及所有可能的組合。此外，此處所述的術語"約"當涉及可測量值(例如一個化合物的 量、劑量、時間、溫度等）時，意在包含20%、10%、5%、1%、0.5%或甚至0.1 %指定量的變 化。當限定一個范圍（如從X到y)，它表示這個測量值的可測范圍從X到y，或者其中的任意范 圍，如從^到又:等。應該進一步理解，當術語"包含"、"包括"等等用于本說明書中時，其指定 所述特征、整數、步驟、操作、要素和/或成分存在，但并非排除一種或多種其它特征、整數、 步驟、操作、要素、成分和/或其群組的存在或加入。除非另行詳細說明，本說明書所使用的 本發明的所有術語(包括技術術語和科學術語）的意思與本技術領域所屬技術人員的通常 理解的一致。
[0015] 本文提及的所有的專利、專利申請和出版物均已全部并入參考文獻中。在遇到一 些相矛盾術語時應以本說明書為準。并且，本發明的實施例中的一些方面并不局限于對其 描述的方面。只要這些實施例沒有阻礙本發明這些方面預期目標的實施，這些實施例也可 以應用于本發明的其它不同方面。
[0016] 本發明主要涉及一種抑制海洋環境中海洋生物污損表面附著，具體地說，使用一 些物質作為防止海洋生物污損在固體表面附著的試劑和作為暴露于海洋環境中的表面涂 料的成分。更具體的說，本發明涉及使用美托咪啶的特殊對映異構體形式（左旋美托咪啶 (圖1))作為這種抑制劑。
[0017] 本發明的一方面涉及一種包含美托咪啶的表面涂料組合物，其中，所述組合物包 括相對于右旋美托咪啶具有較高量的左旋美托咪啶。正如現有技術所知的表面涂料組合 物，該表面涂料組合物還包括粘合劑、顏料以及合適的溶劑。該表面涂料組合物可以用作諸 如自拋光船用涂料的船用涂料。
[0018] 已知將α2-腎上腺素能受體激動劑美托咪啶施用哺乳動物和魚類時會導致其鎮靜 和運動抑制功能（Sinclair,2003;Ruuskanen et al. ,2005)。在藤壺腺介幼蟲中發現與此 相反的現象，IOnM濃度的美托咪啶能夠強烈地增強藤壺腺介幼蟲的反彈頻率(每分鐘大于 100次）(Mol Pharmacol 78:237-248,2010)。因此，美托咪啶在脊椎動物和無脊椎動物中會 產生不同的生理學效應，不同于在脊椎動物中表現出的鎮靜/運動抑制。美托咪啶誘導藤壺 腺介幼蟲產生運動激活響應，這最可能是抑制其附著的原因。更具體地說，藤壺腺介幼蟲前 附足活動(腿)的增加被認為是美托咪啶具有反附著功能的依據。
[0019] 首次公開在歐洲專利文件EP72615的美托咪啶（±)-4-[1-(2,3-二甲基苯基）乙 基]-m-咪唑是兩種光學對映異構體等比例混合的外消旋混合物，這類左旋和右旋光學異 構體(MacDonald et al.，1991;Savola and Virtanen, 1991)的通用名分別為左旋美托咪 啶和右旋美托咪啶。專利WO 2011/070069公開了美托咪啶（（±)-4-[ 1-(2,3_二甲基苯基） 乙基]-IH-咪唑的外消旋混合物及其中間體的制備方法。之前的許多合成步驟均采用價格 昂貴的4位取代咪唑衍生物作為合成起始原料。但是專利WO 2011/070069公開的合成步驟 采用一種經濟可行的原料作為合成起始原料，其中咪唑環是合成過程中得到的。
[0020] 美托咪啶已經應用于人類臨床試驗，并且采用它的S-對映異構體，作為其活性組 分的右旋美托咪啶應用于動物麻醉劑。另一方面，左旋美托咪啶不具備明顯的鎮靜和鎮痛 效果(Kuusela et al.J Vet Pharamacol Ther 23(1)，15-20,2000)，但是高劑量的左旋美 托咪啶與右旋美托咪啶同時給藥時會減弱鎮靜和麻醉的效果(Kuusela et al.Am J Vet Res 62(4)，616-621，2001)。這些結果說明單獨注射右旋美托咪啶的鎮靜和麻醉效果比注 射美托咪啶外消旋混合物(該外消旋混合物含有等量的右旋美托咪啶和左旋美托咪啶）的 鎮靜和麻醉效果更好。基于以上研究，右旋美托咪啶的純化制備被證明是有意義的，并且其 產品以各種名目推向市場，如Dexdor? (Orion PharmaAB)。歐洲醫藥協會/789509/2011， 歐盟人用藥委員會(CHMP)指出Dexdor可作為重癥監護成人病人的溫和麻醉劑來使用，而 Dex,.do.mitor? (Orion Pharma AB)可應用于獸醫應用。右旋美托咪啶主要從美托咪啶的外 消旋混合物中分離純化