專利名稱：用于神經病變治療的局部用制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及用于神經病變局部治療的方法和組合物。更具體地，本發明涉及局部組合物和用于施用局部組合物以治療神經病變的方法，其中該組合物包括以驚人的程度有效減輕神經病變的癥狀并且具有最小的副作用的成分的組合。優選的實施例被設計成減少這種副作用的化學、生物或物理方法。
背景技術：
周圍神經病變是涉及身體任何地方神經末梢損傷的病癥。周圍神經病變通常指影響周圍神經的疾病，大多數通常表現為運動、感覺、感覺運動或植物性神經功能紊亂的一種或其組合。周圍神經病變表現出的多種形態每個單獨地歸因于同樣多種原因。例如，周圍神經病變可從遺傳獲得，可起因于系統疾病、可表現為術后并發癥或可由毒劑誘導。一些導致神經毒性的毒劑為治療性藥物、抗腫瘤制劑、食物或醫藥中的污染物以及環境和工業污染物。估計達3% (如果沒超過)的人口受到影響。盡管許多神經病變和糖尿病相關，其它盡管已知不與糖尿病相關，但其在對周圍血管系統的生理影響方面是相似的。這種疾病包括雷諾現象(包括CREST綜合癥)、自身免疫疾病(如紅細胞增多癥)和類風濕病。其它周圍神經病變包括下列HIV相關神經病變、 營養缺陷相關神經病變、顱神經癱瘓、藥物誘導的神經病變、工業性神經病變(industrial neuropathy)、淋巴瘤神經病變、骨髓瘤神經病變、多灶性運動神經病變、免疫介導疾病、慢性特發性感覺神經病變、癌性神經病變、急性疼痛自發性神經病變、酒精中毒性神經病變、 壓迫性神經病變、血管炎/缺血性神經病變、單-和多神經病變。例如，在導致周圍神經病變的毒劑中，最重要的是治療性制劑，特別是用于治療腫瘤疾病的那些治療性制劑。在某些情況中，周圍神經病變是癌癥治療的主要并發癥，并且是限制可施用于患者的化學治療制劑的劑量的主要因素(Macdonald，Neurologic Clinics 9 :955-967(1991))。這對于通常施用的制劑順鉬、紫杉醇和長春新堿確實如此(Broun等， Am. J. Clin. Oncol. 16 :18-21 (1993) ；Macdonald, Neurologic Clinics 9:955-967(1991)； Casey等，Brain 96:69-86(1973))。鑒定預防或減輕劑量限制性周圍神經病變理學副作用的方法會允許這些待施用于患者的化療藥物更高和更治療有效的劑量，即，這種化學療法的治療效果通常是劑量的函數，因此增加劑量會提高患者的生存(Macdonald，Neurologic Clinics 9:955—967(1991) ；Oxols, Seminars in Oncology 16，suppl. 6 :22-30(1989))。N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體似乎在神經性疼痛和阿片耐受的發展方面起主要作用。對人和動物的實驗都已確定NMDA拮抗劑(如氯胺酮和右美沙芬)可減輕神經性疼痛并逆轉阿片耐受。不幸的是，僅有少數NMDA拮抗劑是在臨床上可用的，且其用途受不可接受的副作用的限制。通常，降低的NMDA受體功能與一系列陰性癥狀相關。它們有時包括“擬精神病的”副作用，與精神病類似的癥狀。這種由NMDA受體抑制劑導致的副作用可包括幻覺、類偏執狂妄想、混淆、注意力不集中、激動、抽搐、情緒改變、噩夢(Muir，Kff ；Lees KR(1995)，并可能表現個性改變和思維瓦解，("Clinical experience with excitatory amino acid antagonist drugs". Stroke 26(3) :503-513.) > M 弓長 ^E (Aarts, MM ； Tymianski M(2003). "Novel treatment of excitotoxicity :targeted disruption of intracellular signalling from glutamate receptors". Biochemical Pharmacology 66(6) :877-886.)、共濟失調(Kim AH, Kerchner GA, and Choi Dff. (2002). "Blocking Excitotoxicity，，· In CNS Neuroproteciton. Marcoux F W and Choi Dff, editors. Springer, New York. Pages 3-36)、感覺麻木(Kristensen, JD ；Svensson B, and Gordh T Jr(1992). “The NMDA-receptor antagonist CPP abolishes neurogenic 'wind-up pain' after intrathecal administration in humans，，· Pain 51 (2) :249-253. PMID 1484720.)和學習和記憶缺失(Rockstroh,5 ；Emre Μ, Tarral A, and Pokorny R(1996). "Effects of the novel NMDA-receptor antagonist SDZ EAA 494on memory and attention in humans" . Psychopharmacology 124(3) :261-266)。在某些動物中，如大鼠，某些NMDA拮抗劑導致神經毒性和永久性腦損害(見，例如，Olney J，Labruyerre J and Price MT. 1989.Pathological changes induced in cerebrocortical neurons by phencyclidine and related drugs. Science,Volume 244,Issue 4910,Pages 1360—1362; Ellison G. 1995. The N-methyl—D—aspartate antagonists phencyclidine,ketamine and dizocilpine as both behavioral and anatomical models of the dementias. Brain Research. Brain Research Reviews, Volume 20, Issue 2, Pages 250-267)。在有機凝膠中透皮使用氯胺酮已經證明在治療神經病變方面得到某些允許。由于氯胺酮是N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑，因此其阻斷抑制脊髓神經元過渡興奮的一系列細胞內事件。動物數據顯示用氯胺酮已經成功地治療了某些自發痛和異常性疼痛。同樣， 對于人類，在治療幻肢痛方面也取得了一些成績(Nadine&Bouhassira，Acta. Neurol. Scand 1999 (Supp 173) :12-24).在實驗上已經通過多種途徑(包括靜脈內和皮下)用氯胺酮治療神經性疼痛。局部形式的低劑量氯胺酮已經在治療疼痛性神經病變方面顯示一定效果， 而其它傳統藥物卻不能治療(Crowley 等，International Journal of Pharmaceutical Compounding 1998 ；2 :122-1273)。已經采用了其它組合物，包括單獨化合物的組合。美國專利 No. 6，387，9579 (Frome)涉及采用化合物氯胺酮(NMDA受體拮抗劑)、阿米曲替林(抗抑郁劑)和胍乙啶(交感神經阻斷劑)的組合或單獨治療交感神經介導疼痛(SMP)，其包括各種神經病變。美國專利公布No. 2004/0204366和No. 2004/0101582用一系列止痛化合物(包括氯胺酮、加巴噴丁和氯壓定的組合)解決這一問題。已經嘗試了其它解決方案以提高化合物的吸收，見例如，美國專利公布No. 2004/0076648。這些參考的每一個在此以引用的方式并入。PCT公布WO 9807447描述了抗癲癇化合物(包括加巴噴丁)與NMDA受體拮抗劑的組合。PCT公布WO 9912537和WO 0053225描述了 NMDA拮抗劑和GABA類似物(包括加巴噴丁和普瑞巴林)的組合。PCT公布WO 0200434描述了使用NMDA拮抗劑治療中樞神經性疼痛。PCT公布WO 05102390描述了 0-2-δ配體和NMDA拮抗劑組合用作止痛劑。PCT公布WO 03061656描述了用于治療中樞神經系統疾病的組合物，包括GABA類似物(如加巴噴丁或普瑞巴林)和NMDA受體拮抗劑(如右美沙芬或d-美沙酮)，任選地與另一種藥學上可接受的活性物質組合。PCT公布WO 9912537和WO 0053225描述了抗癲癇化合物的組合(包括加巴噴丁和普瑞巴林)，與NMDA拮抗劑組合用作止痛劑。PCT Publication WO 03091241 描述了 NR2B 拮抗劑與 ο_2_ δ 配體(例如加巴噴
丁和普瑞巴林)一起用于許多適應癥。因此，本領域仍然需要有效治療神經病變和其它神經性疼痛。

發明內容
在一個方面，本文描述的組合物可提供用于治療周圍神經病變，并可包括治療有效量的至少一種NMDA拮抗劑和一種在適用于局部或透皮使用的藥學上可接受的稀釋劑或賦形劑中的其它活性化合物。在一個實施例中，以相對高的濃度提供NMDA拮抗劑，如按重量計大于15%。NMDA拮抗劑可包括但不限于PCP、一氧化亞氮、氯胺酮、ΜΚ-801、美沙酮、右旋丙氧芬、和凱托米酮。在其它方面，本文所描述的方法針對治療周圍神經病變，包括的步驟為對需要這種治療的受試者的患病區域透皮或局部施用有效量的如本文所述的藥物組合物。根據需要可添加其它藥物或成分以提高止痛效果或減小副作用。在其它實施例中，周圍神經病變是糖尿病性神經病。可清楚地理解的是糖尿病性神經病可與類型1 (胰島素依賴型)糖尿病、類型2 (非胰島素依賴型)糖尿病，或二者相關。在一些實施例中，神經病變是非糖尿病性神經病。這種非糖尿病性神經病可通過遺傳獲得，諸如恰克-馬利-杜斯氏癥(Charcot-Marie-Tooth syndrome)。在其它實施例中，周圍神經病變可由系統或傳染性疾病(如HIV)或傳染性病癥(如AIDS)引起。在其它實施例中，周圍神經病變表現為術后并發癥。在其它實施例中，周圍神經病變由毒劑誘導。例如，周圍神經病變可由化療劑，如紫杉醇(或其它紫杉烷衍生物)、長春新堿、順鉬；用于治療傳染性疾病的制劑，如鏈霉素、 去羥肌苷或扎西他濱；或其它任何化學毒劑引起。具體地涵蓋了傳染性病癥，如脊髓灰質炎后遺癥或AIDS相關神經病變。其它周圍神經病變包括下列HIV相關神經病變、B12缺乏相關神經病變、顱神經癱瘓、藥物誘導神經病變、工業性神經病變(industrial neuropathy)、淋巴瘤神經病變、骨髓瘤神經病變、多灶性運動神經病變、慢性自發性感覺神經病變、癌性神經病變、急性疼痛自發神經病變、酒精中毒性神經病變、壓迫性神經病變、血管炎/缺血性神經病變、單-和多神經病變。在其它實施例中，神經病變歸因于下背痛、格林-巴利綜合癥、坐骨神經痛或其它慢性疼痛。其它實施例包括治療患有周圍神經病變的受試者的方法，該方法包括局部施用有效量的基本由氯胺酮和加巴噴丁組成的組合物，其中在藥學上可接受的局部用賦形劑中配制氯胺酮和加巴噴丁。在替代的實施例中，該方法包括局部施用有效量的組合物，該組合物包括用于局部治療的在藥學上可接受的賦形劑中配制的NMDA拮抗劑。可以以治療有效量施用本文描述的組合物。治療有效量指至少部分地達到期望效果所需要的量，例如，有效減輕或預防周圍神經病變或疼痛的癥狀、減輕某些化合物的副作用(如，神經毒性或精神病(精神錯亂)或睡意)、完成或加強本發明組合物的活性，或它們的組合。
具體實施例方式在一個方面，本文描述的藥物組合物可用于治療周圍神經病變。這些組合物可包括治療有效量的至少一種NMDA (受體)拮抗劑和一種限制或減輕NMDA (受體)拮抗劑的副作用的其它活性成分(如加巴噴丁或氯壓定)。在這個實施例中，在適于透皮或局部使用的藥學上可接受的稀釋劑或賦形劑中配制該組合物。驚訝地發現僅需要一種其它活性成分以抵消NMDA(受體)拮抗劑的潛在副作用。先前的組合物使用多種其它成分以對抗NMDA(受體)拮抗劑的副作用。例如，先前的組合物包括氯胺酮、氯壓定和加巴噴丁(見美國公布 2004-0101582AI)。在一個實施例中，當在生理上可接受的賦形劑中的組合物局部施用時，該組合物基本上由氯胺酮和加巴噴丁組成以治療神經病變。在一個實施例中，組合物基本上由至少約15%或20%或更多的氯胺酮和至少約3%的加巴噴丁組成。如本文所用，神經病變的治療指通過如本文所描述的每種配方中的兩種組合物的增效作用而引起的抗神經病變反應或減少疼痛反應，其中兩種藥劑的組合效果有效地減輕、解除、緩解、減少或去除周圍神經病變的癥狀，為受試者提供有益效果；并且/或有效減輕或減少與NMDA-受體拮抗劑相關的副作用。當以有效量局部施用時，本文所述的組合物可對患者提供如下一種或多種有益效果減輕疼痛、燃燒、刺痛、電感覺和/或痛覺過敏。同時增加微血管循環、穩定一氧化氮以及促進皮膚潰瘍和病灶的愈合。另外抑制蛋白激酶C、 減少氧化應激、抗炎、防止輻射損傷(尤其是紫外線輻射)、阻斷白三烯的生成、穩定細胞膜以及/或促進神經或神經生長因子的合成。如本文所用，“NMDA-受體拮抗劑”或“NMDA-拮抗劑”的含義包括可阻斷或抑制 N-甲基d-天冬氨酸(NMDA)受體的活動的化合物。抑制劑可通過結合到變構位點而使 NMDAR(NMDA受體)關閉從而使受體失活，例如，1)競爭性拮抗劑，其結合并阻斷神經遞質谷氨酸鹽的結合位點；2)甘氨酸拮抗劑，其結合并阻斷甘氨酸位點；3)非競爭性拮抗劑，其通過結合到變構位點而抑制NMDAR ；以及4)無競爭性拮抗劑，其通過結合到離子通道內部的位點而阻斷離子通道；或通過其它機制阻斷NMDA受體。NMDA-受體拮抗劑的例子包括但不限于·金剛(烷)胺-"Effects of N-Methyl-D-Aspartate(NMDA)-Receptor Antagonism on Hyperalgesia, Opioid Use, and Pain After Radical Prostatectomy，，， University Health Network, Toronto,September 2005。 右美沙芬-Wong BY, Coulter DA, Choi DW，Prince DA (1988). "Dextrorphan and dextromethorphan, common antitussives, are antiepileptic and antagonize
6N-methyl-D-aspartate in brain slices" . Neurosci. Lett. 85(2) :261_6。 右輕嗎喃一Wong BY, Coulter DA, Choi DW，Prince DA (1988). "Dextrorphan and dextromethorphan, common antitussives, are antiepileptic and antagonize N-methyl-D-aspartate in brain slices" . Neurosci. Lett. 85 (2) :261_6。·伊波加因-Popik P, Layer RT, Skolnick P (1994) :‘‘The putative anti-addictive drug ibogaine is a competitive inhibitor of[3H]MK-801 binding to the NMDA receptor complex.，，Psychopharmacology (Berl), 114(4) ,672-4。 氯胺酮-Harrison N, Simmonds M(1985). " Quantitative studies on some antagonists of N-methyl D-aspartate in slices of rat cerebral cortex" . Br J Pharmaco 84(2) :381-91。·氧化亞氮-Grasshoff C, Drexler B, Rudolph U, Antkowiak B (2006). " Anaesthetic drugs linking molecular actions to clinical effects". Curr.Pharm. Des. 12 (28) :3665-79 ；Kolesnikov et al, (1994)Life Sci. 55 :1393. Administering inhibitors of nitric oxide synthase in morphine-tolerant animals reverses tolerance, despite continued opioid administration. Kolesnikov et al. (1993)Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:5162。 苯環己哌啶(PCP)-·禾Ij 魯 P坐—Hugon J (1996). ‘‘ ALS therapy :targets for the future 〃 . Neurology 47(6Suppl 4) :S251_4。·替來他明-Ko JC，Smith ΤΑ, Kuo WC，Nicklin CF(1998). "Comparison of anesthetic and cardiorespiratory effects of diazepam-butorphanol-ketamine, ace promazine-butorphano1-ketamine, and xylazine-butorphanol-ketamine in ferrets". Journal of the American Animal Hospital Association 34(5) :407_16o·美金剛(Axura，Akatinol，鈉門達，Ebixa，1_ 氨基-3，5_ 二甲基金剛烷)-Chawla， PS ；Kochar MS(2006). " What' s new in clinical pharmacology and therapeutics". WMJ 105(3) :24-29o·地佐環平(MK-801) -Fix AS, Horn JW， Wightman KA 等 (1993). " Neuronal vacuolization and necrosis induced by the noncompetitive N-methyl-O-aspartate(NMOA) antagonist MK(+)801(dizocilpine maleate) :a light and electron microscopic evaluation of the rat retrosplenial cortex " . Exp. Neurol. 123(2) :204_15。·阿替加奈(Cerestat，CNS-1102)-在NMDA受體通道內結合Mg2+結合位點。· Remacimide-Muir, Kff (2005). ‘‘ Glutamate-based therapeutic approaches :clinical trials with NMDA antagonists " . Current Opinion in Pharmacology 6(1) :53_60o· 7-氯犬尿喹啉酸鹽(7-chlorokynurenate) -Hartley DM, Monyer H, Colamarino SA,Choi Off(1990). “ 7-Chlorokynurenate Blocks NMDAReceptor-Mediated Neurotoxicity in Murine Cortical Culture" . Eur J Neurosci 2(4) :291_295。.DCKA(5，7- 二氯犬尿喹啉酸)-Frankiewicz Τ, Pile A, Parsons C(2000). “ Differential effects of NMDA-receptor antagonists on long-term potentiation and hypoxic/hypoglycaemic excitotoxicity in hippocampal slices". Neuropharmacology 39(4) :631_42。 犬尿喹啉酸-Khan MJ，Seidman MD, Quirk WS，Shivapuja BG (2000). “ Effects of kynurenic acid as a glutamate receptor antagonist in the guinea pig". European archives of oto-rhino-laryngology-official journal of the European Federation of Oto-Rhino-Laryngological Societies (EUFOS) :affiliated with the German Society for Oto-Rhino-Laryngology-Head and Neck Surgery 257 (4) :177—81。· 1-氨基環丙烷羧酸(ACPC)· AP7 (2-氨基-7-膦酰庚酸)-van den Bos R，Charria Ortiz G，Cools A (1992). " Injections of the NMDA-antagonist D-2-amino-7-phosphonoheptanoic acid(AP~7)into the nucleus accumbens of rats enhance Switching between cue-directed behaviours in a Sffimming test procedure" . Behav Brain Res 48 (2) 165-70。· APV (R-2-氨基-5-膦酰戊酸酯)-Abizaid A, Liu Ζ, Andrews Ζ, Shanabrough Μ, Borok Ε, Elsworth J, Roth R, Sleeman Μ, Picciotto Μ, Tschop Μ, Gao Χ, Horvath T (2006). " Ghrelin modulates the activity and synaptic input organization of midbrain dopamine neurons while promoting appetite" . J Clin Invest 116 (12) 3229-39。· CPPene (3-[(R)-2-羧基哌嗪 _4_ 基]-丙 _2_ 烯基膦酸)-Eblen F, Loschmann P，Will Iner U, Turski L, Klockgether T (1996). "Effects of 7-nitroindazole,NG-nitro-L-arginine,and D-CPPene on harmaline-induced postural tremor,N-methyl-D-aspartate-induced seizures,and lisuride-induced rotations in rats with nigral 6-hydroxydopamine lesions". Eur J Pharmacol 299(1-3) :9_16。
其它NMDA-受體拮抗劑包括但不限于依利羅地(eliprodi 1)；拉莫三嗪 (iamotrigine)；氟吡汀；塞福太(celfotel)；左依莫帕米；吡咯喹啉醌；順式_4_(膦酰甲基)-2-哌啶羧酸；1- (4-羥苯基)-2- (4-苯磺酰基-哌啶-1-基)-丙-1-酮；2- [4- (4-氟苯酰)_哌啶-1-基]-1-萘-2-基-乙酮(E 2001) ；3-(1，1_ 二甲基庚基)-9-羥甲基-6， 6-二甲基-6a，7，8，IOa-四氫-6H-苯并[c]色原烯醇(HU-211) ；1_{4-[1-(4_ 氯苯基)-1-甲基-乙基]-2-甲氧基-苯基}-IH-[1，2，4]三唑-3-羧酸胺(CGP 31358)；乙酸 10-羥基-7，9，7，，9，-四甲氧基-3，3，-二甲基-3，4，3，4，-四氫-1!1，1，!1-[5，5，] 二 [苯并[g]異色原烯基]-4-基酯(ES 242-1) ；14-羥基-11-異丙基-10-甲基-5-辛基-10， 13-二氮雜-三環[6. 6. 1.04，15]十五烷 _1，4，6，8 (15)-四烯-12-酮；和 4，5-二氧代-4， 5- 二氫-IH-苯并[g]吲哚-2，7，9-三羧酸(PQQ)、3-(㈠-2羧基哌嗪-4-基丙基磷酸酯 (CPP)、1-(順式-2-羧基哌啶-4-基)甲基-1-磷酸(CGS 19755) ；D-2-氨基-5-膦酰基戊酸(AP5)、2-氨基-膦酰庚酸酯(AP7) ；D，L-(E)-2-氨基-4-甲基-5-膦酰基-3-戊烯酸羧乙酯(CGP39551) ；2-氨基-4-甲基-5-膦酰基-3-戊烯酸(CGP 40116) ； (4-膦酰基-2-丁烯基氨基)_乙酸(PD 132477) ；2-氨基-4-氧代-5-膦酰基-戊酸(MDL 100,453) ；3_((膦酰基甲基)_亞磺酰基)-D，L-丙胺酸；氨基-(4-膦酰基甲基-苯基)-乙酸(PDU9635)；2-氨基-3- (5-氯-1-膦酰基甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-丙酸；2-氨基-3- (3-膦酰基甲基-喹喔啉-2-基)-丙酸；2-氨基-3-(5-膦酰基甲基-聯苯-3-基)-丙酸(SDZ EAB 515)； 2-氨基-3- [2- (2-膦酰基-乙基)-環己基]-丙酸(NPC17742) ；4- (3-膦酰基-丙基)-哌嗪-2-羧酸(D-CPP) ；4- (3-膦酰基-烯丙基)-哌嗪-2-羧酸(D-CPP-ene) ；4-膦酰基甲基-哌啶-2-羧酸(CGS 19755) ；3-(2-膦酰基-乙酰基)-哌啶-2-羧酸(MDL 100,925)； 5-膦酰基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-3-羧酸(SC 48981) ；5-(2-膦酰基-乙基)-1，2，3， 4-四氫-異喹啉-3-羧酸(PD145950) ；6膦酰基甲基-十氫-異喹啉-3-羧酸(LY 274614)； 4-(1Η-四唑-5-基甲基)-哌啶-2-羧酸(LY 233053和235723) ；6-(1H-四唑-5-基甲基)_十氫-異喹啉-3-羧酸(LY 233536)；苯環環利定；噻吩基環己基哌啶(TCP)；正丙烯基去甲吖辛因(N-allylnormetazocine) (SKF 10,047)；環佐辛；(l，2，3，4，9，9a_ 六氫-芴-4a_ 基)_ 甲胺(PD 137889) ； (1，3，4，9，10，IOa-六氫-2H-菲-4a-基)-甲胺(PD 138289) ；PD 138558 ；以及喹喔啉二酮，如6-氰基-7-硝基喹喔啉-2，3- 二酮(CNQX) ；6，7- 二硝基-喹喔啉-2，3- 二酮(DNQX)；精胺；亞精胺；腐胺；魁蛤素(arcaine) ；PEAQX ;PPDA ；浩京素；右奧沙屈；內切神經鞘氨醇乳糖甙 (endopsychosin)；乙苯噁啶；乙環利定；鉤藤堿；咯環利定；替諾環定；氙；7_氯犬尿喹啉酸鹽；CGP-39653 ；DCKA ；犬尿喹啉酸；L_689，560 ；CP-101,606 ；艾芬地爾；Ro25_6981 等。 公開其它NMDA-受體拮抗劑的文獻以及鑒定NMDA-受體拮抗劑的試驗包括Jia-He Li，
38J. Med. Chem. 1955 (1995) ；Bigge 45Biochem. Pharmacol. 1547(1993) ；Steinberg 等，133Neurosci. Lett. 225(1991) ；MeIdrum 等，IlTrends Pharmacol. Sci. ,379(1990)； Willetts 等，IlTrends Pharmacol. Sci. 423(1990) ；Faden 等，13Trends Pharmacol. Sci. 29(1992) ；Rogawski 14Trends Pharmacol. Sci. 325(1993) ；Albers 等，15Clinical Neuropharm. 509(1992) ；Wolfe 等，13Am. J Emerg. Med. ,174(1995)；禾口 Bigge，45Biochem. Pharmacol. 1547 (1993)；美國專利 No. 6，251，948 (2001 年 6 月 26 日出版)；美國專利 No. 5，985，586(1999年11月16日出版)和美國專利No. 6，025，369(2000年2月15日出版)Jacobson 等，110J. Pharmacol. Exp. Ther. 243 (I987)；以及 Thurkauf 等，3IJ. Med. Chem. 2257 (1988)，PCT申請No. W0/2004/045601，所有這些弓I用文獻以引用的方法清楚地結合到本文中。由于其副作用，NMDA拮抗劑是被認為不能單獨用于一般臨床使用的NMDA拮抗劑， 特別是不能以較高的量或劑量單獨用于一般臨床使用的NMDA拮抗劑。在一些實施例中， NMDA拮抗劑是非競爭性通道阻斷劑，如PCP、一氧化亞氮、氯胺酮、MK-801、右美沙芬、金剛烷胺、右美沙芬、伊波加因，氯胺酮、去甲氯胺酮、美金剛、利魯唑、乙胺噻吩環己酮、右啡烷和苯環己哌啶等。作為現有的醫藥品或保健食品的具有NMDA受體拮抗劑活性的其它化合物(例如，已經在人或動物中進行一次或多次監管試驗(例如，基于FDA的階段I、階段II 和/或階段III試驗))也屬于本發明的范圍。在一個實施例中，本文描述的NMDA-受體拮抗劑是非競爭性NMDA-受體拮抗劑，更具體地是氯胺酮或去甲氯胺酮，甚至更具體地為鹽酸氯胺酮。氯胺酮是N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)鈣通道拮抗劑，其可以和本文所描述的組合物混合，濃度為10-50 %，優選10至40 %，而且最優選是15 %至20 %或至25 % -30 %。 在一些實施例中，局部制劑有約15%氯胺酮。在一些實施例中，局部制劑有約20%氯胺酮。在一些實施例中，局部制劑有約25%氯胺酮。通常，本發明組合物中NMDA-受體拮抗劑的量是組合物總重量的約0. 至約 100%，更優選地是組合物總重量的約3%至約50%。更優選地，該范圍是總重量的約10% 至約 40%,并包括以下范圍:11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、 28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40。例如，本發明組合物中氯胺酮的量的范圍為約5%至約40%，更優選為約10%至約40%，更優選是約15%至約30%，甚至更優選約 20 %至約25 %，或可選地為大于10 %或15 %。本發明中采用的NMDA拮抗劑的這種(劑量) 范圍在申請者的公開之前將可能被認為對于臨床應用而言過高，例如，對于一次使用而言過高，或可選地，特別是用在大群體的患者時，對于重復使用而言過高。不受任何具體機制理論的束縛，本文描述的組合物通過兩種化合物提供有效的抗神經病變響應，其中該兩種化合物組合以低或降低的副作用提供有效的痛覺喪失。例如，尤其是在較高濃度或劑量時，組合形式的制劑比單獨服用單個組分的副作用低。其它可考慮的特性是組合物有效的半衰期、跨越或不跨越血腦屏障的能力、化合物保持在接近局部施用的部位、降低或增加血壓、擬精神病癥狀、睡意等的能力。本領域技術人員將認可適用于本發明的化合物和化合物的副作用。如本文所用，用語“副作用”包括治療(例如，預防劑或治療劑)的不期望的和不利的影響。來自治療(例如，預防劑或治療劑)的不利影響可能是有害的或不合意的或危險的。副作用包括但不限于發燒、寒戰、嗜睡、胃腸毒性(包括胃和腸潰瘍和糜爛)、惡心、嘔吐、神經毒性、擬精神失常效應(psychotomimetic effects)、腎臟毒性、腎毒性(包括諸如乳頭壞死和慢性腎炎的病癥)、肝毒性(包括血清肝酶水平升高)、骨髓毒性(包括白細胞較少癥、骨髓抑制、血小板減少和貧血)、口干、金屬味、妊娠延長、虛弱、困倦、疼痛(包括肌肉疼痛、骨骼疼痛和頭痛)、脫發、衰弱、頭暈、錐體外系癥狀、靜坐不能、心血管功能紊亂和性功能障礙。已經發現許多藥物可減少NMDA受體拮抗劑引起的神經毒性風險，其可用作本文描述的制劑中的第二種活性化合物以減少不期望的副作用。中樞作用α-2激動劑(如氯壓定和胍法辛)被認為最明確地靶向NMDA神經毒性的病原(病因，etiology)(見例如， 美國專利申請 No. 20050148673、No. 20050222270、No. 20020068754 和 No. 20020016319, 以及PCT申請No. W0/2001/089448A2)。已知作用于各種神經遞質系統以抑制NMDA拮抗劑神經毒性的其它藥物包括抗驚厥藥或抗癲癇藥、抗膽堿能藥物(見例如，美國專利 No. 5034400、5616580、5605911、5767130 和 59(^815)、三環燒基胺(TCAA)結構(美國專利 No. 20020177592)、安定、巴比妥類[Olney J, Labruyere J, Wang G, Wozniak D, Price Μ, Sesma Μ(1991). "NMDA antagonist neurotoxicity :mechanism and prevention". Science 254(5037) :1515-8 ；美國專利 No. 5474990]、乙醇[Farber NB, Heinkel C, Dribben WH,Nemmers B,Jiang Χ. (2004). “ In the adult CNS,ethanol prevents rather than produces NMDA antagonist-induced neurotoxicity " . Brain Res 1028(1) 66-74]、5-HT2A 血清素激動劑[Farber N, Hanslick J, Kirby C, Mcffilliams L, Olney J(1998). " Serotonergic agents that activate 5HT2A receptors prevent NMDA antagonist neurotoxicity" . Neuropsychopharmacology 18(1) :57—62.]、禾Iji音Sf禾口!^ 酉享[Maas,Al(2001). “ Neuroprotective agents in traumatic brain injury" . Expert
10Opin Investig Drugs. 10(4) :75367 ；Tryba M,Gehling M. Clonidine-a potent analgesic adjuvant. Curr Opin Anaesthesiol. 20020ct ； 15 (5) :511_7]。抗驚厥藥，也稱為抗癲癇藥物(縮寫“AEDs”)，屬于預防發生癲癇發作的不同藥物組。由于許多抗驚厥藥好像用作情緒穩定劑，因此也日益用于治療躁郁癥。抗^(厥藥的目的是抑制引起癲癇的神經元的迅速和過多放電。如果做不到這一點，好的抗癲癇藥應該防止癲癇在腦中擴散并提供保護抵抗可導致腦損傷的可能的興奮毒性效應。當注射到雌性大鼠中時，某些抗驚厥藥防止MK-801 (NMDA拮抗劑)的Olney液泡形成神經毒性，見Farber，N B，等，“Antiepileptic drugs and agents that inhibit voltage-gated sodium channels prevent NMDA antagonist neurotoxicity. ，，Mol Psychiatry 2002 ；7 (7) :726_733。有用的抗驚厥藥的例子包括但不限于乙酰苯丁酰脲、阿布妥因、阿洛雙酮、氨苯哌酮、4-氨基-3-羥基丁酸、苯乳胺、芐氯丙酰胺、布拉氨酯、溴化鈣、卡馬西平、溴乙桂胺、氯美噻唑、氯巴占、氯硝西泮、癸氧酰胺、地沙雙酮、二甲雙酮、doxenitroin,伊特比妥、依沙雙酮、乙琥胺、乙苯妥英、非爾氨脂、氟苯乙砜、磷苯妥英鈉、加巴噴丁、5-羥基色氨酸、拉莫三嗪、左乙拉西坦、溴化鎂、溴酸鎂、美芬妥因(m印henyloin)、普羅米那、美沙比妥、美替妥英、 甲琥胺、5-甲基-5-(3-菲基)-乙內酰脲、3-甲基-5-苯基乙內酰脲、那可比妥、尼美西泮、 硝基安定、奧卡西平、乙甲雙酮、苯乙酰脲、苯二乙巴比妥、苯丁酰脲、苯巴比妥、苯琥胺、苯基甲基巴比妥酸、苯妥英、苯噻妥英鈉、溴化鉀、普瑞巴林、普里米酮、普羅加比、溴化鈉、丙戊酸鈉、茄屬、溴化鍶、琥氯非尼、噻嗪、替群妥英、噻加賓、托吡酯、三甲雙酮、丙戊酸半鈉、 丙戊酸、丙戊酰胺、氨己烯酸、和唑尼沙胺，以及它們的衍生物。加巴噴丁是NMDA和AMPA(鈉通道)受體位點上的谷氨酸鹽拮抗劑。該制劑可以以1至30%的濃度混合，優選濃度為小于15%，更優選為濃度10%或更低，包括1、2、3、4、 5、6、7、和8%。在一個實施例中，制劑有3% -6%的加巴噴丁，但是可包括1%、2%、4%、 5^3^^8^^9%或它們之間的量。由于其相對低的系統濃度，可透皮允許更大的劑量靈活性° 見 Bakonja M, Baydoun A, Edwards K R,等，“Gabapentin for the symptomatic treatment of painful neuropathy in patients with diabetes mellitus-a randomized controlled trial. “ JAMA 1998;280:1831-1836。同時參見 Rowbatham Μ, Hardin N, Stacey B, 等， "Gabapentin for the treatment of postherpetic neuralgia-a randomized controlled trial. “ JAMA 1998;280:1837-1842。在本文描述的組合物的替代實施例中，可使用其它活性組分以加強NMDA受體拮抗劑(如氯胺酮)的功能。例如，止痛劑可以是本領域中已知的任何一種，包括但不限于 NMDA配體、AMPA配體、非NMDA或AMPA配體、TNF-I α配體、GABA配體、α -2配體等。這種止痛劑可包括氯壓定、辣椒素、利多卡因、布比卡因、馬比佛卡因、羅哌卡因、丁卡因、依替卡因、氯普魯卡因、丙胺卡因、普魯卡因、苯佐卡因、二丁卡因、鹽酸達克羅寧、鹽酸普莫卡因、 苯佐卡因、拉科酰胺和丙美卡因。優選的是所述局部制劑對于大群體患者具有盡可能小的副作用。另外，本文所描述的組合物可進一步包括可增強發明組合物組合的止痛效果的其它成分。這種成分可通過增加吸收和/或滲透而促進該組合或化合物的作用，提供更全面的疼痛處理方案，減少堿性組合物的副作用等。例如，鎂離子(來自于氧化鎂或其它鎂制劑)對抗神經系統中的離子鈣，加強了本發明的效果。本領域的技術人員將容易地識別可混合到本文所述組合物中的其它成分。在一些組合物中，在至少一些情況中，和鎂鹽共同施用可提高該治療的疼痛減輕功效。如本文所用，術語“鹽”包括當溶解在水溶液中時釋放大量自由鎂離子(Mg++)的任何化合物或絡合物。可能通過與控制鈉滲透性的鈣結合位點競爭，神經細胞膜對鈉離子的滲透性降低可阻斷神經沖動的傳導。這種滲透性的改變導致去極化減少和興奮性閾值增加，其最終阻止形成神經動作電位。離子鈣與神經系統中的鎂離子對抗。由于這一點，通過飲食補充氧化鎂和其它鎂制劑可增加或加強鈣通道阻斷的效果。通過直接作用于細胞膜，鎂可以影響肌肉松弛。Mg++離子關閉某些類型的將帶正電荷鈣離子傳導進入神經元的鈣通道。過量的鎂會阻斷更多的通道，并且神經將具有較低活性。本文所述的組合物可進一步包括通常混合到這種局部制劑中的(除NMDA拮抗劑和諸如抗驚厥藥物的第二活性成分之外的)非生理活性成分或組分。例如，該組合物也可包括另外的成分，如其它載體、保濕劑、油類、脂肪、蠟、表面活性劑、增稠劑、抗氧化劑、粘度穩定劑、螯合劑、緩沖液、防腐劑、香料、染料、低級烷醇、濕潤劑、潤膚劑、分散劑、防曬劑 (如輻射阻斷化合物或具體為UV阻斷劑)、抗菌劑、抗真菌劑、消毒劑、維生素、抗生素、或其它抗痤瘡劑，以及對局部組合物的活性沒有顯著不利影響的其它適當材料。包含在載體中的其他非活性成分可以是下面進一步詳述的酸式磷酸鈉保濕劑、金縷梅提取物載體、甘油潤濕劑、杏仁油軟化劑、玉米油分散劑等。本領域的技術人員將容易地識別可混合到本文所述組合物中的其它非活性成分。除了前面的組分，本文描述的組合物可任選地包含其它成分。例如，可添加三羥乙基胺作為交聯劑。還可添加防腐劑，如β苯甲醇。也可添加其它刺激緩解劑。就這一點而言，刺激緩解劑可包括但不限于甘油。在一些實例中，用丙二醇和/或丁二醇作為二醇組分，乙醇和/或異丙醇作為醇組分，已經制備了半固體的睪酮制劑。根據所述方法制備的制劑中可包括防腐劑、交聯劑和另外的刺激緩解劑。本發明的組合物和方法有效減少局部疼痛和治療神經性疼痛。如本文所用的術語“神經性疼痛”指神經性疼痛癥狀，即，由于神經系統中的病變或功能紊亂而導致的疼痛。 本發明的組合物和方法可用來治療或預防和下列疾病、創傷或病癥相關或由下列疾病、創傷或病癥誘導的疼痛一般神經性病癥，如周圍神經病變、幻肢痛、反射性交感神經營養不良、灼痛、骨髓空洞癥和傷疤痛；身體任何部位的具體神經痛；背痛；糖尿病性神經病；酒精中毒性神經病變、代謝性神經病變；炎癥性神經病變；化療誘導的神經病變；皰疹神經痛； 創傷性牙痛；牙髓牙痛；胸廓出口綜合癥；神經受壓的頸、胸或腰椎神經根病；具有神經浸潤的癌癥；外傷撕裂損傷；乳房切除術、胸廓切開術疼痛；脊髓損傷；中風；腹部皮神經卡壓；神經組織腫瘤；蛛網膜炎；殘喘痛；纖維肌痛；局部扭傷或拉傷；肌筋膜疼痛；牛皮癬關節病；結節性多動脈炎；骨髓炎；涉及神經損傷的燒傷；AIDS相關疼痛綜合癥；結締組織疾病，如系統性紅斑狼瘡、系統性硬化癥、多肌炎和皮肌炎；以及炎癥性病癥，如急性炎癥(例如，創傷、手術和感染)或慢性炎癥(例如，關節炎和痛風)。術語“活性的”、“活性化合物”或“活性成分”指發揮生理作用的化合物或成分。例如，減少、消除或減輕NMDA-受體拮抗劑的副作用的化合物是活性化合物。非活性化合物或成分是在患者或受試者上不發揮生理作用或不減少、消除或減輕NMDA-受體拮抗劑的副作用的那些。該組合物的局部涂敷可用于減輕與皮膚疾病或病癥(如牛皮癬、瘙癢和病變)相關的疼痛、炎癥和刺激。由例如病毒感染、皮膚癌和遺傳疾病發展疼痛的病變。該組合物的局部涂敷可減輕與傷口、昆蟲和動物叮咬、擦傷和燒傷(包括由過度暴露于太陽、化學藥品、輻射或化學治療劑導致的那些)相關的疼痛。可減少或甚至預防術后或手術疼痛，同樣可減少或預防與慢性疾病(如關節炎)相關的疼痛。在一些實施例中，本文所述的方法可提供向患有糖尿病多發性神經病變的受試者的患病部位施用本文所述組合物的治療。在其它方面，本文所述方法可包括治療周圍神經病變，包括向需要這種治療的受試者的患病部位局部施用局部用賦形劑中的氯胺酮的藥物組合物的步驟。因此，本文所述的方法和組合物可有效用于神經病變，尤其是與下列疾病相關的周圍神經病變尿毒癥；童年膽汁淤積性肝病；慢性呼吸功能不全；酒精中毒性多發神經病變；多器官衰竭；敗血癥；低白蛋白血癥；嗜酸性粒細胞增多-肌痛綜合癥；肝炎；卟啉病； 低血糖癥；維生素或營養缺乏(例如B-12缺乏)；慢性肝病；原發性膽汁肝硬化；高脂血癥；麻風病；萊姆病；帶狀皰疹；格林-巴利綜合癥；慢性炎癥性脫髓鞘性多發性神經根神經病；感覺神經束膜炎；HIV或獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDQ-相關的神經病變；修格蘭氏綜合癥(Sjogren's syndrome)；原發性血管炎(如結節性多動脈炎)；過敏性肉芽腫性血管炎；超敏性血管炎；韋格納肉芽腫病(Wegener，s granulomatosis)；雷諾現象，包括CREST 綜合癥、自身免疫疾病如紅細胞增多癥(系統性紅斑狼瘡)；風濕性關節炎或其它風濕疾病；混合結締組織病；硬皮病；肉狀瘤；血管炎；系統性血管炎；急性腕管綜合征；全植物神經失調癥；原發性、繼發性、局部或遺傳性系統性淀粉樣變病；甲狀腺功能減退；慢性阻塞性肺病；肢端肥大癥；吸收障礙(口炎性腹瀉、腹腔性疾病)；癌癥(感覺、感覺運動、晚期和脫髓鞘)；淋巴瘤(包括霍奇金氏淋巴瘤)、真性紅細胞增多癥；多發性骨髓瘤(促細胞溶解型、骨硬化或孤立性漿細胞瘤)；良性單克隆丙種球蛋白病；巨球蛋白血癥；冷球蛋白血癥；熱帶脊髓神經病變；單純皰疹感染；巨細胞病毒感染；顱神經麻痹；藥物誘導的神經病變；工業性神經病變；淋巴瘤神經病變；骨髓瘤神經病變；多灶性運動神經病變；免疫介導病癥、慢性特發性感覺神經病變；癌瘤性神經病變；急性疼痛自發性免疫疾病；酒精中毒性神經病變、壓迫性神經病變、血管炎/缺血性神經病變、單-和多神經病變；以及糖尿病。適合通過本文所述方法和組合物治療的遺傳獲得性神經病變包括但不限于腓側肌萎縮(恰克-馬利-杜斯氏癥)遺傳性淀粉樣變性神經病變、遺傳性感覺神經病變(類型I和類型II)、卟啉癥神經病變、遺傳性壓迫易感性神麻痹、法布瑞氏癥、腎上腺脊髓神經病變、賴利-戴綜合征、間質增生性神經病變(Dejerine-Sottas neuropathy)(遺傳性運動感覺神經病變-III)、雷弗素姆氏病、共濟失調毛細血管擴張、遺傳性酪氨酸血癥、α -脂蛋白血癥、無β-脂蛋白血癥、巨軸突神經病變、異染腦白質病變、球樣細胞白質營養不良和弗里德利希共濟失調。在替代的實施例中，本文所述的組合物針對神經性疼痛的治療，尤其是神經損傷引起的疼痛或交感神經介導疼痛。交感神經介導疼痛(SMP)是其中交感神經系統的過度活
13性起決定性作用。它包括反射性交感神經性營養不良(RSD)、灼痛、亞于神經損傷的神經性疼痛和由神經瘤引起的疼痛的癥狀。它包括所有非中樞的并涉及神經損傷(不管原因)的神經性疼痛。神經性疼痛綜合癥包括但不限于(除了本文所述的神經病變)觸誘發痛、各種神經痛(如帶狀皰疹后神經痛和三叉神經痛)、幻肢痛、疼痛性觸覺過敏、感覺過敏、痛覺過敏、觸物感痛、感覺異常、痛性感覺缺失、去傳入神經痛(deafferatation pain)和復雜區域疼痛綜合癥(CRPS)(如反射性交感神經性營養不良(RSD)和灼痛)。具體實例包括下背痛、坐骨神經痛、格林-巴利綜合癥、術后創傷神經病變和糖尿病周圍神經病變。MM本文所述組合物并入其中的制劑可以假定多種劑型中的任何一種，包括溶液、懸浮液、軟膏和固體插入物。例子為膏、洗液、凝膠、軟膏、栓劑、噴霧劑、泡沫、擦劑、氣溶膠、口腔和舌下片劑、多種用于通過皮膚和粘膜吸收的被動和主動局部用裝置，包括透皮涂敷等。典型的藥學上可接受的載體是例如，水、水和可與水混合的溶劑(如低級烷醇或植物油)的混合物以及水溶性的眼科學上可接受的非毒性聚合物，例如，纖維素衍生物(如甲基纖維素)。可根據本文所述方法和組合物使用的用于局部涂敷的典型膏或軟膏型載體包括水、甘油、丙二醇和對羥基苯甲酸甲酯的混合物。典型的載體也可包括其它常規乳化劑和軟化劑，包括海藻酸鹽、硬脂酸甘油酯、PEG-100硬脂酸酯、十六烷醇、羥苯丙酯、羥苯丁酯、山梨醇、聚乙氧基脫水山梨醇單硬脂酸酯(吐溫)，白色凡士林(VASELINE)、三乙醇胺、 鴯鹋油、蘆薈精提取物、羊毛脂、可可脂等。技術人員熟知合適的局部用載體。ijt it iik， M Lipoderm (Professional Compounding Centers of America, Houston, Tex.)混合到本文所述的組合物中。本領域技術人員已知替代的軟膏基劑，如二乙二醇單乙基醚(Transcutol-P，乙氧基二甘醇，例如可從Gattefosse，ffestwood, NJ購得)。 混合足量的Lipoderm 基劑以充當組合物活性成分的載體。通常Lipoderm 基劑占總組合物的大于約50%，并且更有選的是約70%的組合物是Lipoderm 基劑。Lipoderm 基劑發揮載體的功能并增強通過皮膚的滲透。其同時是低變應原的并在審美上是令人滿意的。術語“基質”、“基質系統”或“基質貼片”涉及溶解或懸浮在生物相容性聚合相的活性滲透劑或藥物，優選為壓敏膠，其也可包含其它成分或其中也溶解或懸浮有強化劑。這個定義旨在包括其中這種聚合相分層為壓敏膠或與覆蓋膠一起使用的實施例。基質系統通常優選地包括具有層壓在其遠端表面的不滲透性薄膜襯里(backing，背襯)的膠層和透皮涂敷之前的在膠的近端表面上的釋放襯墊(liner)。薄膜襯里保護基質貼片的聚合相并防止藥物和/或強化劑釋放到環境中。釋放襯墊和不滲透性襯里的作用相似，但是其在將貼片施用在施用部位之前從基質貼片上被移除。本領域已知透皮給藥的基質貼片通常包括這種襯里和釋放襯墊組分，并且應該認為根據本文描述的組合物的基質貼片包括這種襯里和釋放襯墊或其功能等同物。美國專利No. 5，122，383(以引用的方式并入本文)描述了這種襯里和釋放襯墊。因此，基質系統涉及在聚合載體中單位劑量形式的藥物組合物，還包含強化劑和其它組分，其它組分為將藥物組合物保持在聚合層中與真皮(即皮膚或粘膜)成藥物轉移關系而配制。基質貼片有別于“儲液器貼片”，其中活性滲透劑或藥物溶解在盛在閉合裝置中的凝膠液體中，該閉合裝置具有不滲透性后表面和用滲透性膜和用于透皮涂敷的膠適當地配置而成的相對表面，例如，美國專利No. 4，983，395，其全文以引用的方式并入本文。典型的透皮制劑包括常規的水基或非水基賦形劑，例如乳劑、軟膏洗液或糊狀物或含藥膏、貼片或膜的形式。術語藥物或滲透劑的“有效量”涉及無毒但足夠量的化合物以提供期望的局部或全身效應而沒有不利的副作用。如本文所用的滲透增強劑的“有效量”涉及選定的量以便提供期望的增加的藥物膜滲透性以及相應的期望滲透深度、施用速率和藥物量。如本文所用，“施用/涂敷部位”涉及用或不用借助裝置、貼片或敷料而適于局部涂敷的部位，例如脊柱、耳后、手臂、背部、胸部、腹部、腿、腳背等。例如，乳劑可涂敷在疼痛部位或疼痛部位的一個(或多個)脊柱皮區，例如，用于任何腿、膝蓋或腳神經病變的L2-S2。如本文所用，透皮遞送還包括本領域已知的用于透皮遞送活性制劑的許多不同系統。透皮遞送系統包括但不限于被動裝置，如膠包藥(drug-in-adhesive)透皮貼片；和“主動”透皮技術，如離子電滲療法、電穿孔、波導入、磁導入、微針裝置；以及使用熱能使皮膚更具滲透性的那些裝置。可從以下公司獲得透皮給藥裝置3M Drug Delivery Systems Division (St. Paul, Minn. , USA)、Noven Pharmaceuticals, Inc. (Miami, Fla., USA)、ImaRx(Tucson, Ariz. , USA)、Elan Corporation (Dublin, Ireland)、Novosis AG (Miesbach, Germany) > Ultrasonic Technologies(St. Albans, Vt. , USA),、Antares Pharma(Exton, Pa. , USA)、 Altea Therapeutics (Tucker, Ga. , USA)、Iomed Inc. (Salt Lake City, Utah, USA)、 MacroChem Corp (Lexington,Mass. , USA)>Sontra Medical Corporation (Franklin,Mass., USA)、Vyteris, Inc. (Fair Lawn, N. J. , USA)、BioChemics, Inc. (Danvers, Mass. , USA)、 A. P Pharma(Redwood, City, Calif. , USA)>MIKA Pharma GmbH (Limburgerhof, Germany)> NexMed, Inc. (Robbinsville, N. J. , USA)、Encapsulation Systems, Inc. (Springfield, Pa. , USA)、Acrux Ltd (Elgin, 111. , USA)、Jenapharm GmbH (Berlin, Germany)、Norwood Abbey (Victoria, Australia)、Novavax (Columbia, Md. , USA)、Genetronics Biomedical Corporation (San Diego,Calif. , USA)>Adherex Technologies(Research Triangle Park, N. C. , USA)禾口 AlphaRx(Ontario, Canada)。滲透增強劑在另一實施例中，本發明的組合物還可包括非活性化合物，如滲透增強劑。當出現在本發明的組合物中時，滲透增強劑的量優選為按重量計總組合物重量的約至約 10%,更優選為按重量計約2 %至約5 %。在一些實施例中可包括滲透增強劑以優化NMDA-受體拮抗劑經角質層進入真皮/皮區的轉移從而提供局部效應。對于在局部制劑中使用滲透增強劑的討論，一般見 Percutaneous Penetration Enhancers(Eric W. Smith & Howard I. Maibach eds. 1995)； Ghosh, Τ. K.等，17Pharm. Tech. 72(1993) ；Ghosh, T. K.等，17Pharm. Tech. 62 (1993) ；Ghosh, T. K.等，17Pharm. Tech. 68(1993)，所用引用文獻以引用的方式并入本文。滲透增強劑應該是藥理學上惰性的、無毒、不引起過敏、快速并可逆地發揮作用，而且和本發明的組合物相容。滲透增強劑的例子包括但不限于如美國專利No. 4，755，535、No. 4, 801, 586、 No. 4，808，414和No. 4，920，101中公開的二乙二醇單乙基醚(transcutol P)、乙醇、異丙醇、月桂醇、水楊酸、辛基苯基聚乙二醇、聚乙二醇400、丙二醇、N-癸基甲基亞砜、DMSO和氮雜環化合物，所有這些專利在此以引用的方式并入本文。優選地，滲透增強劑是二乙二醇單乙基醚(transcutol P)。制造方法根據本領域熟知的用于制備局部施用的乳劑的標準方法制備本發明的組合物。例如，可使用 Gennaro,A. R. , Remington :The Science and Practice of Pharmacy,第 21 版， Lippincott，Williams&ffilkins (2006)(在此明確地以引用的方式并入本文)中敘述的方法。此外，在下面的實例部分敘述實例性制備。可通過冷復合制備本文所述的組合物。這是重要的，因為摻入本文所述的局部用組合物中的一種或多種化合物對熱或其它類型的能量敏感。因此，組合物以其它方式制備會對組合物的活性造成不利影響。優選地，將這種局部用組合物的成分僅混合在一起不用加熱，并使用足夠量的載體以得到基本均一的乳劑或凝膠。通常優選在冷復合之前溶解、分散或懸浮成分中的一種或多種以便保證活性成分在組合物中基本均一分布。可選地，組分可分成水溶性的和油溶性的。可在一個容器中將水溶性組分混合在一起以形成溶液，并且可在單獨的容器中將油溶性組分混合在一起并加熱(例如，70°C 至80°C)以形成溶液。然后將兩種溶液混合，并使混合物冷卻。這種方法需要的不過是兩個燒杯和加熱裝置。使用高剪切率攪拌機或其它合適的設備實現均一化。通過在高速混合過程中剪切率的標準調整達到適當的液滴大小，然后如Germaro，A. R.，Remington =The Science and Practice of Pharmacy,第 21 版，Lippincott, Wi 11 iams&ffilkins (2006) 和 Allen&Terence，Particle Size Measurement 483 第 4 版 1990 (這兩個引用文獻在此都以引用的方式清楚地并入本文)中所述對液滴大小進行分析。在2Remington :The Science and Practice of Pharmacy 1509-1515 (Alfonso R. Gennaro 編著，第 19 版 1995) (在 Gennaro, A. R. , Remington :The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, Lippincott, Williams &ffilkins (2006)中更新)中描述了用于制備本發明乳劑和組合物的合適的設備和方法，如高剪切率攪拌機，其中所述文獻在此以引用的方式清楚地并入本文。適用于制備本發明組合物的用于制備局部施用的乳劑的方法也描述在Bernard Idson,Pharmaceutical Emulsions in !Pharmaceutical Dosage Forms :isperse Systems 199 (Herbert A. Lieberman等編著1988)，在此以引用的方式清楚地并入本文。然后根據熟知的方法包裝并儲存組合物。例如，見IRemington :The Science and Practice of Pharmacy 390-391 (Alfonso R. Gennaro 編著，第 19 版 1995-在 Gennaro, A. R. , Remington :The Science and Practice ofPharmacy, 第 21 版，Lippincott, Wi lliams&ffi lkins (2006)中更新)(在此以引用的方式并入本文)中描述的包裝程序。如果需要，本發明的組合物可以根據已知的方法滅菌，例如，在2Remingt0n =The Science and Practice of Pharmacyl463-1486(Alfonso R. Gennaro ed. ,19th ed. 1995-在 Gennaro, A. R. , Remington :The Science and Practice of Pharmacy, 第 21 版，Lippincott, Wi lliams&ffi lkins (2006))中更新，在此以引用的方式并入本文。濃度、量和其它數值數據在本文以范圍形式表示或給出。應理解，這種范圍形式僅為方便和簡潔而使用，并因此應該靈活地解釋為不僅包括明確地列舉范圍的界限的數值， 而且也包括該范圍內的所有單個數值或子范圍，如同明確地列舉每個數值和子范圍一樣。作為例子，數值范圍“約15%至約30%”應該解釋為不僅包括明確列舉的值約15%至約 30%，而且還包括所指示范圍內的單個值和子范圍。因此，包括在該數值范圍內的單個值諸如 15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29 和 30 ；以及子范圍，如 15 至 25、20 至 25和20至約30等。該相同的原則應用于僅列舉一個數值的范圍。此外，不管范圍的寬度或所描述的特征如何，應該應用這種解釋。施用/涂敷組合物的作用的一般形式是經“局部施用”。術語“局部施用”或“局部涂敷”指經表皮組織，尤其是表皮或膜(包括但不限于皮膚或皮膚膜、粘膜、或口、葉鞘、直腸、眼睛或鼻表面或腔的膜)直接涂層或分散。以足夠的量和持續時間對受試者局部施用組合物以預防或減輕與任何原因相關的疼痛，這些原因包括但不限于神經性炎癥以及急性和慢性周圍神經病變。適用于使用本發明組合物的貼片的例子包括(1)基質型貼片；(2)蓄水型貼片； (3)多層膠包藥型貼片；(4)單片膠包藥型貼片；以及(5)水凝膠貼片，一般見(ih0Sh，T.K.； Pfister,W. R. ；Yum,S. I. Transdermal and Topical Drug Delivery Systems,Interpharm Press, he. p.對9-四7，在此以引用的方式清楚地并入本文。這些貼片是本領域已知的，并可以商購獲得。一般來說，本發明的活性成分(例如，NMDA拮抗劑，其任選地和抗驚厥藥或其它可減少NMDA拮抗劑副作用的化合物結合；止痛劑等)將包含按貼片重量的約0. 5%至約 40%，優選按貼片重量的約10%至約30%，更優選按貼片重量的約15%至約25%，并且最優選按貼片重量的約18%至約22%。通常每天需要使用凝膠、乳劑或軟膏涂敷1至10次。一般而言，將約0. lg/cm2皮膚面積至約5g/cm2，優選lg/cm2至約2g/cm2的本發明組合物施用到涂敷部位和涂敷部位周圍。當貼片用于施用本發明的組合物時，通過與皮膚直接接觸的貼片加藥部位的活性表面積來確定達到減輕疼痛的劑量。依據傷口的嚴重程度，若干劑量強度是有利的。一般， 醫生以低或中等強度的貼片開始配量，然后依據效果向上或向下調整劑量，方式是開處方為較高或較低活性濃度的貼片或較大或較小表面積的貼片，或者在一些情況下，開處方為多個貼片。一般，本發明的組合物將包括按重量計貼片的約0. 5 %至約20 %，優選按重量計貼片的約5%至約25%。對于基質(膠包藥)型的貼片，本發明的組合物將包括按重量計貼片的約0. 5%至約20%。對于包括水凝膠的貼片，本發明的組合物將包括按重量計貼片的約0.5%至約10%。新鮮的貼片每天可施用多次，但優選地，新鮮的貼片每隔約18至約 48小時施用一次，更有選的是每天施用一次。^M下列實例中使用的所有化學藥品都可從美國的商業渠道獲得，例如Hawkins Pharmaceuticals (Minneapolis,MN) B&B Pharmaceuticals (Aurora, CO) 1] 齊[J<<:Lipoderm，，僅從 Professional Compounding Centers ofAmerica (PCCA)獲得。然而， 從 Hawkins Pharmaceuticals (例如，"Lipo Cream，，)或從 Medisca, Inc. (Plattsburg, NY) 獲得其他透皮基劑。僅從PCCA獲得“Krisgel ”(增稠劑)，但類似的商品可從其他化學藥品供應商獲得，例如，從Hawkins !Pharmaceuticals獲得“Tommy Gel”。也可由國際標準渠道購
17得下列實例中使用的所有試齊U，例如，來自Spectrum Laboratory Products, Inc. Gardena, 力口利福尼亞；Lab Express International Inc. NJ ；AKChemical Tech禾口在中國的 Shandong Zhonggong Chemical Co. Ltd.，Shanghai Gupeng International Trading Co.，Ltd.， Beijing Medicine Chemical Co. ,Ltd.；印度的Greenspharma,Maps Pharmaceuticals。另外在線搜索將得到這類化合物的其它來源。加巴噴丁的一個來源是Spectrum Laboratory Products, Inc.,以及鹽酸氯胺酮來自 Medisca, Inc. , Plattsburg, N. Y.透皮基劑與局部用基劑(即礦脂或冷乳劑)不同在于它們有助于活性化學藥物通過所有真皮層的滲透。這種皮下進入轉而使活性化學藥物滲透神經纖維本身。優選PCCA 透皮基劑Lipoderm，這是由于已證明其滲透優于PLO(普朗尼克-卵磷脂-有機凝膠)。SM可通過任何FDA認可的天平精確稱量HCl氯胺酮和加巴噴丁粉末。用任何核準的圓柱形量筒測量水。首先通過細孔篩將粉末過濾到玻璃研缽中，然后加水溶解。電子研缽和研棒(EMP)同樣適合代替手工玻璃研缽和研棒。然后將Lipoderm (或類似物)透皮基劑遞加地研碎到溶解的粉末中。然后將Krisgel (或類似物)攪拌進混合物中直到均勻分布。 然后在三輥軟膏磨(Exakt 50或類似物)中碾磨混合物，并然后放入適當的軟膏罐中。加巴噴丁的重量也可以是3%。加巴噴丁的重量也可以是3 %，而Lipoderm基劑的量增加。Neurocreme的預期劑量是每天2_5克。將該劑量表示為局部施用400mg鹽酸氯胺酮和60mg加巴噴丁。在一個實例中，本文所述組合物的活性成分由在透皮基劑中的兩種化學藥物組成。化學藥物是(1)鹽酸氯胺酮，一種N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)鈣通道拮抗劑，當與加巴噴丁組合時濃度為15%或20%; (2)加巴噴丁，是NMDA和AMPA(鈉通道)受體位點的谷氨酸拮抗劑，其濃度通常是3%，但是可增加到6%，或對加巴噴丁敏感的患者則降低。使用透皮賦形劑Lipoderm 。該賦形劑是凝膠，但外形和觸覺像乳劑。其具有包含高達其重量的50%的活性藥物的異常能力。它還是從美容角度上文雅的，并且和人皮膚低變應原地相容。在Lipoderm 基劑中的兩種制劑的組合對減輕神經性疼痛協同地發揮作用。一種制備方法如下。通過細孔篩將氯胺酮和加巴噴丁粉末過濾到適當的容器(例如，玻璃研缽)中。用充足的丙二醇使粉末濕潤。加入一些Lipoderm 以懸浮濕粉末。加入剩余的Lipoderm 并磨碎直到混合。加入(占總化合物的)l%Krisgel 增稠。使用軟膏磨完全混合并使乳劑平滑。所得乳劑看起來和感覺上像奶油凍。水相溶液將山梨醇溶液、水和PEG-100硬脂酸鹽加到Groen罐(型號 "TDB/8-20CFC”，Groen Division, Dover Corporation, Elk Grove Village,111.)中。該罐具有獨立的水套。溫度保持在約70°C至約80°C的范圍。蓋上罐，加熱并攪拌混合物。當產生溶液時，加入對羥基苯甲酸甲酯、鹽酸氯胺酮和加巴噴丁。繼續攪拌并加熱直到所有成分都溶解。油相溶液向浸入熱水浴中的不銹鋼容器內加入十六醇、肉豆蔻酸異丙酯、硬脂酸甘油酯和礦脂。使用加熱板使水浴的溫度保持在70°C至80°C的范圍。加熱并攪拌溶液(實驗室攪拌器，型號 LR 400C, Fisher Scientific Inc, Pittsburgh, Pa.)直到生成均一的液體。然后加入對羥基苯甲酸丙酯，繼續攪拌并加熱直到對羥基苯甲酸丙酯完全溶解。
將油相(70°C )緩慢地倒進水相(70°C )，并使用罐攪拌裝置攪拌所得混合物10 分鐘。然后拆卸罐攪拌裝置，并使用高剪切均化器(PowerGen均質器，型號700D，Fisher Scientific Inc.，Pittsburgh, Pa.)使混合物乳化15分鐘。重新安裝罐攪拌裝置攪拌所得乳狀液，而將罐套中的熱水換成冰水以冷卻乳狀液。當乳狀液的溫度下降到40°C以下時， 加入二甲基硅油，使用罐攪拌裝置將乳狀液再混合15分鐘。使用Grisona MA灌裝機(NAG Nahma AG, Unterageri, Austria)將乳狀液填充至Ij 60 克招管(Peerless Tube Company, Bloomfield，美國紐澤西州)中。通過激光衍射(Malvern Mastersizer S Laser Diffractor, Malvern Instruments Ltd, Malvern, UK)測量油相液滴的直徑(重量平均直徑)。分析之前，將乳狀液樣本分散在純凈水中的6. 5% PEG-100硬脂酸鹽溶液中。將樣本折射率和載體流體折射率分別設為1. 5295和1. 33。顯示和分析模型的默認設置為“0HD”和“多分散的”。將加巴噴丁和鹽酸氯胺酮溶解在玻璃燒杯中的水中。在單獨的燒杯中，使對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯與二乙二醇單乙基醚混合。將包含羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯的二乙二醇單乙基醚溶液倒進加巴噴丁/鹽酸氯胺酮溶液中。然后將包含上述溶液的玻璃燒杯放置在冰浴中以冷卻溶液到大約5°C。將普朗尼克F127加到溶液中，并持續混合(實驗室攪拌器，型號 LR 400C, Fisher Scientific Inc.，Pittsburgh, Pa.)大約12小時直到得到透明溶液。在保持溫度正好低于約10°C的同時，將透明溶液填充到鋁管中。當溶液溫度平衡到室溫時，其轉變成透明的凝膠。下面列出的三個實例是根據之前記錄的發明的組合物。它們是HCl氯胺酮和加巴噴丁的所有組合。它們都共用商標名“Neurocreme”。實例 I-Neurocreme 15% -IOOr 實例大小
權利要求
1.一種用于治療周圍神經病變的局部用組合物，包括治療有效量的至少一種NMDA拮抗劑和僅一種另外的活性化合物，其中在用于局部施用的藥學上可接受的載體中配制所述組合物。
2.一種用于治療周圍神經病變的局部用組合物，基本上由在用于局部施用的藥學上可接受的載體中的治療有效量的至少一種NMDA拮抗劑和抗驚厥藥組成。
3.根據權利要求1和2所述的局部用組合物，其中所述NMDA拮抗劑是氯胺酮或去甲氯胺酮。
4.根據權利要求2所述的局部用組合物，其中所述抗驚厥藥是加巴噴丁或普瑞巴林。
5.根據權利要求1和2所述的局部用組合物，其中所述局部用組合物包括15%或更多的NMDA拮抗劑。
6.根據權利要求1和2所述的局部用組合物，其中所述局部用組合物包括20%或更多的NMDA拮抗劑。
7.根據權利要求1和2所述的局部用組合物，其中所述局部用組合物包括25%或更多的NMDA拮抗劑。
8.根據權利要求1和2所述的局部用組合物，其中所述NMDA拮抗劑是氯胺酮。
9.根據權利要求1和2所述的局部用組合物，其中所述局部用組合物包括少于10%的加巴噴丁。
10.根據權利要求1和2所述的局部用組合物，其中所述局部用組合物包括約20%氯胺酮和約3%加巴噴丁。
11.根據權利要求1和2所述的局部用組合物，其中所述局部用組合物包括約15%氯胺酮和約3%加巴噴丁。
12.根據權利要求1和2所述的局部用組合物，其中所述局部用組合物包括多于一種的 NMDA拮抗劑。
13.一種治療患有周圍神經病變的受試者的方法，所述方法包括局部施用有效量的根據權利要求1和2所述的局部用組合物。
14.根據權利要求13所述的方法，其中所述周圍神經病變是糖尿病性神經病。
15.根據權利要求13所述的方法，其中所述周圍神經病變由毒劑所誘導。
16.根據權利要求15所述的方法，其中所述毒劑是化學治療劑。
17.根據權利要求13所述的方法，其中所述周圍神經病變是癌癥誘導的周圍神經病變。
18.根據權利要求13所述的方法，其中所述周圍神經病變表現為術后并發癥。
19.根據權利要求13所述的方法，其中所述周圍神經病變是下背痛。
20.根據權利要求13所述的方法，其中所述周圍神經病變是慢性的。
全文摘要
本發明描述了神經病變的局部治療。該治療包括NMDA拮抗劑和一種另外的活性成分的局部制劑。在一個實例中，制劑包括用于治療受試者神經病變的氯胺酮和加巴噴丁。這些透皮或局部組合物以令人驚訝的程度有效地減輕周圍神經病變的癥狀并可施用于受試者以治療各種神經病變。
文檔編號A01N37/00GK102223791SQ200980147167
公開日2011年10月19日 申請日期2009年9月25日 優先權日2008年9月27日
發明者斯坦利·金, 理查德·沃利茨基 申請人:塔阿克斯有限公司