專利名稱：喹啉基氧基二苯基環丙烷二甲酰胺的制備的制作方法
喹啉基氧基二苯基環丙烷二甲酰胺的制備對在先申請的交叉參考本申請要求2008年9月26日申請的US臨時申請61/100452的優先權。
背景技術：
目前流行開發抑制細胞增殖和血管發生(腫瘤生長所需的兩個關鍵的細胞過程) 的小分子藥物。小分子抑制的一個特別吸引人的目標是激酶c-Met，其表達發生于種類廣泛的細胞類型中，其中受體的激活包括細胞遷移、侵入、增殖和其他與侵入性細胞生長相關的生物活性。同樣地，通過c-Met受體激活的信號傳導決定著很多腫瘤細胞的特性。因此，發現c-Met的小分子抑制劑目前對于研究者來說是個挑戰。取代的喹啉類已經報道為有望用于c-Met抑制。例如，W02005/030140記載了一些列的喹啉基氧基二苯基環丙烷二甲酰胺類，包括N1- {3-氟-4- [ (6-(甲氧基)-7- {[3- (4-嗎啉基)丙基]氧基}-4-喹啉基)氧基]苯基PN1-G-氟苯基)-1，1_環丙烷二甲酰胺(如結構式所示)，其制備方法記載于該專利公開的實施例25 (第193-194頁)、36 (第202-204 頁)和42_44 (第加8-2。9頁)中。
權利要求
1.一中方法，其包括使式I化合物
2.權利要求1的方法，其中R1、! 2和R3為F或H;Y為O ;x為3。
3.權利要求1或2的方法，其中X為F、Cl、Br、三氟甲磺酸基或甲苯磺酸基。
4.權利要求1至3中任一項的方法，其中R1在喹啉氧基的鄰位。
5.權利要求1至4中任一項的方法，其中R1和R3各自為F；和R4為
6.權利要求1至5中任一項的方法，其中式I化合物和式II化合物在堿、鉬催化劑、膦配體和合適溶劑的存在下接觸。
7.權利要求6的方法，其中所述堿為Na2C03、K2C03、K3PO4或叔丁醇鉀；所述鉬催化劑為Pd(OAc)2 ；所述配體為1' _( 二-叔-丁基膦基)-1，2，3，4，5_五苯基二茂鐵；1，2，3，4， 5-五苯基-1' _( 二-叔-丁基膦基)二茂鐵；2-二-叔-丁基膦基-2' _(N，N-二甲基氨基)聯苯；二-叔-丁基O'，4'，6'-三異丙基聯苯-2-基)膦；外消旋的2-[二(叔-丁基)膦基]-1，1'-聯萘；2-二-叔-丁基膦基-3，4，5，6-四甲基-2'，4'，6'-三異丙基-1，1 ‘-聯苯；2- ( 二-叔-丁基膦基)-1-苯基吲哚；N-2-甲氧基苯基-2- 二-叔-丁基膦基吡咯；I"苯基-2- ( 二-叔-丁基-膦基)-IH-吡咯；2- ( 二-叔-丁基膦基)-2 ‘-甲基聯苯；2-( 二-叔-丁基膦基)聯苯；或其組合；所述溶劑為甲苯、NMP、DMPU、苯甲醚、甲苯和NMP的組合或甲苯和DMPU的組合。
8.權利要求6或7的方法，其中X為Cl，所述膦配體為外消旋的-2-( 二-叔-丁基膦基)_1，1'-聯萘。
9.權利要求1或2的方法，其中式I化合物通過在合適的條件下使式IV化合物
10.權利要求9的方法，其中R1為F或H;R2為H ;R3為F ；R1在OH基團的鄰位。
11.權利要求9或10的方法，其中對氨基苯酚通過還原式VII的對硝基苯酚而制備
12.權利要求11的方法，其中還原式VI化合物是在Pd/C催化劑或Pt/V催化劑的存在下進行。
13.一種方法，其包括a)還原2-氟-4-硝基苯酚以形成4-氨基-2-氟苯酚；b)使1_{[(4-氟苯基)氨基]羰基}環丙烷甲酰氯與4-氨基-2-氟苯酚在堿的存在下接觸以形成N1- (3-氟-4-羥基苯基)-N1-(4-氟苯基)-1，1-環丙烷二甲酰胺；和c)使N1-(3-氟-4-羥基苯基)-N1- (4-氟苯基)-1，1-環丙烷二甲酰胺與式IIa化合物
14.權利要求13的方法，其中在步驟(a)中該2-氟-4-硝基苯酚在Pd/C催化劑的存在下被還原。
15.權利要求13的方法，其中在步驟(a)中該2-氟-4-硝基苯酚在Pt/V催化劑的存在下被還原。
16.權利要求13的方法，其中在步驟(c)中N1-O-氟-4-羥基苯基)-N1-G-氟苯基)-1，1-環丙烷二甲酰胺在堿和Pd催化劑的存在下與式IIa化合物接觸。
17.權利要求12至16中任一項的方法，其中X為Cl。
18.一種方法，其包括以下步驟a)使1，3，2-二氧硫雜環己烷2，2- 二氧化物與4-羥基-3-甲氧基苯乙酮接觸以形成硫酸氫3- {[4-乙酰基-2-(甲氧基)苯基]氧基}丙基酯；b)使硫酸氫3-{[4-乙?；?2-(甲氧基)苯基]氧基}丙基酯與嗎啉在堿和相轉移試劑的存在下接觸以形成1-(3-(甲氧基)-4-{[3-(4-嗎啉基)丙基]氧基})苯乙酮；c)硝化1-(3-(甲氧基)-4-{[3-(4-嗎啉基)丙基]氧基})苯乙酮以形成1-(5-(甲氧基)-4- {[3- (4-嗎啉基)丙基]氧基} -2-硝基)苯乙酮；d)在形成1-(2-氨基-5-(甲氧基)-4-{[3-(4-嗎啉基)丙基]氧基})苯乙酮的條件下還原1- (5-(甲氧基)-4- {[3- (4-嗎啉基)丙基]氧基} -2-硝基)苯乙酮；和e)在形成4-氯-6-(甲氧基)-7-{[3-G-嗎啉基)丙基]氧基}喹啉的條件下使 1-(2-氨基-5-(甲氧基)-4-{[3-(4-嗎啉基)丙基]氧基})苯乙酮與草酰氯和甲基(苯基)甲酰胺或DMF或其組合接觸。
19.一種方法，其包括在形成4-氯喹啉的條件下，使2-氨基苯乙酮與a)合適的氯化劑和甲酰胺接觸或者與b)合適的氯化劑與甲酰胺的產物接觸。
20.權利要求19的方法，其中所述2-氨基苯乙酮為1-(2-氨基-5-(甲氧基)-4_{[3-G-嗎啉基)丙基]氧基})苯乙酮；所述氯喹啉為4-氯-6-(甲氧基)-7-{[3-(4-嗎啉基)丙基]氧基}喹啉；所述甲酰胺為甲基(苯基)甲酰胺或DMF或其組合；且所述氯化劑為草酰氯。
全文摘要
本發明涉及下式III化合物的制備方法，式中R1-R4如在說明書中所定義。本發明還涉及用于制備式III化合物的中間體的制備方法。
文檔編號A01N43/42GK102227164SQ200980147215
公開日2011年10月26日 申請日期2009年9月25日 優先權日2008年9月26日
發明者周小鳴, 尼科爾·M·德沙姆普斯, 邁克爾·J·蒙蒂思, 邁克爾·T·馬丁 申請人:葛蘭素史密斯克萊有限責任公司